СТАНДАРТИЗАЦІЯ МЕТОДІВ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ РІЗНОГО ВІКУ НА МУКОВІСЦИДОЗ

Беззаперечне зауваження, що лише при правильно встановленому діагнозі хворі одержували потрібне, тобто найефективніше лікування, на наш погляд, зумовлює основну концепцію надання допомоги хворим на муковісцидоз (МВ): рання діагностика — своєчасне, постійне, безперервне, наступальне (агресивне) лікування — попередження виникнення необоротних морфологічних змін органів — підвищення якості життя хворих — подовження терміну їх життя.

Оптимальним строком встановлення діагнозу МВ вважають період новонародженості, хоча одразу після народження МВ проявляється лише у 10–15% хворих з меконіальним ілеусом. Крім того, про можливу наявність МВ у плода може свідчити підвищена ехогенність кишечнику. Для інших хворих дітей строки маніфестації можуть значно відрізнятись. Якщо у лікаря не виникне припущень щодо наявності МВ, то й діагноз МВ не буде встановлено. Останнє зумовлює серйозні, навіть небезпечні наслідки лікування осіб за протоколом МВ, у яких його не було, при хибнопозитивній діагностиці та навпаки — відсутність адекватного лікування МВ при хибнонегативній діагностиці. У багатьох країнах світу цю проблему вирішують шляхом проведення неонатального скринінгу на МВ (Brock D., 1996; Dancert-Roelse J., 1999). В Україні така система не впроваджена.

Оскільки МВ є універсальною екзокринопатією спадкового генезу, про остаточне вилікування хворого мови, на жаль, поки що йти не може. Але уповільнення прогресування тяжких деструктивних змін в різних органах і високий рівень медичної та соціальної реабілітації хворого на МВ цілком можливі в кожному випадку, і тому для дітей з МВ, народжених після 1995 р. у розвинених країнах, очікується середня тривалість життя 40 років (Hoybi N., 1998) (у 1940 р. цей показник становив лише менше 1 року, за даними B. Stanley та співавторів, 1994) при високій якості життя. Для досягнення такого показника необхідний ранній початок лікування за індивідуальною схемою на основі сучасного протоколу з урахуванням тяжкості та особливостей перебігу в умовах мережі спеціалізованих центрів МВ.

На жаль, значні відмінності тривалості життя (в середньому 10–12 років) хворих на МВ в Україні і в розвинених країнах (Reznik B., Kraynaya J., 1996), пов’язані з недостатньо високим рівнем діагностики, невідповідністю лікування хворих сучасним технологіям, є суворою реальністю і потребує вжиття невідкладних заходів, спрямованих на виправлення ситуації. Цьому може сприяти вироблення єдиних стандартизованих вимог до методів діагностики, лікування, медико-соціальної реабілітації та профілактики МВ і впровадження їх у практичну діяльність медичних закладів України.

Нами розроблено проект Угоди щодо діагностики, лікування та профілактики МВ (Горовенко Н.Г., 1999). За основу проекту були взяті рекомендації ВООЗ, узгоджувальних конференцій Фундації МВ та міжнародних груп МВ (Оценка осуществимости коммунальных программ борьбы с муковисцидозом: меморандум совещания ВОЗ/МАК(М), 1990; Report of a Joint WHO/ICF(M), 1990; Mitchell I., 1990; Consensus Conference on the Management of Cystic fibrosis, 1995; Physiotherapy in the Treatmtnt of Cystic Fibrosis, 1995; International Cystic Fibrosis Nutrition Group: The 3rd Dietitians Meeting, 1997; Hill C., 1998; Rosenstein B., Cutting G., 1998).

