Стрес, цереброваскулярна патологія та судинна деменція: від різноманіття шляхів патогенезу — до мультимодальної фармакотерапії

Вплив хронічного стресу на організм та його роль у розвитку різних форм патології сьогодні є однією з провідних проблем сучасного суспільства як у медичному, так і в медико-соціальному плані, що безпосередньо торкається сфери професійної діяльності різних фахівців — нев­рологів, кардіологів, гастроентерологів, пульмонологів, ендокринологів, психіатрів, а також лікарів-інтерністів широкого профілю, в тому числі сімейних лікарів. Особ­ливе місце приділяють впливу хронічного стресу в патогенезі так званих хвороб цивілізації — психосоматичної та цереброваскулярної патології (ЦВП), а також неврозів [1–3]. Поєднує зазначені форми патології первинність ураження центральної нервової системи (ЦНС) на всіх рівнях структурно-функціональної організації головного мозку — від молекулярного до системного з подальшим розвитком дисрегуляції внутрішніх органів, центрального та периферичного кровообігу.

Щодо ЦВП, то саме впливу хронічного стресу на патогенез цих захворювань приділяється недостатньо уваги порівняно з роллю атеросклерозу, гіпертонічної хвороби, способу життя, спадковості тощо. Разом з тим стрес, особливо хронічний, є одним із ключових чинників розвитку різних форм порушень мозкового кровообігу. При цьому важливо підкреслити, що більшість (до 90%) випадків судинних захворювань ЦНС належить саме до хронічних порушень мозкового кровообігу або хронічної ішемії головного мозку (ХІГМ).

Тривалий спазм мозкових судин, мікроциркуляторні порушення та ендотеліальна дисфункція лежать в основі одного з провідних клінічних синдромів при ХІГМ — когнітивної дисфункції і найбільш тяжкої її форми — судинної деменції (СД).

СД становить близько 20% усіх випадків деменції у світі [4] і є 2-ю за частотою причиною розвитку слабоумства після хвороби Альцгеймера (ХА). Тривалість життя при СД суттєво нижча, ніж навіть при ХА: ⅔ хворих на СД помирають протягом 3 років після встановлення діагнозу [5].

Необхідно підкреслити, що в Україні саме СД є найбільш поширеною формою деменції — на її частку припадає 42% усіх випадків [6], що пов’язане з високою частотою ЦВП та меншою тривалістю життя порівняно з розвиненими країнами, тобто значна частина населення України просто не доживає до віку маніфестації ХА. При цьому темпи зростання захворюваності на СД також вельми вражають — в середньому на 40% за 5 років [4], хоча слід зазначити, що в досить значній кількості випадків при СД виявляють тією чи іншою мірою і нейродегенеративний компонент, тому в клінічній практиці нерідко відмічають не ізольовані судинні, а змішані форми деменції [5]. Саме тому судинні когнітивні порушення на фоні церебрального атеросклерозу та/або артеріальної гіпертензії привертають до себе особливу увагу з точки зору профілактики їх прогресування до рівня СД, що є сьогодні однією з провідних медико-соціальних задач [7, 8].

Таким чином, актуальність проблеми СД визначається як її поширеністю, так і соціально-економічними наслідками для суспільства, оскільки це захворювання без відповідного лікування досить швидко призводить до інвалідизації хворих.

Слід зазначити, що хронічний стрес є важливим чинником розвитку СД, але безпосередніми етіологічними факторами розвитку цієї патології є інсульт та ХІГМ, а провідними факторами ризику при цьому виступають артеріальна гіпертензія та атеросклероз судин головного мозку [3, 6]. При цьому постінсультна деменція характеризується досить швидким розвитком, а в результаті хронічного порушення мозкового кровообігу і дисциркуляторної енцефалопатії виникає, як правило, так звана мультиінфарктна деменція (переважно при формуванні вогнищ інфаркту на кірковому рівні) або субкортикальна деменція (при ураженні головного мозку та підкіркових ядер). Важливим патогенетичним механізмом розвитку дементних проявів є роз’єднання кіркових та підкіркових структур внаслідок ураження відповідних провідних шляхів.

Клінічно СД характеризується двома основними групами симптомів: когнітивними та вогнищевими неврологічними порушеннями. Типові когнітивні розлади виявляють у вигляді ослаблення пам’яті, порушення уваги, психомоторної загальмованості, іноді разом із різними формами афазії. Неврологічні симптоми визначаються пірамідним, псевдобульбарним, мозочковим синдромами. Часто відзначають супутні афективні розлади у вигляді депресії різного ступеня вираженості [9, 10].

