Печінка «під контролем»: ефективне застосування діагностичних можливостей у клінічній практиці

Хронічна хвороба печінки (ХХП) є однією з важливих проб­лем системи охорони здоров’я у світі. Абсолютна кількість хворих на ХХП в усьому світі становить близько 1,5 млрд осіб. Найпоширенішими причинами розвитку ХХП є неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), вірусний гепатит B, вірусний гепатит С і алкогольна хвороба печінки. Рідше відмічають первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозуючий холангіт, дефіцит α₁-антитрипсину, хворобу Вільсона — Коновалова та аутоімунний гепатит. Очікується, що кількість випадків НАЖХП та алкогольної хвороби печінки зростатиме, оскільки в більшості країн відмічають підвищення рівня ожиріння та збільшення споживання алкоголю, а кількість хворих на вірусний гепатит В, швидше за все, зменшиться через зростання рівня охоплення дітей щепленням. Однак для більш наочної оцінки впливу щеплення на захворюваність необхідний певний період [1].

Вдосконалення методів діагностики ХХП та пошук найбільш оптимального методу лікування залишаються ключовими складовими ведення хворих на ХХП.

Фактори підвищеного ризику розвитку ХХП

З метою визначення стратегії профілактики та лікування ХХП важливим є виділення груп ризику. Основні фактори ризику розвитку тяжких захворювань печінки включають некеровані (вік >50 років, чоловіча стать) та керовані (тютюнопаління, підвищений індекс маси тіла (ІМТ), наявність гіпертонічної хвороби, цукрового діабету, зниження швидкості клубочкової фільтрації) чинники. Це свідчить про користь проведення цільового скринінгу серед осіб груп ризику та про те, що варто виділяти керовані чинники, на які можна вплинути, що дозволить знизити ризик прогресування ХХП [2]. Зазначимо, що зв’язок між розвитком захворювань печінки та вживанням алкоголю є експоненціальним, при цьому зазначений фактор ризику має здатність посилювати негативний вплив інших факторів ризику (наприклад ожиріння). Так, при ІМТ >35 кг/м² вживання алкоголю супроводжується у 2 рази вищою гепато­токсичністю, ніж у осіб без ожиріння. Зростання показника смертності у 2,5 раза відмічають при наявності вірусного гепатиту С та споживанні алкоголю >20 г на день. Ожиріння відіграє також негативну роль у прогресуванні захворювань печінки будь-якої етіології. Так, на кожну одиницю збільшення ІМТ ймовірність розвитку НАЖХП зростає на 13–38% [3]. Тобто за наявності факторів ризику, особливо при їх поєднанні протягом тривалого періоду, важливо направляти хворих на додаткові обстеження, оскільки більшість випадків ХХП можуть не супроводжуватися розвитком виражених клінічних ознак чи симптомів, оскільки печінка є «мовчазним органом». Досить часто діагноз ХХП встановлюють випадково, під час профілактичного огляду, обстежень щодо підозри на інші хронічні захворювання чи перед проведенням хірургічних втручань.

Лабораторна діагностика при ХХП

Зазначено, що з-поміж усіх ХХП найбільш поширеним «мовчазним» захворюванням є повільно прогресуюча НАЖХП, яка супроводжується жировою дистрофією печінки та верифікується на підставі оцінки візуалізаційних даних, рівня біомаркерів у сироватці крові та результатів біоп­сії [4]. НАЖХП є однією з найчастіших причин підвищення печінкових проб за відсутності клінічних симптомів. Серед численних факторів, які відіграють важливу роль у патогенезі НАЖХП, особлива роль належить інсулінорезистентності. Остання, у свою чергу, призводить до розвитку гіперглікемії та гіперінсулінемії, утворення кінцевих продуктів глікації, збільшення кількості вільних жирних кислот та їх метаболітів, вираженості оксидативного стресу і змін рівня адипоцитокінів. Ранні стадії жирової дистрофії печінки мають безсимптомний перебіг, можуть відмічатися підвищення рівня аланінамінотрансферази та гамма-глутамілтранспептидази, підвищена ехогенність печінки та/або гепатомегалія (за даними ультразвукового дослідження) [5].

Печінка відіграє важливу роль у метаболізмі, травленні, знешкодженні токсичних речовин та їх виведенні з організму. З метою оцінки функції печінки проводять печінкові проби: визначення рівнів аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази, сироваткового білірубіну, а також протромбінового часу, міжнародного нормалізованого відношення, рівнів загального білка та альбуміну [6].