Зважаючи на те, що Угода завжди базується на реальних можливостях країни з урахуванням особливостей системи медичної допомоги населенню та поточного стану технічного і матеріального забезпечення діагностично-лікувального процесу, ми невключали деякі методи діагностики і лікування, рекомендовані міжнародними Консенсусами, але ще не впроваджені в практику в Україні. Серед них: скринінг новонароджених на МВ за допомогою імунореактивного трипсину чи молекулярної діагностики мутацій в ТРБМ-гені, визначення різниці назального трансепітеліального потенціалу  (хоча ці методи позначені як критерії діагностики МВ), проведення потової проби з використанням системи Macroduct та аналізатора Wescor, трансплантація легень, печінки, довготривалі внутрішньовенні інфузії антибіотиків в домашніх умовах за допомогою спеціальних імплантованих пристроїв, використання ліків, не зареєстрованих фармкомітетом України і відсутніх в аптечній мережі, тощо. Доцільність і можливість їх використання слід вирішувати в установленому порядку, а при затвердженні відповідними органами вони можуть бути введені до Угоди.

Загальні принципи діагностики МВ

Діагноз МВ вважають достовірним за наявності двох критеріїв (хоча б по одній з позицій).

Одна характерна зміна фенотипу чи більше або наявність МВ у братів чи сестер (сімейний анамнез).

Підвищена концентрація хлоридів поту за результатами проведення пілокарпінового іонофорезу в двох чи більше пробах або ідентифікація двох мутацій в ТРБМ-гені.

Характерні для МВ зміни фенотипу, які мають діагностичне значення.

1. Хронічне захворювання органів дихальної системи, проявами якого є:

а) хронічний кашель з виділенням в’язкого харкотиння;

б) персистуюча колонізація/інфекція дихальних шляхів типовими для МВ патогенними мікроорганізмами (Staphylococcus aureus, мукоїдними та немукоїдними штамами Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia);

в) персистуючі зміни на рентгенограмі органів грудної клітки (бронхоектази, ателектази, інфільтрати);

г) обструкція дихальних шляхів (свист та переривчасте дихання);

д) носові поліпи; синусит або рентгенологічні зміни в параназальних синусах;

е) деформації дистальних фаланг пальців у вигляді барабанних паличок.

2. Зміни в травній системі та харчуванні, а саме:

а) меконієва непрохідність кишечнику, синдром обструкції дистальних відділів тонкої кишки (еквівалент меконіального ілеусу), випадіння прямої кишки;

б) недостатність функції підшлункової залози з типовими змінами випорожнення, рекурентний панкреатит;

в) ознаки фокального біліарного чи мультилобулярного цирозу печінки за даними клінічного або гістологічного дослідження;

г) прояви недостатнього засвоєння продуктів харчування (дефіцит маси та довжини тіла відносно належних за віком);

д) гіпопротеїнемія з набряками та анемією, вторинний дефіцит жиророзчинних вітамінів.

3. Синдром гострої втрати солей, хронічний метаболічний алкалоз.

4. Обструктивна азооспермія внаслідок природженої білатеральної аплазії сім’явиносної протоки.

Крім зазначених змін фенотипу, у хворих різного віку з МВ можуть бути інші клінічні прояви, на підставі яких можна припустити наявність цієї патології. До них належать:

а) солона шкіра; б) дуже швидке виникнення зморшок на шкірі пальців у воді; в) затримка збільшення маси тіла у дитини без наявності стеатореї; г) затяжна обструктивна жовтяниця; д) хибний синдром Бартера з гіпонатріємією/гіпокаліємією та метаболічним алкалозом; е) супутні гемолітична анемія чи набряки у пацієнтів з дефіцитом вітаміну Е; ж) бронхіальна астма.

в пізньому дитинстві

а) зниження толерантності до глюкози з полідипсією, поліурією та зменшенням маси тіла; б) збільшення печінки; в) портальна гіпертензія зі спленомегалією та варикозним розширенням вен стравоходу; г) малий зріст, подовження пубертатного періоду; д) відчуття сухості у роті, в’язка, густа слина;

в дорослому віці

чоловіче непліддя внаслідок природженої білатеральної агенезії сім’явиносної протоки.

