Опыт применения препарата ФРАКСИПАРИН в терапии острых церебральных ишемий

ВВЕДЕНИЕ

Острая церебральная ишемия (ОЦИ) — одна из основных причин смертности и инвалидизации как в Украине, так и странах Европы (De Haan R., Aaronson N. et al., 1993; 1998 Heart and Stroke Statistical Update, 1998). Почти треть инсультов развивается у лиц моложе 65 лет. Согласно данным Stroke Data Bank, включающим информацию о поступающих в больницы США, повторный ишемический инсульт в течение 7 дней наблюдают у 0,8% пациентов (Sacco R.L., Foulkes M.A. et al., 1989). В другом исследовании, включавшем представителей различных этнических групп, сообщается о развитии повторного ишемического инсульта у 6% больных в течение 30 дней (Sacco R.L., Shi T. et al., 1994). Летальность среди пациентов с данной патологией составляет 24% в течение первого месяца, 38% — первого года, 69% — 5 лет. ОЦИ развивается в 5–6 раз чаще, чем церебральные геморрагии.

В большинстве случаев при цереброваскулярных катастрофах ишемического характера, являющихся завершенными инсультами, возникают атеротромботические либо тромбоэмболические окклюзии, что подтверждается данными церебральной ангиографии, предпринятой в течение первых суток после дебюта симптоматики. В их патогенезе существенное значение имеют пять факторов:

1. Локальное тромбообразование в области стенки сосуда с измененной полярностью (атеросклеротические бляшки с изъязвлением и без такового, васкулиты, грибковые поражения), нарушение структуры поверхности слоя растворимого фибрина с активацией каскада факторов свертывающей системы крови.
2. «Рост» тромба в проксимальном либо дисталь ном направлении с лавинообразной гиперкоагуляцией в просвете сосуда и обтурацией путей возможного коллатерального кровоснабжения (Toni D., Fiorelli M. et al., 1998).
3. Вторичное тромбообразование в области аномального расположения, формы патологических изменений пространственных характеристик просвета сосуда (деформация, извитость, экстравазальная компрессия), вызывающих нарушение ламинарности кровотока и травматизацию тромбоцитов с активацией тромбоцитарных факторов гемостаза в дальнейшем.
4. Тромбоэмболические осложнения кардиального генеза (последствия обширных инфарктов миокарда с формированием аневризматических выпячиваний, выполненных тромботическими массами, нарушения сердечного ритма и патология клапанного аппарата с турбулентным кровотоком в полостях сердца, полипозно-язвенные эндокардиты).
5. Состояния с гиперкоагуляцией, приводящие к внутрисосудистому тромбообразованию, в том числе на уровне гемомикроциркуляторного русла.

Необходимо оценивать пороговые значения объемного церебрального кровотока и связанной с ними зоны некробиоза нейроцитов, а также период (6–12 ч), в течение которого этот процесс обратим. Таким образом, быстрое восстановление адекватной перфузии ишемизированной зоны мозга в рамках так называемого терапевтического окна позволяет предупредить дальнейшее прогрессирование гипоксического повреждения с возникновением некроза — завершенного инсульта (Кригер Д., 1997).

Поэтому необходима срочная транспортировка таких пациентов в лечебное учреждение и проведение специфической терапии. В Днепропетровской области разработана и длительно функционирует многоэтапная система оказания специализированной помощи больным с цереброваскулярной патологией, позволяющая осуществить на практике подобные ургентные мероприятия.

У пациентов с ОЦИ антикоагуляция может защищать ткань в области ишемической полутени от необратимого некроза, предотвращая распространение тромба по сосудистому руслу с хорошей коллатеральной циркуляцией в зоны, где она нарушена. Дополнительно антикоагулянты могут быть назначены неотложно для предупреждения повторной ОЦИ, предотвращения или лечения тромбоза вне ЦНС (тромбоз глубоких вен либо тромбоэмболия легочной артерии). В одном из контролируемых исследований по использованию низкомолекулярного гепарина в течение 48 ч после развития ОЦИ наблюдали снижение частоты неблагоприятных функциональных исходов и смертности от разных причин в течение 6 мес (Brint S.U., 1996; Meschia J.F., Biller J., 1997).