При оцінці функціонального стану печінки варто виділяти окремі клініко-лабораторні синдроми, такі як мезенхімально-запальний, імунозапальний, цитолізу, недостатності синтетичної функції печінки, холестазу та детоксикаційної недостатності (таб­лиця). Ступінь вираженості цитолітичного синдрому визначається рівнем транс­аміназ (підвищенням рівнів аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази і лактатдегідрогенази) та наявністю клінічних ознак гіпертермії й інтоксикаційного синдрому. Характерними особливостями синдрому холестазу є підвищення рівня лужної фосфатази, загального білірубіну, гамма-глутамілтранспептидази, холестерину, бета-ліпопротеїдів, наявність клінічних ознак жовтяниці, що в цілому є характерним для пацієнтів із первинним біліарним цирозом та ураженнями жовчовивідних проток (наявністю стриктур, каменів та пухлин у їх просвіті). Ознаками синдрому недостатності синтетичної функції печінки є зниження рівня загального білка (у тому числі альбумінів), протромбіну й фібриногену в сироватці крові та, як наслідок, поява у хворих клінічних ознак геморагічного і набряково-асцитичного синдромів різного ступеня вираженості. Мезенхімально-запальний синдром тісно пов’язаний з активним фіброгенезом, формуванням цирозу та портальною гіпертензією. Особливістю цього синдрому є зростання швидкості осідання еритроцитів, рівня С-реактивного білка, фібриногену, альфа₂– та гамма-глобулінів, тимолової проби, наявність ознак гіпертермії, що може призвести до розвитку інфекційно-токсичного шоку. В основі імунозапального синдрому лежить аутоімунне ураження печінки, яке супроводжується панцитопенією, зростанням рівня антитіл до гладких м’язів та до дезоксирибонуклеїнової кислоти, наявністю шкірного висипу, артриту та артралгії. При синдромі детоксикаційної недостатності характерними є підвищення рівня амонію, альдостерону, поява гіпернатріємії, печінкової енцефалопатії та спраги [10].

Таблиця. Прояви дисфункції печінки [7–9]

При ХХП відмічають активацію запального процесу та руйнування гепатоцитів, що призводить до підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази у крові, які перевищують норму у 2–3 рази, проте нормальний рівень цих маркерів не виключає наявності ХХП [11].

Згідно з оновленими настановами Європейської асоціа­ції з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver — EASL), на етапі надання первинної медичної допомоги хворим з ознаками запущеного фіброзу печінки, наявністю метаболічних факторів ризику чи даних анамнезу про зловживання алкоголем рекомендовано систематичне проведення тесту fibrosis-4 (FIB-4). Підрахунок FIB-4 проводять на основі даних про вік хворих, рівень аланін­амінотрансферази, аспартатамінотрансферази та тромбоцитів. Значення FIB-4 <1,3 свідчить про низький ризик розвитку фіброзу, в той час як FIB-4 ≥1,3 — про середній та високий ризик прогресування захворювання печінки та необхідність подальшого дообстеження (визначення показників жорсткості печінки (liver stiffness measurement — LSM) за даними транзієнтної еластографії). Якщо значення LSM за даними транзієнтної еластографії становить ≥8 кПа, рекомендовано використовувати запатентовані тести [12].

На етапі діагностики ХХП важливо розуміти, що печінкові проби можуть бути в межах норми як при компенсованій ХХП, так і при цирозі печінки (ЦП), що ускладнює діагностику. У цьому разі варто виділити центральну роль печінки в метаболізмі азоту та амонію, що свідчить про те, що на початкових стадіях розвитку ХХП інтенсивність детоксикації амонію суттєво знижується, що супроводжується безпосереднім потраплянням амонію в системний кровотік. З часом гіперамоніємія призводить до потовщення стінок синусоїдів, розвитку портокавальних анастомозів та формування замкненого хибного кола з виникненням незворотних порушень усіх функцій печінки, збільшенням вираженості симптомів енцефалопатії та формуванням саркопенії [13].