Клінічні дослідження з використанням параклінічних методів — основні у встановленні діагнозу МВ

Відсутність характерних змін фенотипу або їх наявність, але низький ступінь вираженості відзначають у хворих на МВ з легким перебігом, при атипових формах МВ та в період до маніфестації захворювання, і може тривати досить довго.

Сімейний анамнез.

У 25% осіб, рідні брати чи сестри які хворіють чи хворіли на МВ, теж існує ризик захворіти. Тому всі сибси хворих на МВ підлягають ретельному клінічному обстеженню, проведенню потової проби та молекулярної діагностики (у випадку інформативності конкретної сім’ї).

Потовий тест – «золотий стандарт» у діагностиці МВ. Класичний метод за Гібсоном—Куком полягає у визначенні концентрації іонів хлору та натрію (або лише хлору) в порції поту, який одержують виключно за допомогою стандартної процедури іонофорезу з пілокарпіном. Інші способи одержання поту (прогрівання парафіном, фізичне навантаження, пиття гарячих напоїв тощо) зумовлюють фальсифікацію результатів, що неминуче призводить до встановлення помилкового діагнозу.

Позитивним потовий тест вважають у разі концентрації хлору понад 60 мекв/л, сумнівною — при 40–60 мекв/л, негативною — при 40 мекв/л і нижче. Діагностичну значущість має позитивний результат двох або більше аналізів поту (не менше 100 мг), виконаних з інтервалом 2 тиж кваліфікованим персоналом відповідно до стандартної методики. Концентрація хлориду понад 160 мекв/л є фізіологічно неможливою, такий результат свідчить про помилки, допущені під час одержання поту чи його аналізу.

Хибнонегативним може бути результат у хворих на МВ з гіпопротеінемією та набряками, внаслідок прийому деяких антибіотиків. У хворих віком до 3 міс діагностичний рівень нижчий і становить 40 мекв/л.

Хибнопозитивний результат можливий у пацієнтів з такою патологією, як недостатність надниркових залоз, нефрогенний нецукровий діабет, нефроз, синдром Моріака, гіпотиреоз, мукополісахаридоз, ектодермальна дисплазія, глікогеноз ІІ типу, фукозидоз, тяжка дистрофія та нервова анорексія, наявність в сімейному анамнезі свідчень про холестаз та гіпопаратиреоїдизм, ВІЛ-інфекція. У здорових осіб віком старше 40 років без МВ рівень хлоридів поту може досягати 60 мекв/л і вище.

При атиповій формі МВ результат потового тесту може співпадати з показником у нормі чи межувати з ним. Описані певні види мутацій в ТРБМ-гені, при яких концентрація хлоридів поту знаходиться у межах норми або близька до неї.

Отже, позитивний потовий тест в більшості випадків за наявності хоча б одного клінічного прояву МВ підтверджує цей діагноз, але негативний результат не означає відсутності МВ у хворого.

Аналіз мутацій проводять у спеціалізованих лабораторіях. Як матеріал для одержання ДНК частіше використовують кров (цільну кров з додаванням гепарину чи ЕДТА залежно від методу, чи плями крові на спеціальному фільтрувальному папері), клітини букального епітелію; для пренатальної та преімплантаційної діагностики — клітини хоріона, амніона, плаценти, окремі бластоміри. З молекул ДНК, як правило, за допомогою полімеразної ланцюгової реакції одержують багато копій, після чого аналізують наявність і вид мутацій в ТРБМ-гені. Відомо понад 900 різновидів мутацій. Найчастіше відбувається мутація, що була ідентифікована першою — DF508, набагато рідше — G542X, W1282X, N1303K, R117H та ін. Встановлення виду мутацій має не лише діагностичне (підтвердження діагнозу МВ до чи після народження), а й певне прогностичне значення (існує кореляція генотип — фенотип).

Хворі на МВ, які мають в обох алелях однакові мутації, є гомозиготами, а ті, які мають різні види мутацій в двох алелях ТРБМ-гена, — компаундними (збірними) гетерозиготами. Батьки хворого на МВ в переважній більшості є гетерозиготними носіями ТРБМ-гена.