Для клінічного перебігу СД характерне чергування періодів прогресування та стабілізації стану. Саме остання обставина в поєднанні з наявністю неврологічної симптоматики є основним диференційно-діагностичним критерієм, що дозволяє відокремити судинні форми деменції від ХА. Для останньої, як відомо, типовий неухильно прогресуючий, прогредієнтний перебіг з домінуванням когнітивних, афективних, а пізніше — і психотичних проявів.

Своєчасна комплексна фармакотерапія є запорукою успіху лікувальної стратегії при СД, оскільки саме на початкових стадіях захворювання шанси на ефективну корекцію клінічної симптоматики та суттєве гальмування розвитку тяжких порушень функцій головного мозку значно вищі.

У фармакотерапії СД можна виділити 4 важливі складові:

1) антигіпертензивна терапія;

2) антикоагулянтна та антитромботична терапія;

3) нейрометаболічна та нейромедіаторна нейропротекторна терапія;

4) психотропна терапія, спрямована на корекцію супутніх афективних та поведінкових розладів.

Перші дві зі згаданих складових спрямовані на боротьбу з факторами ризику розвитку ішемії головного мозку та формування вогнищевих інфарктів — підвищеними артеріальним тиском та тромбоутворенням. Схеми застосування відповідних засобів досить добре розроблені [8, 11]. Також широко використовують схеми призначення психотропних засобів — антидепресантів та нейролептиків — у лікуванні афективної та поведінкової симптоматики [12]. Разом з тим стратегія адекватної нейрометаболічної та нейромедіаторної терапії — нейропротекції, особливо щодо холінергічних нейронів — основної мішені нейрональної дегенерації та патогенетичної основи когнітивної дисфункції та синдрому недоумства — в цілому залишається недостатньо розробленою. Багато в чому це пов’язано, на відміну від ХА, з недооцінкою ролі ураження холінергічної медіації в патогенезі СД, а також з нерідкісним розглядом СД у руслі традиційного ангіоневрологічного підходу з акцентом на антигіпертензивній та вазотропній фармакотерапії.

Разом з тим на сьогодні вже є аксіомами три базові положення, що лежать в основі вибору відповідного інструменту холінергічної терапії при СД:

1) пріоритетність зниження холінергічних процесів у механізмах старіння нейромедіаторних систем та ЦНС у цілому;

2) визнання важливості холінергічної дисфункції в ішемічному ушкодженні нейрональних структур;

3) значення іонних мембранних механізмів у холінергічній нейрональній дегенерації [5, 13–16].

Відомо, що холінергічні нейрони є ланкою нейромедіації, найбільш чутливою як до вікових змін, так і до ішемії [16], і що саме холінергічна недостатність є пусковим механізмом нейромедіаторного дисбалансу в ЦНС і вторинного залучення моноамінергічних, глутаматергічної та пептидергічних систем у патогенезі когнітивної дисфункції, а також основою подальшого прогресування когнітивного дефіциту [5]. Стосовно СД ураження холінергічних нейронів внаслідок ХІГМ відмічають на всіх рівнях структурно-функціональної організації ЦНС, але насамперед — на рівні біосинтезу ацетилхоліну (АХ) (зниження активності ферменту холінацетилтрансферази) на тлі активації ферменту катаболізму АХ — ацетилхолінестерази (АХЕ), що служить ключовим фактором розвитку холінергічної нейродегенерації [17, 18]. Провідну роль у згаданій ней­родегенерації відіграє зниження активності ацетилхолінзалежного біосинтезу мембранних фосфоліпідів, що призводить до порушення структурно-функціональних характеристик нейрональних мембран, їх проникності для іонів Na⁺, K⁺ та Ca²⁺, активації вільнорадикальних процесів та реакцій апоптозу [18, 19].

Таким чином, стає очевидним, що в рамках реалізації стратегії нейропротекції при СД основне місце має належати специфічній холінергічній фармакотерапії, спрямованій на запобігання формуванню згаданих нейромедіаторних (системних) та нейрональних (клітинних) порушень, пов’язаних з дефіцитом АХ.

