Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и блокатора рецепторов ангиотензина лосартана на раннее ремоделирование левого желудочка у больных с острым инфарктом миокарда и его клиническое течение

ВВЕДЕНИЕ

Прогноз исхода заболевания у пациентов с острыминфарктом миокарда (ОИМ) в значительной мере связан с развитием сердечной недостаточности (СН), которую отмечают у 5070% из них (Konstam M.A. et al., 1992). Многие вопросы формирования СН при ОИМ, однако, не решены. В последние годы возрос интерес к изучению связи развития дисфункции левого желудочка (ЛЖ) с его ремоделированием (т.н. expansion) изменение его формы и размеров в ранние сроки заболевания с деформацией контуров желудочка (Zardini P., 1993). Определяемое с помощью двухмерной эхокардиографии (ЭхоКГ) expansion у 4045% больных с ОИМ, в большинстве случаев при его передней локализации, начиная с 1-х суток заболевания, и может быть прообразом острой аневризмы ЛЖ (Pirolo J.S. et al., 1986; Zardini P., 1993). Вызывая дилатацию ЛЖ, expansion приводит к увеличению его пред- и постнагрузки, что, в свою очередь, способно усугублять дисфункцию ЛЖ. Это в определенной мере связано с дальнейшим повышением активности симпатоадреналовой системы и местной системы ангиотензина ІІ, способным оказывать кардиодепрессивный эффект на неинфарцированный миокард и вызывать развитие его гипертрофии и фиброза (Latini R. et al., 1995). Динамика формирования expansion и его обратимость, однако, крайне мало изучены (Hockman J.S., Bulkkley B.H., 1982). Весьма актуальным является определение возможностей медикаментозного влияния на процесс expansion и связанную с ним дисфункцию ЛЖ. Это позволяет воздействовать и на позднее ремоделирование ЛЖ, а также повысить эффективность предупреждения и лечения СН. Теоретически обоснованным представляется применение в этих целях препаратов, ингибирующих активность ангиотензина ІІ. В то же время эффективность раннего и относительно позднего включения в комплексную терапию больных с ОИМ с expansion зоны инфарцирования ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ относительно влияния на клиническое течение заболевания и показатели морфофункционального состояния ЛЖ практически не изучали, что и явилось задачей нашего исследования.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Мы наблюдали 85 больных с первичным ОИМ с зубцом Q, госпитализированных в 1-е сутки заболевания в соответствующие отделения Центральной городской клинической больницы г. Киева. Диагноз ОИМ ставили в соответствии с критериями ВОЗ (1979) на основании результатов клинических исследований, электрокардиографических и энзимологических данных. Ни у одного больного не было сахарного диабета, хронических заболеваний почек и легких с нарушением их функции, а также сопутствующей артериальной гипертензии более I стадии.

У всех включенных в исследование больных припоступлении в клинику по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), выполненной в двух- и четырехкамерной проекции, определяли феномен expansion зоны инфарцирования в соответствии с вышеуказанными критериями (McKay R.G. et al., 1986; Zardini P., 1993). Всем пациентам проводили стандартизованную терапию с использованием ацетилсалициловой кислоты (80160 мг в сутки), блокаторов β-адренорецеторов (атенолол 50 мг в сутки), нитратов (нитроглицерин внутривенно капельно и/или изосорбида динитрат 3060 мг в сутки внутрь), при наличии признаков острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН) II класса по T. Killip и T. Kimball (1969) также диуретиков и длительной непрерывной (в течение 24 ч в сутки) инфузии нитроглицерина.

Методом случайной выборки по дате поступления в клинику больные распределены на 4 группы. Больным 1-й группы (контрольной, n=25) проводили только стандартизованную терапию, 2-й группы (n=20) дополнительно с 4-х суток ОИМ назначали эналаприл (препарат ЭДНИТ фирмы «Гедеон Рихтер»), 3-й группы (n=20) с 1-х суток ОИМ эналаприл, 4-й группы (n=20) лосартан (КОЗААР фирмы «Мерк Шарп и Доум») с 1-х суток. Эналаприл и лосартан назначали в невысоких дозах (соответственно 2,5 и 25 мг), постепенно повышая их под контролем показателей артериального давления (АД) и креатинина крови соответственно до 10 20 мг в сутки (во 2-й группе в среднем 19,6 мг, в 3-й группе 15,4 мг) и 2550 мг в сутки (в среднем 35 мг). Все больные были сопоставимы по полу (мужчин было соответственно 72, 65, 70 и 70%), возрасту (в среднем 62; 63; 61; и 60 лет), локализации ОИМ (передняя в 80, 80, 75 и 100%), а также характеру и частоте осложнений ОИМ (ОЛЖН II класса соответственно 56, 55, 50 и 60%; эктопические желудочковые аритмии IIIV класса по B. Lown 44, 50,40 и 50%; пароксизмальная мерцательная аритмия 12, 20, 15 и 20%; p<0,05) и средним величинам всех изучаемых показателей кардиогемодинамики ко времени включения пациентов в исследование. Всех больных выписали в среднем на 31-й день лечения.