Рекомендуемый для лечения больных с ОЦИ в остром периоде нефракционный гепарин (Marchall R.S., Mohr J.P., 1993; Biller J., 1997; Warlow C.H., 1999) (молекулярная масса 5000–8000 Д) имеет ряд недостатков: соотношение выраженности антитромботического и антикоагуляционного действия— 1:1; развитие тромбоцитопении вследствие образования гепарин-индуцированных антител, что в комплексе определяет высокую степень риска развития геморрагических осложнений (геморрагическая трансформация ишемического инсульта, кровотечения соматической локализации) (RamirezLassepas M., Quinones M.R. et al., 1986); короткий биологический период полураспада (60–150 мин) требует многократного введения препарата; время достижения терапевтической концентрации препарата в крови (60–90 мин); необходимость расчета дозы вводимого препарата по коагулометрическим показателям. По мнению RA. Swanson (1999), заболеваемость при назначении стандартного дозоконтролируемого нефракционного гепарина внутривенно значительно выше, чем потенциальные преимущества, получаемые при проведении гепаринизации у данной группы пациентов.

В то же время ФРАКСИПАРИН, являясь низкомолекулярной (1800–5000 Д) фракцией гепарина (Rosenberg R.D., 1997), селективно ингибирует фактор Ха — ключевой при формировании гиперкоагуляционного состояния с удвоенным по сравнению со стандартным гепарином временем действия (Vermylen J., 1991); соотношение антитромботического и антикоагуляционного действия 4,5:1, длительность последнего — 2 ч с момента введения (Doutremepuich C. et al., 1986); время частичной активации тромбопластина и влияние на тромбин в 2 раза ниже таковых нефракционного гепарина; снижает активность тромбоцитов и индуцирует фибринолитический эффект; максимальную концентрацию в крови отмечают через 5 мин, что составляет 98% от введенной дозы, период полураспада — 12–18 ч (Jagroop I.A. et al., 1996; Meschia J.F., Biller J., 1997; Mauray S. et al., 1998; Sherman D.G., 1998).

R. Kay и соавторы (1995) изучили влияние препарата при его назначении 2750 больным с признаками ишемии в течение 48 ч после их появления (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; оценка эффективности различных дозировок препарата; смертность, развитие геморрагической трансформации инфаркта, функциональный исход Activities of Daily Living, Barthel index). Установлено недостоверное снижение смертности в течение 10 дней, уменьшение на 17% относительного риска отрицательного исхода в зависимости от дозы препарата (также недостоверное), статистически достоверное дозозависимое благоприятное влияние на результат лечения через 6 мес. Также оценена прогностическая значимость факторов, основными из которых являются: возраст, наличие сахарного диабета, ишемии в бассейне переднего полукольца артериального круга мозга.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами изучено влияние препарата низкомолекулярного гепарина ФРАКСИПАРИНА на течение и исход ОЦИ в зависимости от срока его назначения.

Проведено рандомизированное исследование 60 больных обоего пола в возрасте от 25 до 70 лет с ОЦИ. Доставлены в клинику неврологии и нейрохирургии Днепропетровской государственной медицинской академии в течение 12 ч 11 больных (1-я группа), 24 — ч 21 больной (2-я группа), 48 ч — 28 больных (3-я группа). У всех пациентов были клинические признаки прогрессирующего инсульта, в том числе на фоне персистирующего тромбоэмболического синдрома кардиального генеза.

Учитывая зависимость эффекта от дозы низкомолекулярного гепарина (45% неблагоприятных результатов — смертность и тяжелая инвалидность через 6 мес при введении 0,8 мл/сут, 52% — 0,4 мл/сут, при использовании плацебо 65%, по данным Kay R. et al., 1995), нами предложено введение 0,6 мл ФРАКСИПАРИНА, что эквивалентно 6150 анти-Xa МЕ, подкожно каждые 12 ч на протяжении 21 сут, затем — проведение стандартной терапии. При лечении пациентов не использовали препараты, влияющие на систему свертывания крови.

У всех больных помимо стандартного неврологического обследования проводили: эходопплерокардиографию (аппарат «Sonos 1000», фирма «Hewlett Packard»); компьютерную томографию для исключения геморрагического инсульта, определения объема поражения, динамики изменений в очаге (при необходимости) («Somatom», фирма «Siemens»); исследование биоэлектрической активности головного мозга — электроэнцефалографии (ЭЭГ) с топографическим картированием биопотенциалов (DX 4000 PRACTIC, DX-Systems, Харьков), полученные данные обрабатывали с помощью разработанной шкалы (при поступлении больных, через 21 сут и 3 мес после заболевания).

1. Степень модуляции α-ритма (1 балл — хорошая, 2 — умеренная, 3 — незначительная, 4 — не модулирован).
2. Уровень медленноволновой активности (%).
3. Уровень межполушарной асимметрии (%).
4. Наличие пароксизмальной активности (0 баллов — отсутствует, 1 — балл единичные вспышки с локальным полушарным очагом, 2 — балла единичные вспышки без четкой локализации очага, 3 балла диффузная активность из мезенцефальных структур).
5. Наличие спайковой активности (0 баллов отсутствует, 1 балл включение островолновых комплексов при функциональных пробах, 2 балла включение островолновых комплексов на фоновой кривой, 3 балла — диффузная островолновая активность на фоновой кривой, 4 балла — эпизоды замещения основного ритма островолновой активностью).