Однією з найбільш популярних лікувальних стратегій такого роду наразі є застосування селективних інгібіторів АХЕ (іАХЕ) (донепезил, ривастигмін, галантамін). Незважаючи на значну клінічну ефективність у ряді випадків, вони мають досить широкий перелік потенційно небезпечних побічних ефектів (психопатологічні розлади, порушення провідності міокарда, аритмія, інсомнія, порушення функції шлунково-кишкового тракту та ін.) [20], що суттєво обмежує можливості їх застосування у пацієнтів похилого та старечого віку, особливо за наявності супутньої патології. Крім того, на відміну від ХА, саме у фармакотерапії СД іАХЕ виявляються набагато менш ефективними [21, 22]. До того ж іАХЕ мають досить вузький механізм дії, що не дозволяє говорити про них як про нейропротектори у класичному розумінні цього терміну.

У результаті серед нечисленного арсеналу препаратів — прямих активаторів холінергічних процесів у ЦНС особливу увагу як інструмент комплексної мультимодальної холінергічної та мембранопротекторної терапії викликає іпідакрин (Нейромідин^®).

Нейромідин^® — препарат із групи похідних амінопіридину. Це єдиний препарат, який діє на всі ланки в ланцюзі процесів, що забезпечують проведення збудження в ЦНС, і при цьому активно проникає через гематоенцефалічний бар’єр. До того ж він безпечний при тривалому застосуванні. Спектр його фармакологічної активності характеризується наявністю унікальної комплексної дії, виключно важливої з погляду фармакотерапії сенільної деменції [23, 24].

В основі дії препарату Нейромідин^® — своєрідна фармакологічна комбінація — блокада калієвих мембранних каналів та інгібування АХЕ.

Як відомо, іони К⁺ відіграють провідну роль у реалізації процесу збудження. Після досягнення деполяризації мембрани посилюється транспорт іонів К⁺ з клітини назов­ні і, тим самим, забезпечується процес реполяризації. Таким чином, при блокаді калієвих каналів під дією препарату значно подовжується тривалість потенціалу дії (за рахунок реполяризаційної фази) і, відповідно, активації іннервованих клітин. До того ж Нейромідин^® має вибіркову селективність щодо калієвих каналів, а саме: впливає на затриманий калієвий тік, до того ж його блокувальна дія характеризується значною тривалістю, в той час як, наприклад, 4-амінопіридин блокує різні типи калієвих каналів, причому цей ефект є нестійким та швидкоплинним. Нейромідин^® також, хоча й значно меншою мірою, інгібує і натрієву проникність мембрани, з чим, можливо, пов’язані наявні у цього засобу деякі седативні та анальгезивні властивості, які доповнюють і розширюють фармакологічний спектр дії препарату.

Інший провідний ефект препарату Нейромідин^® — пригнічення активності АХЕ. Сила антиацетилхолінестеразної дії препарату in vitro може бути зіставною з найпотужнішими антиацетилхолінестеразними засобами — фізостигміном та неостигміном. Але in vivo ця активність препарату Нейромідин^® значно нижча, ніж у зазначених засобів, завдяки особливостям його впливу на фермент, а саме реакції не з активним центром молекули АХЕ, як у фізостигміну, а з ферментсубстратним комплексом. При цьому сила антиацетилхолінестеразного ефекту препарату є цілком достатньою для реалізації клінічно значущої антиацетилхолінестеразної дії, але можливість розвитку небажаних побічних проявів та ризику передозування значно знижується.

Крім того, дуже важливою властивістю препарату Нейромідин^® є його виражений інгібуючий вплив щодо іншого ацетилхолінруйнівного ферменту — бутирилхолінестерази (БХЕ) [24]. Якщо в нормі цей фермент бере участь у регуляції обміну АХ в головному мозку незначною мірою, то при деменції відзначають майже двократне підвищення його концентрації в ЦНС. За сучасними уявленнями, БХЕ відіграє важливу роль у формуванні сенільних амілоїдних бляшок — основного нейроморфологічного субстрату ХА, а лікувальну стратегію, спрямовану на блокаду активності БХЕ, розглядають як один із найперспективніших напрямків фармакотерапії ХА та інших форм деменції.

Наразі дедалі більше стверджується думка, що недостатня ефективність іАХЕ як групи лікарських засобів при різних формах деменції та значна кількість «non-responders» у багатьох випадках пояснюються недостатністю інгібування лише АХЕ для прояву клінічно значущої дії, особливо на пізніших стадіях дементного процесу, коли різко зростає роль БХЕ у процесах нейродегенерації [20].