Є й окремі дані досліджень in vitro щодо впливу гіпер­амоніємії на індукцію оксидативного стресу, апоптоз та активацію зірчастих клітин печінки (ЗКП), що може зумовлювати прогресування ХХП до портальної гіпертензії та фіброзу печінки. Вплив різних факторів спричиняє структурні та функціональні зміни у ЗКП, що забезпечує їх трансформацію в міофібробластоподібні клітини, які сприяють посиленому колагеноутворенню та фіброгенезу. Крім того, ЗКП відіграють важливу роль у регуляції мікроциркуляторних процесів у печінці, тому їх активація та підвищення контрактильності супроводжуються порушеннями внутрішньопечінкової гемодинаміки, розвитком ішемії гепатоцитів та активацією фіброгенезу в печінці [11, 14]. При прогресуванні ХХП (розвитку ЦП) рівень амонію в сироватці крові зростає, що зумовлено змінами мікробіому кишечнику та надмірною продукцією амонію, зниженням метаболізму амонію в циклі сечовини та шляхом синтезу глутаміну та портосистемним шунтуванням через колатералі в печінці (при розвитку та прогресуванні портальної гіпертензії) [14].

Сучасні дані свідчать про порушення метаболічної функції печінки вже на ранніх стадіях ХХП. При НАЖХП встановлено порушення функціональної здатності печінки до синтезу сечовини, зниження експресії генів ферментів циклу сечовини вже на стадії простого стеатозу, що призводить до зниження виведення амонію та розвитку гіперамоніємії на доциротичній стадії. Амоній є нейротоксичною молекулою, яка легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр і займає центральне місце в патогенезі печінкової енцефалопатії (ПЕ) [15]. Навіть за відсутності клінічних ознак вираженої ПЕ набряк астроцитів головного мозку низького ступеня, який відмічають при НАЖХП, може мати негативні наслідки та погіршити перехресний зв’язок між набряклими астроцитами та нейронами головного мозку [16]. Тому припускають, що хронічне системне запалення низького ступеня при НАЖХП у поєднанні з несуттєвим підвищенням рівня амонію в сироватці крові негативно впливає на когнітивні функції уже на ранніх стадіях захворювання, що може бути пов’язано з початком розвитку мінімальної ПЕ у пацієнтів із НАЖХП [15]. Тобто гіперамоніє­мія у хворих на доциротичній стадії ХХП призводить до прогресування патології та розвитку печінково-клітинної недостатності, ПЕ та портальної гіпертензії. Раннє виявлення гіперамоніємії має важливе клінічне значення, оскільки зниження рівня амонію може запобігти прогресуванню ХХП та стати новою терапевтичною мішенню в її лікуванні [17].

Не завжди є можливість провести повноцінну діагностику функціонального стану печінки. Однак порушення детоксикаційної функції печінки передбачає збільшення вираженості гіперамоніємії, рівень якої необхідно знижувати шляхом застосування лікарських засобів, одним з яких є L-орнітин-L-аспартат (оригінальний препарат Гепа-Мерц) [18]. Механізм дії препарату Гепа-Мерц полягає у знешкод­женні амонію шляхом синтезу сечовини та глутаміну. Ключову роль у реалізації послідовності реакцій детоксикації амонію в циклі синтезу сечовини відіграє орнітин, який засвоюється мітохондріями перипортальних гепатоцитів та стимулює активність та продукцію ферменту карбамоїлфосфатсинтетази (першого ферменту циклу сечовини). Останній за участю N-ацетилглутамінової кислоти забезпечує перетворення амонію в карбамоїлфосфат, з якого після низки послідовних перетворень утворюються молекули сечовини. Аспартат доповнює вплив орнітину на процес знешкодження амонію через стимуляцію синтезу глутаміну в перивенозних гепатоцитах, м’язах та головному мозку.

Надзвичайно важливим для пацієнтів із ЦП є те, що синтез глутаміну активується не тільки в печінці, але й у м’язах, оскільки у цієї групи хворих активність ферментів орнітинового циклу є зниженою, тому синтез глутаміну в м’язах є основною реакцією процесу детоксикації амонію [19]. Є свідчення про те, що можливі механізми гепатопротекторної дії препарату Гепа-Мерц забезпечуються шляхом опосередкованого перетворення L-орнітину в L-глутамат з подальшим синтезом L-глутаміну і глутатіону (потужного антиоксиданта) та шляхом конверсії L-орнітину в L-аргінін, який є субстратом для продукції оксиду азоту, що покращує мікроциркуляцію в печінці (рисунок) [20].