Как маркер активности препарата в качестве антагониста преобразования Х фактора свертывания крови в свою активную форму исследовали активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, кроме того, определяли количество тромбоцитов в периферической крови и степень их аггрегации, содержание фибриногена А и В.

Критериями исключения из исследования были: возраст старше 70 лет; наличие внутричерепных кровоизлияний (по данным КТ); тромбоцитопения при поступлении или в анамнезе; язвы пищеварительного тракта (как острые, так и в анамнезе с риском возникновения кровотечений); геморрагический синдром независимо от генеза при поступлении и в анамнезе; соматическая патология в стадии декомпенсации; постоянный прием антикоагулянтных средств. Через 21 день после дебюта симптомов и через 3 мес проводили оценку состояния больных в соответствии с American Heart Association Stroke Outcome Classification (AHA. SOC) (The American Heart Association Stroke Outcome Classification Panel, 1998) по трем категориям: количество пораженных функциональных зон (двигательная, чувствительная, зрительная, языковая, когнитивная, аффективная; уровень 0 — нет расстройств, уровень 1 — поражение 1 зоны, уровень 2 — 2 зон, 3 — больше 2 зон), тяжесть инсульта (уровень А — минимальный либо нет неврологического дефицита вследствие инсульта в вышеупомянутых зонах, уровень B — легкий/умеренный дефицит вследствие инсульта, уровень C — тяжелый дефицит для упрощения статистической обработки данных уровни обозначены A-1, B-2, C-3); функциональный классификационный уровень (включает в себя оценку основной деятельности в повседневной жизни — возможность одному находиться дома, обходиться без посторонней помощи; оценку инструментальной деятельности в повседневной жизни: независимость в обществе — посещение магазинов, пользование транспортом, телефоном, приготовление пищи, бытовая активность по дому — от 1 до 5 баллов).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На момент поступления грубый очаговый неврологический дефицит отмечен у 18,18% больных 1-й группы, 19,05% — 2-й группы, 17,86% — 3-й группы, умеренный — соответственно 45,45; 42,85; 46,43%, мягкий — у 36,37; 38,1; 35,71%; афатические расстройства — у 54,54; 61,90; 57,14%; бульбарный синдром — у 18,18; 23,81; 21,43%; двигательные расстройства — 90,91; 85,71; 92,86%.

Кардиогенные тромбоэмболии являлись следствием мерцательной аритмии, патологии клапанов с вегетациями, пристеночных тромбов левого желудочка и предсердия.

Показатели на 21-е сутки и через 3 мес представлены в табл. 1.

Как следует из вышеприведенных данных, при более раннем назначении препарата больным с ОЦИ наблюдали статистически достоверное улучшение исхода на 21-й день и через 3 мес после развития катастрофы в 1-й и 2-й группах.

По данным дополнительных методов исследования динамическая картина была следующей.

Геморрагической трансформации ишемического очага по данным КТ в динамике не наблюдали ни в одном случае.

По данным мониторинга ЭЭГ с топографическим картированием биопотенциалов головного мозга регистрировали позитивные изменения биоэлектрической активности мозга в пораженных участках (табл. 2). Отмечены снижение мощности спектра медленноволновой активности в области очага поражения на 21-е сутки: в 1-й группе — 15,3±1,7% (p<0,05), во 2-й группе — 11,5±1,4% (p<0,05), в 3-й группе — 9,4±2,8%; через 3 мес соответственно 30,4±2,5 (p<0,05); 19,8±2,2; 13,5±2% (p<0,05) по сравнению с данными при поступлении, ограничение области ЭЭГ-признаков локальной ишемии, нормализация топического распределения основных ритмов. Уменьшилась выраженность межполушарной асимметрии, снизилась пароксизмальная активность, причем достоверно в 1-й группе, что свидетельствует о существенном влиянии раннего назначения препарата.

При динамическом исследовании показателей гемостаза мы наблюдали следующие особенности. Как известно, критерием анти-Ха-активности препарата является активированное частичное тромбопластиновое время, изменение которого прямо зависит от уровня эффективности препарата. Таким образом, с помощью контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в динамике установлено повышение на 4550% от исходного на протяжении всего периода применения препарата, что свидетельствует о его достаточно высокой специфической активности. Что касается других показателей свертывающей системы, их статистически значимых изменений не выявлено. Тромбоцитопении также не было.

ВЫВОДЫ

Показана эффективность препарата ФРАКСИПАРИН у больных с ОЦИ.

В целях достижения оптимального результата препарат следует использовать в максимально короткие сроки после появления симптомов заболевания.