Морфофункциональное состояние ЛЖ оценивали на основании данных двухмерной ЭхоКГ, по общепринятой методике (Feigenbaum H., 1981) в 1, 2, 3, 45, 1012, 21-е сутки заболевания и при выписке. Использован аппарат «SIM-5000 plus» (Biomedica, Италия). Размеры expansion зоны ОИМ в динамике определяли по величине отношения ее периметра к периметру ЛЖ(Р₁/Р ₂) в четырехкамерной и двухкамерной по зициях по методу T. Force и соавторов (1988). Для оценки систолической функции ЛЖ определяли его конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический объемы (КСО) по методу площадь длина, а также ударный объем (УО), приведенные к единице площади поверхности тела (соответственно конечнодиастолический индекс (КДИ), конечно-систолический индекс (КСИ), ударный индекс (УИ) и фракцию выброса (ФВ). Сократительную способность миокарда ЛЖ оценивали с помощью определения (КСИ) сократимости КСД/КСО, где КСД конечно-систолическое давление. Измеряли также диаметр нижней полой вены (ДНПВ) и по общепринятой методике рассчитывали общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС).

Нормативные величины всех изучаемых показателей кардиогемодинамики получены при обследовании 30 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с наблюдаемыми больными. Достоверность различий их средних величин определяли по непараметрическому критерию ВилкиксонаУайта с помощью прикладного пакета Statistica (версия 5.3).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ни у одного обследованного больного существенных побочных эффектов эналаприла и лосартана не было. При анализе клинического течения ОИМ в госпитальный период существенных различий частоты наблюдения эктопических желудочковых аритмий, пароксизмальной мерцательной аритмии, ОЛЖН III класса (всего у 9 пациентов 11%) и рецидива ОИМ в 6 (7%) случаях не обнаружено.

Следует отметить возникновение ОЛЖН II класса и более на 45-е сутки ОИМ у больных 4-й группы по сравнению с таковой в 1-е сутки (до 20%, р<0,01). В 1-й и 2-й группах этот показатель был достоверно выше (соответственно 80 и 70%; р<0,05), чем в 4-й и 3-й (35%) группах. К 1012 суткам частота возникновения ОЛЖН была наибольшей в 1-й и 2-й группах соответственно 48 и 40% (р<0,05), в 3-й группе составляла 20% (р<0,05 по сравнению с 1-й группой), у больных 4-й группы ОЛЖН не было (0%, р<0,01 по сравнению с 1-й и 2-й группами). Таким образом, раннее, с 1-х суток, включение в лечение пациентов с ОИМ с expansion эналаприла и лосартана оказывало более выраженный, чем в контрольной группе и при позднем (с 4-х суток) назначении эналаприла, эффект относительно регресса клинических признаков ОЛЖН к 1012 суткам заболевания.

Значительный интерес представляет вопрос о потенциальной обратимости expansion. Полученные нами результаты исследования свидетельствуют об отсутствии существенных различий выявляемости этого феномена с помощью ЭхоКГ к 2124-м суткам ОИМ и в 1-е сутки у больных 1-й и 2-й групп. Частота диагностики острой аневризмы ЛЖ к выписке у них составила соответственно 80 и 70% (р>0,05). В то же время у больных 3-й группы обнаружено достоверное снижение до 75% выявляемости expansion к 45-м суткам (р<0,05) и до 55% к 1012 суткам (р<0,01 по сравнению с таковой в 1-е сутки) с последующим стойким сохранением его у этих больных к выписке, что было расценено как острая аневризма ЛЖ. Еще более раннее и частое обратное развитие expansion отмечено у пациентов 4-й группы на 3-и сутки его выявляемость снизилась до 70% (р<0,05), а с 1012-х суток ко времени выписки составила лишь 30%, что значительно меньше, чем у больных 1-й, 2-й и 3-й групп (р<0,01). Следовательно, раннее, с 1-х суток ОИМ, назначение эналаприла и лосартана дополнительно к лечению способствует обратному развитию expansion и предотвращению формирования острой аневризмы у значительного числа больных. При этом эффект применения лосартана по сравнению с таковым эналаприла отмечают в более ранние сроки (соответственно на 3-и и 45-е сутки) и он на 45% (р<0,05) более выраженный.