В процесі підтвердження діагнозу МВ виявлення двох мутацій ТРБМ-гена в обох хромосомах 7 є високоспецифічним, але не дуже чутливим тестом через велику кількість можливих варіантів мутацій. Тому при наявності двох мутацій діагноз МВ у конкретного пацієнта вважають встановленим, а їх невиявлення не означає відсутності МВ у хворого.

Виявлення атипових форм МВ.

Атиповий фенотип при МВ включає хронічне захворювання органів дихальної системи різної тяжкості, нормальну екзокринну функцію підшлункової залози та нормальний (до 40 ммоль/л) чи межуючий з нормою вміст хлориду поту. Також до атипової форми віднесено випадки, коли у пацієнта виявляють лише одну з клінічних ознак захворювання (панкреатит, ураження печінки, синусит тощо). У таких хворих потрібно проводити ретельне клінічне, рентгенологічне та лабораторне обстеження:

• Мікробіологічне дослідження дихальних шляхів.

• Пошуки бронхоектазів — за допомогою двовимірної рентгенографії, комп’ютерної томографії.

• Вивчення стану параназальних синусів із застосуванням двовимірної рентгенографії та комп’ютерної томографії.

• Кількісне дослідження зовнішньосекреторної функції підшлункової залози.

• Обстеження чоловічих статевих органів — спермограма, огляд уролога, ультрасонографія, біопсія яєчка та його придатка.

• Виключення інших діагнозів — алергія, порушення імунної системи, порушення структури та функції війчастого епітелію, інфекція.

Підсумковий діагностичний алгоритм МВ.

У більшості пацієнтів діагноз МВ передбачають за наявністю однієї або більше характерних клінічних ознак чи МВ у сибсів. Аномальну функцію ТРБМ-гена, як правило, документально підтверджують шляхом проведення двохпотового тесту з інтервалом 1–2 тиж чи ідентифікацією двох МВ мутацій. Для встановлення клінічного діагнозу у пацієнтів з типовими або атиповими змінами фенотипу (позитивний перший критерій), у яких дисфункція ТРБМ-гена не підтверджена (негативний другий критерій), необхідні додаткові дослідження.

Графічне зображення підсумкового алгоритму діагностики МВ та скринінгового алгоритму для дітей першого року життя подано на рис. 1, 2.

Після встановлення точного діагнозу МВ слід розпочинати постійне, безперервне, наступальне (агресивне), достатнє за кількістю препаратів та дозуванням лікування. Результати динамічного спостереження 147 хворих на МВ протягом 10 років та аналіз медичної документації пацієнтів, які померли від МВ, свідчать, що саме такий підхід до лікування найбільш ефективний та економічно вигідний.

Для розробки стандартів лікування ми виділили основні засади базисної терапії.

1. Недостатніть функції підшлункової залози зумовлена морфологічними незворотними змінами в залозі (кістофіброз), що потребує постійної, пожиттєвої, достатньої, адекватної замісної ферментотерапії. Препарати, які використовують при цьому, повинні по співвідношенню ферментів підшлункової залози та за фармакодинамічними показниками відповідати фізіологічним потребам організму.

Рис. 1.Алгоритм діагностики МВ

2. Як первинне порушення травлення, зумовлене МВ, виникала переважно мальдигестія, а вже вторинно — явища мальабсорбції. Тому позитивний ефект застосування лікувальних сумішей, які містять амінокислоти, тригліцериди та жирні кислоти із середньою довжиною ланцюга і моносахариди, у хворих на МВ закономірний.

3. Високий вміст іонів натрію і хлору в поті хворих призводить до надмірних, а в деяких випадках — до катастрофічних втрат цих макроелементів. Додаткове введення солі з їжею у хворих на МВ обов’язково.

4. Зміни в підшлунковій залозі при МВ, за деяким виключенням, не є запальними, хворий потребує не зменшення вмісту жирів, білків, вуглеводів, а їх розщеплення екзогенними ферментами. Дієтичне харчування хворих на МВ не потребує ніяких обмежень в асортименті продуктів та способу їх приготування, а, навпаки, необхідно підвищити вміст вуглеводів для корекції енергетичного дисбалансу в організмі.