Нарешті Нейромідин^® чинить комплексний модулюючий вплив і на постсинаптичні М-холінорецептори як через підвищення активності синаптичної концентрації АХ і, відповідно, стимуляцію рецепторного зв’язування, так і шляхом мембранного компонента дії — збільшуючи тривалість потенціалу на нейрональній постсинаптичній мембрані [17, 25].

У результаті Нейромідин^® виявляє унікальний комплексний синаптичний ефект, а саме: 1) активує пресинаптичну ланку; 2) збільшує викид медіатора (АХ) в синаптичну щілину; 3) зменшує руйнування медіатора під впливом АХЕ; 4) підвищує активність постсинаптичних структур [23].

Однак ефекти препарату Нейромідин^® не обмежуються лише холінергічною нейромедіацією. Доведено, що внаслідок дії цього препарату відзначається інгібування зворотного захоплення дофаміну та серотоніну [25], тобто властивість, притаманна антидепресантам. Можливо, з цим механізмом пов’язане деяке зменшення вираженості депресивної симптоматики, що є частим при СД, під впливом препарату Нейромідин^®. І, хоча роль інших нейротрансмітерних систем (крім холінергічної) у патогенезі когнітивної недостатності та поведінкових порушень при деменції залишається недостатньо з’ясованою, очевидно, що нейромедіаторний дисбаланс, що виникає при цій патології, робить свій внесок, зокрема, в симптоматику СД, враховуючи значення дофаміну, серотоніну та інших медіаторів у забезпеченні когнітивних функцій. Тому застосування лікарських засобів, що чинять комплексний політропний вплив на нейромедіаторні системи головного мозку, є реальною перспективою оптимізації лікувальної стратегії при деменції різного генезу.

Таким чином, стає зрозумілим, що, незважаючи на формальне віднесення іпідакрину (Нейромідин^®) до групи іАХЕ, власне антиацетилхолінестеразна дія є лише одним із компонентів комплексної нейропротекторної та когнітивної дії цього препарату.

В експерименті при використанні різних моделей амнезії Нейромідин^® виявив виражені антиамнестичні властивості, сприятливий вплив як на первинний процес навчання, так і на збереження отриманих навичок, причому більшою мірою ця дія була виражена у старих тварин [24]. Ця обставина підкреслює наявність у препарату Нейромідин^® впливу саме на фундаментальні механізми вікових порушень вищих психічних функцій, що є основою подальшого розвитку деменції.

Клінічні випробування зазначеного препарату при деменції різного генезу підтвердили теоретичне обґрунтування його ефективності. Так, при курсовому застосуванні цього засобу (від 4 міс до 1 року) спочатку фіксується гальмування прогресування захворювання; потім відзначають ознаки відновлення мнестичних функцій, особливо оперативної пам’яті, яка найбільше страждає при старінні та деменції, а також поліпшення здатності до самообслуговування та підвищення спонтанної активності; меншою мірою, але також достовірно покращуються мовні функції [26–28]. Ознаки клінічного поліпшення, за оцінками із застосуванням різних психометричних шкал (Шкала загального клінічного ураження/Clinical global impression scale, Шкала оцінки хвороби Альцгеймера — когнітивна підшкала/Disease Assessment Scale — Cognitive Subscale, Коротка шкала оцінки психічного статусу/Mini-Mental State examination, Шкала соціального самоконтролю/Self-Monitoring Scale та ін.) відмічають вже через 2–3 міс після прийому препарату. При цьому виявляють чітку дозозалежну дію: найвища ефективність препарату Нейромідин^® досягається при його застосуванні у вищих дозах — 80 мг на добу, менш виражена — у дозі 40 мг на добу. Особливо актуальним видається сприятливий вплив тривалого прийому препарату (до 1 року і більше) на темпи прогресування синдрому слабоумства, які в даному випадку суттєво сповільнювалися [25].

Зазначимо, що ефективність терапії препаратом Нейромідин^® при зіставних за вираженістю клінічних проя­вах слабоумства вища у хворих на СД порівняно з ХА [24]. На сучасному рівні розвитку неврології та психіатрії навіть мінімальна корекція психічного статусу таких хворих є суттєвим позитивом фармакотерапії, яка проводиться [26].