Рисунок. Механізм гепатопротекторної дії препарату Гепа-Мерц

У ряді експериментальних робіт показано, що активація ЗКП є зворотним процесом. У дослідженнях in vivo та in vitro встановлено, що зниження гіперамоніємії за допомогою головного детоксиканта (на основі L-орнітину) значною мірою запобігає загибелі гепатоцитів та приводить до деактивації ЗКП, підвищення активності ендотеліальної NO-синтази, продукції оксиду азоту, що зумовлює зменшення накопичення колагену та ліпідів та уповільнення процесу фіброгенезу в печінці [21]. Застосування L-орнітину-L-аспартату характеризується включенням обох амінокислот в орнітиновий цикл, що забезпечує не тільки детоксикацію амонію, але й біосинтез проліну та поліамінів (сперміну, спермідину, путресцину), необхідних для синтезу ДНК, реплікації клітин та регенерації гепатоцитів [22, 23]. У дослідженні за участю хворих на ЦП з гіперамоніємією та хронічною ПЕ встановлено, що застосування L-орнітин-L-аспартату в дозі 18 г на добу перорально протягом 14 днів супроводжувалося зниженням порівняно з плацебо рівня амонію у венозній крові натще та після прийому їжі, зменшенням вираженості ПЕ за даними індексу портосистемної енцефалопатії (Portosystemic Encephalopathy Index) та даними оцінки психічного статусу. Через 14 днів у хворих, які отримували L-орнітин-L-аспартат, відмічали нормалізацію рівня амонію натще [24]. Схожі результати щодо ефективності L-орнітин-L-аспартату в корекції порушень детоксикаційної функції печінки у хворих із вираженою ПЕ та гіперамоніємією отримані в дослідженні G. Kircheis та співавторів (2002) [25]. У дослідженні М. Bai та співавторів (2014) за участю хворих на ЦП, яким проведено транс’югулярне внутрішньопечінкове портосистемне шунтування, при застосуванні препарату Гепа-Мерц відмічали більш виражене зниження рівня амонію на 1-й, 4-й і 7-й день спостереження та покращання психічних функцій порівняно з пацієнтами контрольної групи [26].

Інструментальні методи діагностики

Одним із найпоширеніших і доступних методів візуалізації при ХХП є ультразвукове дослідження, яке дозволяє визначити розміри, ехогенність, наявність горбистості контуру печінки, виміряти діаметр ворітної вени та провести оцінку наявності тромбів у печінковій та ворітній вені. Допплерівське сканування може бути корисним у діагностиці синдрому Бадда — Кіарі та тромбозу ворітної вени. Встановлено, що транзиторна еластографія демонструє хорошу чутливість, специфічність і високу точність для виявлення ЦП [27]. У свою чергу, комп’ютерна томографія дозволяє більш точно встановити локалізацію ураження печінки або обструкцію жовчовивідних шляхів. Однак з метою діагностики гепатоцелюлярної карциноми варто надати перевагу трифазній комп’ютерній томографії. При проведенні електроенцефалографії можна виявити дельта-хвилі, характерні для ПЕ. Езофагогастродуоденоскопія може бути корисною в діагностиці та лікуванні варикозно розширених вен стравоходу. Проте біопсія печінки на сьогодні залишається найточнішим методом, який дозволяє встановити тяжкість ураження паренхіми печінки при ХХП [6]. Метод може використовуватися для точного встановлення діагнозу, оцінки некрозапальної активності печінки, вираженості фіброзу, виключення супутніх причин захворювання печінки (аутоімунного гепатиту), прогнозування перебігу вже діагностованого захворювання печінки та оцінки ефективності лікування у ІІb та ІІІ фази клінічних досліджень. При плануванні проведення біопсії варто враховувати ймовірність розвитку потенційних побічних ефектів для пацієнта (інфекція, біль, кровотеча), тому, за даними I. Sporea та співавторів (2008), метод є виправданим для точного визначення стадії та класифікації хронічного вірусного гепатиту С [28].