5. У хворого на МВ при народженні макроскопічно легені не пошкоджені, тоді як 90% пацієнтів вмирають від порушень дихальної системи чи їх ускладнень. Це перетворення зумовлене постійним виділенням бронхіальними залозами у хворих на МВ густого, в’язкого секрету, який порушує мукоциліарний кліренс, виникає хибне коло: застій слизу — обструкція — запалення — інфекція — гіперсекреція слизу. Щоб не допустити утворення хибного кола, потрібно постійно розріджувати і видаляти слиз із бронхів.

6. Приєднання високопатогенної мікрофлори до запального процесу в дихальній системі, схильної до постійної колонізації, вимагає застосування ефективних антибіотиків не в період загострення захворювання, а плановими курсами.

7. Загущення і застій жовчі, схильність до утворення конкрементів в жовчовидільній системі у пацієнтів з МВ потребує застосування жовчогінних пацієнтів з МВ потребує застосування жовчогінних та гепатопротекторних засобів.

Рис. 2.Алгоритм скринінгового обстеження на МВ у дітей раннього віку

8. Аліментарні причини дефіциту вітамінів, в першу чергу жиророзчинних, та мікроелементів зумовлюють необхідність постійного вживання полівітамінних препаратів.

9. Лікування хворих доцільно проводити в амбулаторних умовах під наглядом та контролем за виконанням рекомендацій лікарів регіональних центрів МВ з налагодженням планової внутрішньовенної антибіотикотерапії в умовах стаціонару денного перебування.

Стаціонарне лікування слід проводити у пацієнтів з приводу загострень, ускладнень МВ та за неможливості забезпечити повноцінне лікування хворого вдома чи в денному стаціонарі.

Базисна терапія МВ

1. Дієта. Рекомендовано одержання за добу 35–45% калорій за рахунок жиру, 15% — білка, 45–50% — вуглеводів. Загальна кількість білків, жирів в денному раціоні повинна становити 100% від належної норми за віком, вуглеводів — 125%, жирів — по нормі (кількість відповідно до встановленої норми ні в якому разі не зменшувати!), переважно рослиного походження. Додатково призначати сіль (NaCl) у пацієнтів віком до 3 років в дозі 2–3 г на добу; старше 3 років — 3–5 г на добу; в умовах жаркого клімату, при гіпертермії, посиленому фізичному навантаженні та потовиділенні — дозу підвищують. Особливості харчування — продукти не повинні бути знежиреними; регулярний прийом їжі з достатньою перервою між ними; бажано прийом їжі вночі (1–2 рази); достатня кількість грубої клітковини. За необхідності застосовують агресивне годування за допомогою назогастрального зонда.

2. Замісна ферментотерапія з використанням мікрогранульованих ферментів підшлункової залози в ентеросолюбільній оболонці (МФПЕО) під час кожного прийому їжі.

Добова доза ліпази становить 2000–10 000 од/кг на день, залежно від ступеня недостатності функції підшлункової залози, розподіляється на кожний прийом їжі з урахуванням кількості та якості (особливо вмісту жиру) їжі. Корекцію дози здійснюють до відсутності нейтрального жиру в копрограмі, або за підрахунком коефіцієнта засвоєння жиру в
72-годинній колекції калу. Не рекомендується застосування висококонцентрованих ферментів у дітей віком до 12 років.

3. Спеціальні лікувальні суміші дітям раннього віку — як основний чи допоміжний продукт харчування, старшого віку та дорослим — як додатковий продукт — бажано призначати як нічне годування. Доза залежить від віку і ступеня дефіциту маси тіла. Під час прийому суміші не слід припиняти або знижувати дозу панкреатичних ферментів.