З практичної точки зору, дуже актуальним є відокремлення ефектів препарату Нейромідин^® від класичних іАХЕ. Головними його перевагами у клініко-фармакологічному плані можна назвати такі:

1. Наявність універсального нейронального механізму дії — впливу на калієву проникність мембрани, що зумовлює можливість спрямованої регуляції різноманітних медіаторних процесів.

2. Полісинаптична дія, тобто вплив як на пре-, так і на постинаптичну ланки передачі імпульсу.

3. Реалізація фармакологічних ефектів шляхом фізіологічних, природних механізмів корекції нейрональних порушень.

4. Вплив у терапевтичних дозах лише на ослаблені або пригнічені функції нервової системи.

5. Здатність посилювати провідність нервового волокна, тобто наявність антиблокувального ефекту.

6. Наявність, завдяки вищезазначеним властивостям, відсутнім у типових іАХЕ, значно ширшого терапевтичного спектра і, зокрема, включення в нього таких захворювань, як інсульт, черепно-мозкова травма, СД.

Таким чином, основою клініко-фармакологічних ефектів препарату Нейромідин^® є комплексна політропна дія на процеси нервової регуляції в організмі, завдяки чому цей препарат не має аналогів серед інших нейротропних засобів.

Також важливо підкреслити, що Нейромідин^® є вельми безпечним засобом, що добре переноситься хворими. Окремі побічні явища у вигляді збудження холінергічної системи (гіперсалівація, нудота, запаморочення) та алергічного висипу відмічають рідко і, як правило, не потребують відміни препарату, а лише корекції дози. Не слід призначати препарат при епілепсії, екстрапірамідних порушеннях, стенокардії, брадикардії, бронхіальній астмі, вестибулярних розладах, при загостренні виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, у період вагітності та годування грудьми. У ретельних дослідженнях не виявлено будь-яких тератогенних, мутагенних, канцерогенних, алергізивних та імуномодулювальних властивостей препарату.

На фармацевтичному ринку України представлений препарат Нейромідин^® виробництва АТ «Олайнфарм» (Латвія) у формі таблеток по 20 мг. Застосування препарату не викликає труднощів. На першому етапі лікування пацієнтів із СД I стадії Нейромідин^® призначають у дозі 20–40 мг на добу (1–2 таблетки) у 2 прийоми. Залежно від клінічної ефективності рекомендоване подальше титрування дози до оптимальної терапевтичної шляхом щотижневого підвищення дози на 2 таблетки на добу, при цьому максимальна добова доза становить 200 мг на добу, хоча на практиці зазвичай застосовують курсові дози в межах 80–120 мг на добу. Тривалість курсу лікування становить від 4 міс до 1 року, залежно від ефективності і переносимості препарату. У межах зазначеного курсу можливі перерви в лікуванні протягом 1–2 міс.

На завершення необхідно ще раз підкреслити, що Нейромідин^® чинить комплекс­ну полікомпонентну дію щодо проведення збудження в холінергічних синапсах ЦНС. Подальше накопичення досвіду застосування цього препарату при деменції різного генезу, зокрема СД, дозволить уточнити клініко-фармакологічний спектр ефективності зазначеного препарату та розширити практичну сферу його застосування, особливо в умовах дії хронічного стресу, що став сьогодні одним із провідних факторів розвитку багатьох форм ЦВП.