UA-HEME-PUB-042023-042

Список використаної літератури

• 1. Cheemerla S., Balakrishnan M. (2021) Global epidemiology of chronic liver disease. Clin. Liver Dis. (Hoboken), 17(5): 365–370. DOI: 10.1002/cld.1061.
• 2. Björkström K., Franzén S., Eliasson B. et al. (2016) Risk factors for severe liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 17(13): 2769–2775.
• 3. Pimpin L., Cortez-Pinto H., Negro F. et al. (2018) Burden of liver disease in Europe: epidemiology and analysis of risk factors to identify prevention policies. J. Hepatol., 69(3): 718–735.
• 4. Sotoudehmanesh R., Sotoudeh M., Ali-Asgari A. et al. (2006) Silent liver diseases in autopsies from forensic medicine of Tehran. Arch. Iran Med., 9(4): 324–328.
• 5. Raszeja-Wyszomirska J., Lawniczak M., Marlicz W. et al. (2008) Non-alcoholic fatty liver disease — new view. Pol. Merkur Lekarski, 24(144): 568–571.
• 6. Lala V., Zubair M., Minter D.A. (2022) Liver Function Tests.
• 7. Шерлок Ш., Дули Д. (2002) Заболевания печени и желчных путей. Практическое руководство. (пер. с англ.). ГЭОТАР-Медиа, Москва, 864 с.
• 8. Вялов С.С. (2012) Алгоритмы диагностики. МЕДпресс-информ, Москва, 127 c.
• 9. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. (2012) The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology, 55(6): 2005–2023. doi: 10.1002/hep.25762.
• 10. Підгірний Я.М. (2018) Гостра печінкова дисфункція і вагітність. Мед. неотл. сост., 3: 7–13.
• 11. Sharma A., Nagalli S. (2023) Chronic Liver Disease.
• 12. European Association for the Study of the Liver (2021) EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J. Hepatol., 75(3): 659–689. doi: 10.1016/j.jhep.2021.05.025.
• 13. Налапко К.К., Гетьманенко О.А., Купершмидт В.Р. та ін. (2012) Синдром эндогенной интоксикации и его гепатотропная коррекция в клинической практике. Укр. журн. екстрем. мед. імені Г.О. Можаєва, 13(2): 28–33.
• 14. Balcar L., Krawanja J., Scheiner B. et al. (2023) Impact of ammonia levels on outcome in clinically stable outpatients with advanced chronic liver disease. JHEP Rep., 5(4): 100682.
• 15. Kjærgaard K., Mikkelsen A.C.D., Wernberg C.W. et al. (2021) Cognitive Dysfunction in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease-Current Knowledge, Mechanisms and Perspectives. J. Clin. Med., 10(4): 673. DOI: 10.3390/jcm10040673.
• 16. Kimelberg H.K. (2005) Astrocytic swelling in cerebral ischemia as a possible cause of injury and target for therapy. Glia, 50: 389–397.
• 17. De Chiara F., Habiesion A., Davies N. et al. (2017) Early increase in ammonia is a feature of Non-Alcogolic Fatty Liver Disease and the ammonia lovering drug, Ornithine Phenylacetate (OP-OCR002) prevents progression of fibrosis in a rodent model. J. Clin. Exp. Hepatol., 7(1): S73–S74. DOI: 10.1016/j.jceh.2017.01.099.
• 18. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01847651.
• 19. Zafiris O., Kircheis G., Rood H.A. et al. (2004). Neural mechanism underlying impaired visual judgement in the dysmetabolic brain: an fMRI study. Neuroimage, 22(2): 541–552.
• 20. Butterworth R.F. (2019) l-Ornithine l-aspartate: multimodal therapeutic agent for hyperammonemia and hepatic encephalopathy in cirrhosis. J. Pharmacol. Pharm. Res., 2(3): 1–7.
• 21. De Chiara F., Thomsen K.L., Habtesion A. et al. (2020) Ammonia Scavenging Prevents Progression of Fibrosis in Experimental Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology, 71(3): 874–892.
• 22. Panasiuk A. (2014) Encefalopatia wątrobowa. In: Forum Medycyny Rodzinnej, 8(2): 64–75.
• 23. Gutiérrez-de-Juan V., López de Davalillo S., Fernández-Ramos D. et al. (2017) A morphological method for ammonia detection in liver. PLoS One, 12: e0173914.
• 24. Stauch S., Kircheis G., Adler G. et al. (1998) Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled double-blind study. J. Hepatol., 28(5): 856–864.
• 25. Kircheis G., Wettstein M., vom Dahl S., Häussinger D. (2002) Clinical efficacy of L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis., 17(4): 453–462.
• 26. Bai M., He C., Yin Z. et al. (2014) Randomised clinical trial: L-ornithine-L-aspartate reduces significantly the increase of venous ammonia concentration after TIPSS. Aliment. Pharmacol. Ther., 40(1): 63–71. DOI: 10.1111/apt.12795.
• 27. Geng X.-X., Huang R.-G., Lin J.-M. et al. (2016) Transient Elastography in Clinical Detection of Liver Cirrhosis: A Sys-tematic Review and Meta-analysis. Saudi J. Gastroenterol., 22(4): 294–303. doi: 10.4103/1319-3767.187603.
• 28. Sporea I., Popescu A., Sirli R. (2008) Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver diseases. World J. Gastroenterol., 14(21): 3396–3402.

Надійшла до редакції/Received: 12.04.2023
Прийнято до друку/Accepted: 03.05.2023