4. Муколітики — постійно, або з перервами декілька днів, але не довше 7 днів, ацетилцистеїн — у дозі 30 мг/кг на добу; дітям віком до 2 років — до 150 мг на добу, 2–6 років — до 300 мг на добу; 6–10 років — 450 мг на добу; 10 років і старше — 600 мг на добу.

S-карбометилцистеїн — дітям у віці від 2 до 6 років у дозі до 750 мг на добу, старше 6 років — до 1500 мг на добу.

Амброксол призначають дітям у дозі 1,2–1,6 мг/кг; віком до 2 років — до 15 мг на добу; 2–5 років — до 22 мг на добу; 5–12 років — до 45 мг на добу; старше 12 років — до 150 мг на добу.

Можна поєднувати амброксол з ацетилцистеїном або з карбоцистеїном. Небажано приймати ацетилцистеїн разом з антибіотиками, потрібна перерва 2 год. Навпаки, амброксол потенціює дію антибіотиків, тому краще застосовувати їх одночасно.

Форми застосування зазначених муколітиків — всередину, в інгаляціях та парентерально.

Гіпертонічний розчин солі (3 або 6%) в інгаляціях.

5. Фізичні методи видалення розрідженого за допомогою муколітиків харкотиння: вібраційний масаж, перкусія, контактне дихання в дренажному положенні; техніка очищення дихальних шляхів — активний цикл дихальної техніки, аутогенний дренаж, позитивний тиск на видоху, дихання з флатером, дозований подовжений видих з опором губами та ін.; спеціальні вправи, стрибки на батуті, вправи на м’ячі.

Процедури, необхідні для мобілізації та видалення слизу, проводять щоденно, за потреби — 2–3 рази на добу, за індивідуальними схемами.

6. Антибіотикотерапія. Вибираючи антибіотик беруть до уваги результати мікробіологічних досліджень слизу, взятого із дихальних шляхів.

У разі виявлення S. aureus перевагу віддають амоксициліну, клоксациліну, диклоксациліну, рифампіцину, цефуроксиму, аміноглікозидам, а також застосовують ко-тримоксазол.

За наявності Ps. aerug. найбільш ефективні ципрофлоксацин, азлоцилін, піперацилін, цефтазидим, аміноглікозиди, іміпенем.

Після встановлення колонізації дихальних шляхів S. aureus та Ps. аerug. бажано планове проведення курсів лікування ципрофлоксацином, або аміноглікозидами, або цефалоспоринами ІІІ покоління в поєднанні з аміноглікозидами. Виражений ефект відзначають після довготривалих курсів застосування клоксациліну всередину та тобраміцину в інгаляціях.

7. Жовчогінні препарати

Для запобігання холестазу призначають урсодеоксихолєву кислоту в дозі 10 мг/кг на день протягом 6–24 міс до зменшення розмірів конкрементів або їх зникнення. У разі неефективності лікування протягом 12 міс препарат відміняють.

При появі клінічних ознак цирозу печінки та за даними ультразвукового дослідження застосовують адеметионін у дозі 20 мг/кг на день, розділений на 2 прийоми; початковий курс — внутрішньовенне застосування препарату протягом 10–14 днів, потім — в таблетках в тій же дозі протягом 10–20 днів. Курс повторюють 2–3 рази на рік.

8. Полівітаміни в комплексах, які містять водо- та жиророзчинні вітаміни і мікроелементи (Se, Mo, Zn), застосовують постійно. Найбільш важливе забезпечення організму хворих вітамінами A, D, E, K.

Особливості лікування хворих різного віку такі:

У новонароджених з меконієвою непрохідністю кишечнику необхідно максимально рано (не пізніше 2 год після народження) застосовувати до 30 мл 20% ацетилцистеїну на добу в водному розчині за 3–4 прийоми і одночасно в клізмі — до 50 мл 20% розчину, розведеного в 50 мл води, або гастрографін — 50 мл, розведений в 200 мл води, на добу або в клізмі — до 100 мл на добу, розділеного на 2 прийоми. Протипоказанням до проведення вказаних процедур є меконієвий перитоніт.

