РЕЗИСТЕНТНОСТЬ HELICOBACTER PYLORI К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Таблица 2

Эффективность существующих схем антихеликобактерной терапии при разной резистентности НР к метронидазолу и кларитромицину (Tytgat G.N.J., 1998)

Примечание. М — метронидазол, К — кларитромицин, О — омепразол, А — амоксициллин, РВЦ — ранитидин — висмут — цитрат, ВК — коллоидный висмут, Т —тетрациклин.

Наиболее высокая резистентность НР развивается к производным нитроимидазола — метронидазолу и тинидазолу. В развитых странах первичная резистентность НР к нитроимидазолам составляет 30–35%, что связано с частым применением в гинекологии и венерологии, в развивающихся странах — 50–60%, где его также применяют при часто возникающих амебиазе, лямблиозе, трихомониазе.

Так, в странах Африки, Латинской Америки, Юго-Восточной Азии первично-резистентные к нитроимидазолу штаммы НР в популяции составляют от 50 до 100% (Lee A., Megraud F., 1996).

В странах Восточной Европы с невысоким уровнем жизни (в том числе и в странах СНГ) первично-резистентные к нитроимидазолу штаммы НР составляют 20–40%; в России к метронидазолу — почти 30%, в Москве — 36% (Кудрявцева Л.В., 1998).

В странах Западной Европы, по данным Европейского многоцентрового исследования, средний уровень первичной резистентности НР к метронидазолу составляет 25,6% (European Study Group on Antibiotic Susceptibility of Helicobacter pylori, 1992).

Вторичная резистентность НР к используемым антибиотикам, как правило, обусловлена неадекватным лечением: заниженными дозами препаратов, применением неполных схем лечения (с использованием двух препаратов), несоблюдением сроков лечения и кратности приема или неправильной оценкой эффективности эрадикации. Предполагают, что механизм развития повторной резистентности НР связан с мутациями бактерий.

Повторная резистентность к нитроимидазолам в развитых странах в 1996 р. составила 50% (Megraud F. et al., 1994), а в развивающихся — 80–100%. Так, бесконтрольное использование метронидазола при лечении пациентов с язвенной болезнью привело к повышению вторичной резистентности в Гонконге с 22 в 1991 г. до 73,2% в 1995 г. (Ling T.K.W. et al., 1996). В России вторичная резистентность к метронидазолу у больных, которым проводили антихеликобактерную терапию по поводу язвенной болезни, составила 100% (Кудрявцева Л.В., 1998).

Уровень первичной резистентности НР к макролидам, например к кларитромицину, в Европе составляет 2–15%, что, вероятно, связано с частым использованием препаратов этой группы для лечения больных с респираторными инфекциями (Versalovic G. et al., 1995).

В развивающихся странах, где кларитромицин применяют нечасто, резистентность к нему значительно ниже или еще не выявлена. По данным Российской Группы по изучению НР, первичная резистентность бактерий к этому препарату не выявлена. Вторичная резистентность НР к кларитромицину в развитых странах достигает 40%, в России — пока не обнаружена (Кудрявцева Л.В., 1998).

Первичная резистентность НР к фтoрхинолонам (ципрофлоксацину, офлоксацину, норфлоксацину) составляет в среднем 1% (Меgraud F., 1995). Наряду с этим, определена довольно высокая вторичная резистентность бактерий к фторхинолонам — 30% в развитых странах. Данных о резистентности НР к препаратам этой группы в развивающихся странах нет.

Данных о первичной резистентности НР к препаратам группы рифампицина пока нет. Имеются единичные сообщения о развитии вторичной резистентности бактерий к препаратам этой группы, составляющей 5%, что, возможно, связано с довольно редким включением их в схемы антихеликобактерной терапии (Меgraud F., 1995).

В последнее время не сообщалось о выделении в странах Западной Европы штаммов НР, резистентных к полусинтетическим пенициллинам (амоксициллину), тетрациклинам, нитрофуранам.

В 1997 г. впервые сообщалось о появлении резистентных к амоксициллину штаммов НР, составивших 7% в развитых странах. Российская Группа по изучению НР в 1998 г. сообщила о выделении резистентных к амоксициллину штаммов НР, что составило 11% (Кудрявцева Л.В., 1998).

Почти полное отсутствие или низкая резистентность бактерий к кларитромицину, амоксициллину и фторхинолонам у населения развивающихся стран связана с ограниченным применением этих средств, поскольку указанные препараты не производятся промышленностью этих стран, а стоимость экспортируемых препаратов высока.

Отмечена довольно низкая резистентность (не более 5%) НР к препаратам группы тетрациклина у населения как в развитых, так и в развивающихся странах, хотя эти средства довольно часто применяются (Hant R.N., 1997).

Не определена резистентность бактерий НР к препаратам нитрофуранового ряда, а также к препаратам коллоидного висмута.

Известно, что препараты, содержащие висмут, в частности Де-нол, для лечения пациентов с язвенной болезнью применяют в течение нескольких десятилетий, однако резистентность к нему НР до сих пор не выявлена.