Список використаної літератури

• 1. Бурчинский С.Г., Райченко Е.В., Шулькевич А.А. и др. (2020) Хронический стресс и «болезни цивилизации»: новые возможности фармакотерапии. Практикуючий лікар, 9(1): 58–64.
• 2. Коваленко І.В. (2010) Психосоматичні розлади: діагностика та лікування. Вінниця, 28 с.
• 3. Lindmark A.P. (2014) Anxiety Disorders. Psychopathological Syndromes in General Practice. N.Y., Owen Press, 64–92.
• 4. Мищенко Т.С., Мищенко В.Н. (2011) Сосудистая деменция. НейроNews, 2/1: 32–34.
• 5. Shanks M., Kivipelto M., Bullock R. et al. (2009) Cholinesterase inhibition: is their evidence for disease-modifying effects? Curr. Med. Res. Opin., 25: 2439–2446.
• 6. Мищенко Т.С. (2009) Деменция — это не нозологическая форма, а синдром. НейроNews, 2/1: 6–9.
• 7. Холін В.О., Бездітко Н.В., Пашковський В.І. та ін. (2018) Від нейропротекції до відновлення когнітивної функції — можливості поліпшення якості життя пацієнта з порушенням мозкового кровообігу. Здоров’я України, 4: 11–12.
• 8. Vascular Dementia: Current Concepts (1996) N.Y., Jonh Villey & Sons, 534 p.
• 9. Simpson S., Baldwin R.C., Jackson A. et al. (2000) Is the clinical expression of late-life depression influenced by brain changes? MRI subcortical neuroanatomical correlates of depresssive symptoms. Int. Psychogeriatr., 12: 425–434.
• 10. Wetterling V.T. (1996) Therapeutic strategies in vascular dementia. From polypragmatic to targeted intervention and research. Fortschritte der Medizin, 114: 445–450.
• 11. Волошин П.В., Міщенко Т.С., Дмитрієва О.В. (2004) Судинна деменція. Мистецтво лікування, 5: 36–40.
• 12. Bryer S.A., Erne T., Sterneman R.H. (2013) Psychopathological symptoms in patients with vascular dementia and its pharmacological correction. Psychiat., Psychother. Psychol., 11: 68–82.
• 13. Бурчинський С.Г. (2010) Вік-залежна патологія центральної нервової системи: від фармакології до фармакотерапії. Рац. фармакотер., 2: 30–33.
• 14. Дзяк Л.А., Цуркаленко Е.С. (2019) Роль холинергического дефицита в патогенезе психоневрологических заболеваний. Міжнар. неврол. журн., 3: 39–47.
• 15. Evans T.L. (2012) Cognitive enhancers: new sight on the old problem. Ann. Rev. Pharmacol. Pharmacother., 5: 34–50.
• 16. Leitner K. (2013) Vulnerability of cholinergic neurons under different pathological conditions: pharmacological and clinical perspectives. Ann. Rev. Exp. Clin. Neurotoxicol., 4: 115–137.
• 17. Бачинская Н.Ю., Копчак О.О. (2014) Холинергическая стратегия в терапии когнитивных нарушений у пациентов пожилого и старческого возраста. Міжнар. неврол. журн., 2: 84–92.
• 18. Rose T.J., Cummings P., Jones T.A. (2006) Acetylcholine. Brain Neurotransmission: from physiology — to clinics. Ettenboro Press, London, 165–230 р.
• 19. Hampel H.J., Mesulam M.-M., Cuell A.C. et al. (2018) The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer’s disease. Brain, 141: 92–108.
• 20. Farlow M.R. Cummings J.L. (2007) Effective pharmacological management of Alzheimer’s disease. Amer. J. Med., 120: 388–397.
• 21. Amenta F., Di Tullio M.A., Tomassoni D. (2002) The cholinergic approach for the treatment of vascular dementia: evidence from pre-clinical and clinical studies. Clin. Exp. Hypertens., 24: 697–713.
• 22. Parnetti L., Amenta F., Gallai V. (2001) Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. Mech. Ageing Dev., 122: 2041–2055.
• 23. Бурчинський С.Г. (2002) Препарат Нейромідин (аміридин): клініко-фармакологічна характеристика та перспективи практичного застосування. Ліки, 5–6: 37–42.
• 24. Лаврецкая Э.Ф. (2002) Нейромидин (амиридин): новый тип лекарственных препаратов — стимуляторов нервной и мышечной систем. Київ, 39 с.
• 25. Дамулин И.В., Живолупов С.А., Зайцев О.С. и др. (2016) Нейромидин в клинической практике. МІА, 60 с.
• 26. Бурчинский С.Г., Демченко Е.В. (2016) Инновации в стратегии фармакотерапии ранних стадий когнитивных расстройств. Міжнар. неврол. журн., 6: 85–92.
• 27. Григорова И.А., Тесленко О.А., Новак А.С. (2018) Влияние Нейромидина на когнитивные функции и процессы нейропластичности при черепно-мозговой травме. Міжнар. неврол. журн., 5: 26–33.
• 28. Захаров В.В., Головкова М.С. (2009) Опыт применения Нейромидина в лечении сосудистых когнитивных нарушений. Ліки України, 2: 97–101.

Надійшла до редакції/Received: 08.03.2023
Прийнято до друку/Accepted: 13.03.2023