Слід обережно застосовувати муколітики через недосконалість кашльового кліренсу у новонароджених.

У дітей перших місяців життя при запізнілій діагностиці МВ і відсутності замісної терапії МФПЕО можуть виникнути гіпопротеїнемія з гіпоальбумінемією з перебігом за типом набряково-анемічного синдрому. Для їх усунення застосовують ентеральне харчування спеціальними лікувальними сумішами з використанням назогастрального зонда і одночасно проводять парентеральну білковозамісну терапію. В подальшому цим дітям потрібно призначати МФПЕО у достатній дозі.

У дітей перших років життя ректальний пролапс при МВ є наслідком некоригованої стеатореї, який зникає без виконання хірургічного втручання внаслідок застосування адекватної дози МФПЕО. Як наслідок лікування панкреатичними ферментами у високих дозах може розвиватися закреп, для ліквідації якого рекомендується вживати більше продуктів, багатих на клітковину.

У дітей старшого віку для ліквідації синдрому обструкції дистальних відділів тонкої кишки (варіант меконієвої непрохідності кишечнику), який проявляється приступом болю в животі, необхідно застосовувати таку ж схему, як і при лікуванні пацієнтів з меконієвою непрохідністю кишечнику.

Лікування непліддя у чоловіків, хворих на МВ, повинно передбачати мікроаспірацію сперми з яєчка з подальшим заплідненням in vitro (IVF), in utero (IUF), iнтрацитоплазматичною ін’єкцією спермію (ICSI).

Використання наведених в роботі стандартизованих підходів до діагностики і лікуванні хворих на МВ дозволяє уникати прикрих помилок, яких, на жаль, у практиці лікарів набагато більше, ніж може бути з об’єктивних причин.

Посилання

• 1. Горовенко Н.Г. (1999) Узгоджені рекомендації щодо діагностики, лікування і профілактики муковісцидозу. Укр. пульмон. журн., 1: 14–17.
• 2. Оценка осуществимости коммунальных программ борьбы с муковисцидозом: меморандум совещания ВОЗ/МАК(М) (1990) Бюллетень Всемирной Организации Здравоохранения, 68(6): 12–20.
• 3. Brock D. (1996) Prenatal screening for cystic fibrosis: 5 years experience reviewed. Lancet, 347: 148–150.
• 4. Dancert-Roelse J. (1999) Is neonatal screening for CF justified? Netherl. J. Med., 54(Suppl.): 8–9.
• 5. Hill C. (еd.) (1998) Practical Guidelines for Cystic Fibrosis Care Churchill Livingstone, Edinburgh, 203 p.
• 6. Hoybi N. (1998) Pseudomonas in cystic fibrosis: past, present, future. The Fourth Joseph Levy Memorial Lecture, Latimer Trend&Company Ltd, Berlin, 25 p.
• 7. Mitchell I. (1990) Identifying the patient with Cystic Fibrosis. Can. J. Diagnosis, 7(9): 131–146.
• 8. Reznik B., Kraynaya J. (1996) Evolution of CF clinical course in children in Ukraine according up-to-date approaches to treatment. Israel J. Med. Sci., 32(Suppl.): 13.
• 9. Rosenstein B., Cutting G. (1998) The diagnosis of cystic fibrosis: A consensus statement. J. Paediatrics, 132: 589–595.
• 10. Stanley B., Fitzsimmons S., Schidlow D. (1994) Evolving demographics of cystic fibrosis. Sem. Resp. Crit. Care Med., 15: 349–355.
• 11. Consensus Conference on the Management of Cystic fibrosis (1995). Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 71 p.
• 12. International Cystic Fibrosis Nutrition Group: The 3rd Dietitians Meeting (1997) SHS International Ltd, Liverpool, 44 p.
• 13. Physiotherapy in the Treatmtnt of Cystic Fibrosis (1995) IPG/CF, 2nd ed., 32 p.
• 14. Report of a Joint WHO/ICF(M) (1990) A Task Force on CF//Leningrad/Moskow, 40 p.