Динамика средних величин показателя относи тельных размеров expansion Р₁/Р₂ по данным ЭхоКГ в четырехкамерной позиции у больных всех групп представлена на рис. 1. В целом этот показатель был практически одинаков (р>0,05) к началу исследования, его изменения у всех больных весьма сходны постепенное увеличение, в дальнейшем ко времени выписки уменьшение. При этом в 1-й (контрольной) группе Р₁/Р₂ достигал максимума к 1012-м суткам, к концу наблюдения снижался на 9%, однако на 8% (р<0,01) превышал исходный. Во 2-й группе после первоначального увеличения (р<0,05) на 21-е сутки индекс Р₁/Р₂ достигал исходного уровня, в 3-й и 4-й группах начиная с 35-х суток был ниже исходной (ко времени выписки соответственно на 20 и 30%, р<0,01). Сходные изменения показателя Р₁/Р₂ обнаружены при ЭхоКГ в двухкамерной позиции. Установлено, что ингибирование активности ангиотензина II способствует уменьшению размеров expansion, более выражено при раннем и менее при относительно позднем назначении эналаприла, в наибольшей степени при использовании лосартана.

Рис. 1. Динамика средних величин периметра expansion к периметру ЛЖ по данным ЭхоКГ в четырехкамерной позиции: * p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с исходными величинами.

Отмечено достоверное (р<0,01) и одинаково вы раженное снижение (на 1113%) среднего артериального давления (АД) у больных 13-й групп к 3-м суткам заболевания, 1-й и 2-й групп на протяжении до 1012-х суток, 3-й группы до 21-х суток, к моменту выписки оно стабилизировалось. При этом у больных 2-й группы, получавших эналаприл с 4-х суток заболевания, до 1012-х суток средние величины АД не отличались от таковых контрольной группы, снижаясь на 7% (р<0,01) начиная с 21-х суток ОИМ. При раннем (в 1-е сутки) назначении эналаприла снижение среднего АД по сравнению с таковым в контрольной группе отмечено раньше на 45-е сутки болезни и к моменту выписки было на 12% ниже исходного (р<0,01). Следует отметить отсутствие существенных различий величин АД у больных 23-й групп. На 45-е сутки, однако, АД снижалось на 30% (р<0,01) от исходного уровня и было значительно ниже, чем у больных трех предыдущих групп (соответственно на 21, 20 и 15%, р<0,01). Следует отметить, что такое снижение АД во всех случаях было асимптоматичным и гемодинамически «выгодным», учитывая его относительно высокий (125130 мм рт. ст.) уровень во всех группах в первые 2 сут. К 1012-м суткам под влиянием лосартана происходило дальнейшее снижение АД (в среднем до 103 мм рт. ст., р<0,05 по сравнению с предыдущим сроком наблюдения), которое на 16, 24 и 24% было ниже, чем у больных 3, 2-й и 1-й групп соответственно (р<0,01), и в дальнейшем практически не изменялось. Таким образом, гипотензивный эффект лосартана у больных с ОИМ с expansion проявляется позже (на 45-е сутки), чем эналаприла (на 3-и4-е сутки) при столь же раннем (в 1-е сутки) назначении, достигая максимума в одни и те же сроки (к 1012-м суткам). Начиная с 45-х суток он более выражен, что не сопровождается, однако, какими-либо клиническими и лабораторными (по уровню креатинина крови) проявлениями системной и регионарной гипоперфузии.