Распределение антибактериальных препаратов в зависимости от частоты развития резистентности к ним HР

Антибактериальные препараты, применяемые для эрадикации НР, условно можно разделить на следующие группы (табл. 1): средства, к которым резистентность НР развивается часто; редко; не возникает вовсе.

Частота резистентности НР неодинакова в разных регионах. Например, резистентность к метронидазолу в странах Европы составляет 45% — в Германии, 30% — во Франции, 80% — в Албании. Причем отмечается тенденция к неуклонному ее повышению. Так, в странах Западной Европы резистентность НР к метронидазолу возросла с 31,8 в 1991 г. до 46% в 1995 г., к кларитромицину — от 0 до 8,5% в 1997 г. (во Франции — 10%, в США — 7%) (Hant R.N., 1997).

Пути преодоления резистентности HP к антибактериальным препаратам

Для повышения эффективности эрадикации бактерий необходим дифференцированный подход к применению существующих стандартных схем антихеликобактерной терапии. Состав препаратов, входящих в схемы терапии, необходимо изменять с учетом данных о частоте выявления резистентных штаммов бактерий в разных регионах и локальной резистентности НР к каждому из применяемых препаратов.

Так, при резистентности НР к метронидазолу более 30% в популяции в схему лечения этот препарат не включают, используют кларитромицин и амоксициллин в сочетании с препаратами коллоидного висмута. При высокой резистентности к метронидазолу (более 30%) и одновременно к кларитромицину (более 15%) рекомендуют одновременное применение четырех препаратов («квадротерапия») — блокатор Н+/К+-АТФазы+препарат висмута+метронидазол+тетрациклин (табл. 2) (Передерий В.Г., 1997).

Необходимо отметить, что такая дифференцированная терапия допускает определение чувствительности и резистентности НР к назначаемым препаратам.

Наряду с существующими рекомендациями, идет постоянный поиск более эффективных схем антихеликобактерной терапии с учетом изменяющейся резистентности НР и создание новых антихеликобактерных средств, к которым не развивается резистентность.

Результаты исследования последних лет свидетельствуют, что повышение доз антибактериальных средств не преодолевает резистентность бактерий, а только приводит к увеличению частоты побочных эффектов.

В Украине пока не разработан единый подход к антихеликобактерной терапии. Нет единого стандарта для диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с НР, с учетом географических, этнических, социальных и экономических особенностей. Некоторые ученые продолжают пропагандировать устаревшие способы лечения, например язвенной болезни, без применения антибактериальных препаратов, многие специалисты продолжают назначать репаранты и М-холинолитики, а при хроническом гастрите типа В — антациды. Антихеликобактерную терапию, как правило, проводят с использованием метронидазола.

Все это обусловлено в значительной мере тем, что в Украине не проводят многоцентровые исследования по изучению распространенности и выявляемости НР в популяции в целом и при заболеваниях органов гастродуоденальной зоны, в частности. Нет данных о частоте выявления инфекции НР при гастрите типа В, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, диспепсии неязвенной этиологии; вирулентных штаммах НР и их распространенности; локальной резистентности бактерий к антибактериальным препаратам, в том числе к метронидазолу и др.; обобщенных данных о частоте неэффективной эрадикации бактерий после применения того или другого варианта терапии. Не изучена частота рецидивов инфекции НР и реинфицирования после успешного лечения.

Результаты наших исследований, проводимых в отделе гастроэнтерологии Института терапии АМН Украины (под руководством проф. О.Я. Бабак) в течение 10 лет, свидетельствуют, что частота инфицирования НР весьма высока не только среди больных с патологией органов пищеварения, но и при других заболеваниях — атеросклерозе, гипертонической болезни, вегетососудистой дистонии и достигает 83%. При обострении воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта частота определения НР достигает 94%. При этом выявлена высокая частота резистентности к производным нитроимидазолов — в 98% (исследования проводили только у жителей Харьковского региона).

Однако, с нашей точки зрения, вероятность формирования резистентности НР к антибактериальным препаратам может быть снижена. Этого возможно достичь путем повышения эффективности антихеликобактерной терапии.

Прежде всего необходимо исключить применение исходных нитроимидазолов в схеме тройной антихеликобактерной терапии, поскольку, очевидно, в нашей стране резистентность НР к препаратам этой группы превышает 30%.

В связи с тем что к препаратам коллоидного висмута, в частности к Де-нолу, резистентность НР не выявлена, целесообразно его включение в большинство схем антихеликобактерной терапии.

Благодаря действию Де-нола на НР (угнетение его адгезии в эпителий слизистой оболочки в гастродуоденальной зоне, нарушение метаболизма бактерий, что приводит к их гибели), и практически полному отсутствию резистентности, препарат на сегодня остается базовым, то есть основным компонентом при составлении схем антихеликобактерной терапии. Доза препарата должна составлять 240 мг при приеме 2 раза в день.