Наиболее эффективен ФРАКСИПАРИН у больных с клиническими признаками прогрессирующего инсульта (так называемого инсульта в ходу), поскольку лишь в такой ситуации (прогрессирование тромбообразования с увеличением объема ишемизированной ткани мозга) он оказывает влияние на патогенетические механизмы, ответственные за формирование цереброваскулярной катастрофы.

Полученные данные свидетельствуют о безопасности использования препарата, отсутствии специфических побочных явлений, характерных для нефракционного гепарина.

Учитывая простоту и необходимость раннего применения препарата, целесообразно его использование в арсенале лекарственных препаратов, которыми комплектуются специализированные неврологические бригады скорой медицинской помощи в целях оказания неотложной специфической помощи пациентам с ОЦИ на догоспитальном этапе.

ЛИТЕРАТУРА

• Кригер Д. (1997) Интенсивное неврологическое лечение тяжелых ишемических инсультов полушарий головного мозга. В кн.: 4-й Международный симпозиум по транскраниальной допплерографии и электрофизиологическому мониторингу, Материалы симпоз., Санкт-Петербург, 26 июня 1997 г., Санкт-Петербург, с. 146.
• 1998 Heart and Stroke Statistical Update (1998) Dallas, Tex:American Heart Association.
• Biller J. (1997) Indication and management of anticoagulants in cerebrovascular disease. Revist. Neurol., 25(137): 120121.
• Brint S.U. (1996) Acute stroke therapies. Surg. Neur., 46 (5):446449.
• De Haan R., Aaronson N., Limburg M., Hewer R.L., van Crevel H. (1993) Measuring quality of life in stroke. Stroke, 24: 320327.
• Doutremepuich C., Toulemonde F., Bousquet F. (1986).Thromb. Res., 43: 691695.
• Jagroop I.A., Barradas M.A., Mikhailidis D.P. (1996) A low molecular weight heparin, nadroparin (Fraxiparine), inhibits thrombin-induced platelet shape change and does not enhance spontaneous platelet aggregation. British Journal of Clinical Pharmacology, 41(2): 163165.
• Kay R., Wong K.S., Yu Y.L., Chan Y.W. (1995) Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. New Engl. J. of Medicine, 333(24): 15881593.
• Marchall R.S., Mohr J.P. (1993) Current management of ischaemic stroke. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 56: 616.
• Mauray S., de Raucourt E., Talbot J.C., Dachary-Prigent J.(1998) Mechanism of factor IXa inhibition by antithrombin in the presence of unfractionated and low molecular weight heparins and fucoidan. Biochimica et Biophysica Acta., 1387(12): 8494.
• Meschia J.F., Biller J. (1997) Manipulation of coagulation factors in acute stroke. Drugs, 54 (3): 7182.
• Nunnelee J.D. (1997) Low-molecular-weight heparin. J. Vasc.Nursing., 15 (3): 9496.
• Ramirez-Lassepas M., Quinones M.R., Nino H.H. (1986) Treatment of acute ischemic stroke: open trial with continuous intravenous heparinization. Arch. Neurol., 43: 386390.
• Rosenberg R.D. (1997) Biochemistry and pharmacology of low molecular weight heparin. Semin. Hematol., 34: 28.
• Sacco R.L., Foulkes M.A., Mohr J.P. (1989) Determinants of early recurrence of cerebral infarction: the Stroke Data bank. Stroke, 20: 983989.
• Sacco R.L., Shi T., Zamanillo M.C., Kargman D.E. (1994) Predictors of mortality and recurrence after hospitalized cerebral infarction in an urban community : the Northern Manhattan Stroke Study. Neurol., 44: 626634.
• Sherman D.G. (1998) Heparin and heparinoids in stroke. Neurology., 51(3) Suppl. 3: S5658.
• Swanson R.A. (1999) Intravenous heparin for acute stroke. What can we learn from the megatrials?. Neurol., 52: 17461751.
• The American Heart Association Stroke Outcome Classification Panel (1998) Stroke, 29: 12741280.
• Toni D., Fiorelli M., Zanette E.M. (1998) Early spontaneous improvement and deterioration of ischemic stroke patients: a serial study with transcranial Doppler ultrasonography. Stroke, 29: 1144 1148.
• Vermylen J. (1991) In: Intrenational Symposyum on Low Molecular Weighted Heparins and Celated Polysacekarides, Munchen, p. 45.
• Warlow C.H. (1999) The effect of recent trial results should have on acute stroke management. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова., 2: 4750.

Адрес для переписки:

Дзяк Людмила Антоновна
320054, Днепропетровск, ул. Дзержинского, 9
Дзержинская государственная медицинская академия, факультет последипломного образования, кафедра нервных болезней и нейрохирургии