Об отсутствии «избыточной» гипотензивной реакции при лечении лосартаном с 1-х суток свидетельствует и динамика частоты сокращений сердца (ЧСС). При ее исходных средних значениях у пациентов всех групп 8486 в 1 мин у больных 1-й и 2-й групп начиная со 2-х суток заболевания ЧСС прогрессивно возрастала, достигая к 45-м суткам соответственно 98 и 86 в 1 мин (р<0,01 по сравнению с таковой в 1-е сутки) и снижаясь до исходного уровня лишь к 21-м суткам, что, однако, на 25% (р<0,01) выше, чем у здоровых. Такое изменение ЧСС, очевидно, отражает повышение активности симпатоадреналовой системы, которое носит компенсаторный характер. У больных 3-й группы после преходящего повышения на 2-е сутки (на 6%, р<0,01) к 1012-м суткам ЧСС была ниже на 11% исходной (р<0,01) и начиная с 21-х суток нормализовалaсь. У больных 4-й группы раннее повышение ЧСС вообще отсутствовало и с 45-х суток прогрессивно снижалась (р<0,01) и нормализовалась к 1012-м суткам. Средние величины ЧСС у больных этой группы были значительно ниже, чем в 1-й и 2-й группах, начиная с 3-х суток болезни значительно ниже, чем в 3-й группе с 45-х суток (р<0,01), причем к 1012-м суткам эти различия достигали соответственно 28, 26% (р<0,01) и 8% (р<0,05). Такая динамика ЧСС, по-видимому, отражает снижение активности симпатоадреналовой системы в условиях ингибирования ангиотензина II, причем более выраженное при раннем (с 1-х суток) применении эналаприла. Наиболее выраженный эффект отмечают при терапии лосартаном в наиболее ранние сроки (с 45-х суток).

У больных 1-й и 2-й групп начиная со 2-х суток ОИМ наблюдали существенное, по сравнению с исходным уровнем, повышение КДИ ЛЖ, которое у пациентов 1-й группы на протяжении периода лечения до выписки было значительно увеличено, а у больных 2-й группы снижалось до исходной величины с 21-х суток заболевания (рис. 2, а). При раннем назначении эналаприла начиная с 3-х суток КДИ прогрессивно снижался (р<0,01) и с 21-х суток нормализовался. Еще более выраженную положительную динамику этого показателя наблюдали при лечении лосартаном, что способствовало достоверному (р<0,01) уменьшению КДИ начиная с 45-х суток и его нормализации к 1012-м суткам. С 1012-х суток средние величины КДИ у больных 4-й группы были достоверно меньше (р<0,01), чем у пациентов 3-й группы. Сходная динамика величин КСИ отмечена у больных 14-й групп (рис.2, б), но ни в одной из групп он не нормализовался. Следовательно, терапия лосартаном и эналаприлом с 1-х суток ОИМ предупреждает прогрессирование дилатации ЛЖ и способствует ее обратному развитию в ранние сроки заболевания, улучшается систолическое опорожнение ЛЖ, удается стабилизировать и поддерживать величины УИ в пределах нормы на всем протяжении наблюдения без включения механизма ФранкаСтарлинга, как это происходит у больных 1-й и 2-й групп.

Рис. 2. Динамика средних величин КДИ (а) и КСИ (б) ЛЖ: * p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с исходными величинами.

Улучшение систолической функции ЛЖ при лечении эналаприлом и лосартаном в определенной мере связано с улучшением сократимости миокарда, о чем свидетельствует более выраженное увеличение ФВ у больных 24-й групп по сравнению с таковой в 1-й группе (рис. 3, а). При раннем назначении эналаприла увеличение ФВ выявляют уже с 3-х суток, а на фоне приема лосартана с 45-х суток, и лишь с 1012-х суток при относительно позднем применении эналаприла. Наиболее выраженной положительной динамики средних величин ФВ достигали при применении лосартана и в меньшей при раннем назначении эналаприла. Следует отметить, что в данном случае увеличение ФВ, по-видимому, в большей степени обусловлено истинным повышением сократительной активности миокарда, чем снижением постнагрузки ЛЖ. Об этом свидетельствует более выраженное уменьшение ОПСС у больных 1-й и 2-й групп, чем 3-й и 4-й (с 1012-х суток соответственно на 46 и 21%, различие абсолютных величин 32%, р<0,01), а также сходная динамика ФВ, изменения средних величин КСИ сократимости КСД/КСО, который практически не зависит от пред- и постнагрузки. Так, с 21-х суток заболевания его уровень у больных 3-й и 4-й групп превышал таковой 1-й группы соответственно на 37 и 44% (р<0,05), во 2-й группе на 20 и 30% (р<0,05). Повышение сократимости миокарда, возможно, обусловлено антиишемическим эффектом ингибирования внутрисердечной системы ангиотензина II вследствие увеличения коронарного кровотока (Motz W., Strauer B., 1996) и снижения потребности миокарда в кислороде, а также предупреждением отмечавшегося при ОИМ апоптоза миоцитов (Saraste W. et al., 1997)