Весьма перспективно включение в схемы лечения препаратов нитрофуранового ряда — фурадонина и фуразолидона, поскольку резистентность НР к ним также до сих пор не выявлена. Опубликованы данные (Segura A.M. et al., 1997) об успешном применении фуразолидона при лечении больных с резистентными штаммами НР к метронидазолу. Применяли висмута субцитрат в дозе 240 мг 2 раза, фуразолидон — по 100 мг 4 раза, амоксициллин — по 500 мг 4 раза в сутки, курс лечения — 2 нед). Эрадикация НР достигнута в 6% случаев. Представленная схема лечения эффективна, имеет невысокую стоимость, поэтому лечение доступно для населения стран с невысоким уровнем жизни.

Перспектива усовершенствования схем антихеликобактерной терапии и повышение частоты эрадикации НР с учетом чувствительности и резистентности бактерий к препаратам, этнических, географических особенностей каждой популяции и экономических возможностей позволяет надеяться на возможность замедления повышения резистентности НР к проводимой терапии.

Ссылки

• 1. Иваницкий И.О. (1998) Проблема преодоления резистентности штаммов Helicobacter pylori. В кн.: Материалы 7-й сессии Российской Группы по изучению Helicobacter pylori, 27–28 мая 1998 г., Нижний Новгород, с. 34–36.
• 2. Кудрявцева Л.В. (1998) Опыт изучения антибиотикорезистентных российских штаммов Helicobacter pylori. В кн.: Материалы 7-й сессии Российской Группы по изучению Helicobacter pylori, 27–28 мая 1998 г., Нижний Новгород, с. 11–14.
• 3. Axon A.T.R. (1996) Eradication of Helicobacter pylori. Scand. J. Gastroenterol., 31 (214): 47–53.
• 4. European Study Group on Antibiotic Susceptibility of Helicobacter pylori. Results of a multicentre European Survey in 1991 of metronidasole resistance in Helicobacter pylori (1992) Eurор. J. Microbiol. Infect. Dis., 8, p. 181–185.
• 5. Glupczynski Y. (1998) Rasing antimicrobial resistance of Helicobacter pylori: A global problem Helicobacter pylori: Basic mechanisms to clinical cure. San Diego Marriott. Hotel & Marina, Januar 18–21, р. 43.
• 6. Graham D.Y., Dore M.P. (1998) Causes of variability of antimicrobial efficacy. Helicobacter pylori: Basic mechanisms to clinical cure. San Diego Marriott Hotel & Marina Januar 18–21, р. 45.
• 7. Hant R.N. (1997) Dyspepsia menagement in the year 2000 — a caseillustrated discussion. Europ. J. Clin. Res., 9: 99–103.
• 8. Helicobacter pylori. Basic Mechnisms to Clinical Cure (1994) Ed. R.N. Hant, GNJ Tytgat Kluwer Academic Publishers Lancaster, UK, 612 р.
• 9. Hulst R.W.M., Keller J., Rauws E.A.J., Tytgat G.N.J. (1996) Treatment of Helicobacter pylori infection: A Review of World Lierature. Helicobacter, 1(1): 6–19.
• 10. Lam S.K., Talley N.J. (1998) Helicobacter pylori consensus: Report of the 1997 Asia Pacific Consensus Conference on the menegement of Helicobacter pylori infection. J. Gastroenterol. Hepatol., 13: 1–12.
• 11. Lee A., Medraud F. (1996) Helicobacter pylori: techniques for clinical diagnosis and basic reseach., 20–21.
• 12. Ling T.K.W., Cheng A.F.B., Sung J.J.Y. et al. (1996) An increase in Helicobacter pylori straint resistant to metronidasole:
• 13. A five-year study. Helicobacter, 1: 57–61.
• 14. Medraud F., Cayla R., Lamouliatte H., Bouchard S. (1994) Darmaillac Surveillance or Helicobacter pylori resistance to macrolides and nitroimidasole compounds at a national level (abstract). Amer. J. Gastroenterol., 89: 1368.
• 15. Medraud F. (1995) Rationale for the choice of antibiotics for the eradication Helicobacter pylori. Eurор. J. Gastroenterol., 1: 49–54.
• 16. National Institute of Health (1994) Consensus conference Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. J.A.M.A., 272: 65–69.
• 17. Noach L., Tytgat G. (1994) Helicobacter pylori infection. Aspects of pathogenesis and therapy. Amsterdam, 165 p.
• 18. Pathogenesis and Host Response in Helicobacter pylori Infection Edited by Anthony P. Moran, Colm A. O’Morain (1997) NORMED, Bad Homburg, Verl., p. 230–241.
• 19. Pounder R.E., Williams M.P. (1997) The treatment of Helicobacter pylori infection. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. Apr, 11( 1): 35–41.
• 20. The European Helicobacter pylori Study Group (1997) Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht Consensus Report. Gut, 41: 8–13.
• 21. Tytgat G.N.J. (1998) Treatment of Peptic Ulcer. Digestion, 59: 446–452.
• 22. Vautier G. (1997) Scott BBA one-week quadruple eradication regimen for Helicobacter pylori in routine clinical practice. Aliment Pharmacol Ther Feb, 11(1): 107–108.
• 23. Versalovic J., Kibler K., Smell S., Graham D.Y., Go M.F. (1995) Mutation in 23 S ribosomal RNA confer claritromycin resistance in Helicobacter pylori. Gut, 37(1): A67.