Об эффективности гемодинамической разгрузки ЛЖ при лечении лосартаном и в меньшей степени эналаприлом с 1-х суток ОИМ свидетельствует и характер динамики ДНПВ (рис. 3, б). В отличие от больных 1-й и 2-й групп, у которых подобно КДИ, ДНПВ со 2-х по 1012-е сутки заболевания достоверно (р<0,05) повышался по сравнению с его исходными величинами, а затем снижался до их уровня, у пациентов 3-й группы этот показатель существенно не изменялся, 4-й группы с 1012-х суток снижался (р<0,05), достигая величин нормы. С этого времени средние величины ДНПВ у больных 3-й группы были ниже, чем 1-й группы (р<0,01), 4-й группы ниже, чем 3-й (р<0,05).

Рис. 3. Динамика средних величин ФВ ЛЖ (а) и ДНПВ (б): * p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с исходными величинами.

Отмеченные нами преимущества лосартанаперед эналаприлом по выраженности клинического и гемодинамического эффекта у больных с expansion, вероятно, обусловлены более полными ингибированием образования ангиотензина II благодаря дополнительной блокаде не-АПФ-зависимых механизмов его синтеза, большим увеличением продукции окиси азота и простациклина за счет стимуляции рецепторов ангиотензина II и отсутствием стимулирующего действия на симпатоадреналовую систему брадикинина. Таким образом, у больных с ОИМ с ранним ремоделированием ЛЖ (expansion) применение с 1-х суток эналаприла и лосартана в составе комплексной терапии, по сравнению с общепринятым лечением (начиная с 45-х суток заболевания), способствует уменьшению частоты возникновения ОЛЖН, обратному развитию expansion и предупреждению формирования острой аневризмы ЛЖ. Это сопровождается уменьшением дилатации ЛЖ, улучшением его сократимости и нормализацией ЧСС при неизмененном ударном выбросе. В обоих случаях максимальный положительный эффект отмечают через 1012 сут заболевания при использовании лосартана более выраженный, чем эналаприла. Применение лосартана обеспечивает также большую гемодинамическую разгрузку сердца, о чем свидетельствует обратное развитие дилатации нижней полой вены. Гемодинамическая эффективность назначенного эналаприла в относительно поздний строк (с 4-х суток) меньше таковой при его раннем использовании, достичь обратного развития expansion не удается.

Полученные результаты позволяют рекомендовать раннее, с 1-х суток, применение лосартана в комплексной терапии пациентов с ОИМ с expansion как эффективного средства при раннем ремоделировании ЛЖ, систолической дисфункции и клинических признаках ОЛЖН. Препарат хорошо переносится больными. Эналаприл целесообразно назначать с 1-х, а не с 4-х суток заболевания, что обеспечивает более выраженный клинический и гемодинамический эффект и в ранние сроки.

ЛИТЕРАТУРА

• Feigenbaum H. (1981) Echocardiography. Philadelphia. Force T., Kemper A., Leavitt M., Parisi A.F. (1988) Acute reduction in functional infarct expansion with late coronary reperfusion: assassment with quantitative twodimentional echocardiography. J. Amer. Coll. Cardiol., 11: 192198.
• Hockman J.S., Bulkkley B.H. (1982) Expansion of acute myocardial infarction an xprimental study. Circulation, 65: 14461450.
• Konstam M.A., Rousseau M.F., Kronenberg M.W. at al. (1992) Effect of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril on long-term progression of left ventricular dysfunction in patient with heart failure. Solvd invistigators. Circulation, 96: 431438.
• Latini R., Maggiony A.P., Flather M. at al. (1995) ACE in  hibitor use in patients with myocardial infarction. Summary of evidence from clinical trials. Circulation, 92: 31323137.
• McKay R.G., Pfeffer M.A., Pasternak R.C. at al. (1986) Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion. Circulation, 74: 693702.
• Motz W., Strauer B. (1996) Enalapril treatment and coronary blood flow in arterial hyhtrtension. Hypertesion, 27: 10311038.
• Pirolo J.S., Hutchius G.M., Moore G.W. (1986) Infarct expansion: pathologic analysis of 204 patients with a single myocardial infarct. J. Amer. Coll. Cardiol., 7: 349354.
• Saraste W., Pulkki K., Kallajoki M. at al. (1997) Apoptosis in human myocardial infarction. Circulation, 95: 320323.
• Zardini P. (1993) Ventricular remodelling and infarct expansion. Amer. J. Cardiol., 72: 9981006.