АГАПУРИН — 25 РОКІВ ШИРОКОГО ЗАСТОСУВАННЯ В КЛІНІЧНІЙ ПРАКТИЦІ

ВСТУП

Протягом останніх років у медичну практику почали впроваджувати метаболітні препарати. Цей напрямок буде розвиватися і в ХХІ столітті, про що свідчить аналіз досліджень в галузі експериментальної і клінічної фармакології.

АГАПУРИН (міжнародна назва — пентоксифілін) — похідне ксантину, метаболітний препарат широкого спектра дії з вираженою клініко-фармакологічною активністю. Протягом 25 років АГАПУРИН успішно застосовують в клінічній практиці (Кришка М. і співавт., 1998; Тринус Ф.П., 1998; Яблоницка К., 1998; Schindler H., 1986; Ward A., Clissord S.P., 1987; Spittel J.A., 1992).

Після детального експериментального (доклінічного) та клінічного вивчення на початку 70-х років пентоксифілін був зареєстрований і дозволений до широкого застосування у ФРН. Як свідчать статистичні дані, на сьогоднішній день в Німеччині, Італії та інших країнах Західної Європи пентоксифілін входить до складу ліків, які найбільш часто застосовують в медичній практиці, а в Чешській Республіці — займає перше місце за частотою використання (Кришка М. і співавт., 1998). Акціонерне товариство Словакофарма відповідно до міжнародних вимог синтезує субстанцію пентоксифіліну для багатьох фірм світу і випускає препарат під назвою АГАПУРИН.

При сучасному бурхливому впровадженні нових препаратів у медичну практику такий досвід клінічного застосування цього метаболітного засобу свідчить про його високу фармакологічну активність та лікувальні властивості. Останніми роками отримані нові експериментальні та клінічні дані про вплив АГАПУРИНУ на органи і системи організму, зокрема, функцію ендотелію судин, лейкоцитів, властивості комплексоутворення з компонентами біомембран. Це дозволило не тільки розкрити нові аспекти механізму дії АГАПУРИНУ, але розширити спектр його клінічного застосування.

АГАПУРИН випускають у формі драже по 100 мг, а також в ретардній (пролонгованій) формі по 400 і 600 мг. Впровадження ретардної форми АГАПУРИНУ підвищило його ефективність в лікуванні пацієнтів з хронічними захворюваннями. Останніми роками розпочато випуск АГАПУРИНУ в ампулах по 2 мл 5% розчину.

Фармакокінетика. АГАПУРИН повністю і швидко всмоктується в травному каналі, частково зв’язується з білками, розподіляється в організмі рівномірно (властивості метаболітного препарату). Біодоступність АГАПУРИНУ складає 100%, що свідчить про його високу фармакологічну активність. Біотрансформація здійснюється в печінці з утворенням 5 метаболітів, які виділяються нирками (до 94%) і виявляють фармакологічну активність (Яблоницка К., 1998).

Після прийому АГАПУРИНУ всередину в дозі 400 мг максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 2–4 год, складаючи 120 нг/мл плазми крові, після чого знижується до 50 нг/мл і зберігається на цьому рівні протягом 12–14 год. Із пролонгованої форми АГАПУРИН виділяється, досягаючи максимальних величин протягом 2 год після прийому. Виділяється речовина поступово, що дозволяє застосовувати його 2 рази на добу (інші форми — 3 рази на добу). Слід відзначити ще одну важливу особливість АГАПУРИНУ в таблетках ретард — більша частина введеної дози виводиться в незміненій формі, тобто не метаболізується, що сприяє підвищенню його лікувальної активності.

За результатами порівняльного вивчення за фармакокінетичними властивостями АГАПУРИН не відрізняється від тренталу. Як свідчать результати досліджень, проведених на кафедрі фармакології Національного медичного університету, інфрачервоний спектр АГАПУРИНУ і тренталу також не відрізняється. Це дозволяє стверджувати, що за фізико-хімічними властивостями АГАПУРИН і трентал не різняться.

Фармакодинаміка.

• широкий спектр фармакологічної активності, в основі якої лежить регулюючий їх вплив на порушений обмін речовин;

• вплив на фізіологічні та біохімічні процеси в клітині й організмі в цілому, зокрема на рецептори, ферменти, гормони. Такий комплексний вплив на організм пацієнта сприяє швидкій нормалізації його стану;

• мінімальна кількість побічних ефектів.

 

Фармакодинамічні властивості АГАПУРИНУ

 

В перших роботах з вивчення фармакологічних властивостей пентоксифіліну звертали увагу на його вазодилатуючі властивості — розширення гладких м’язів артеріол з помірним гіпотензивним ефектом (Schindler H., 1986; Ward A., Clissord S.P., 1987). Більш виражене зниження артеріального тиску відбувається після внутрішньовенного введення препарату. В клініко-фармакологічному аспекті важливим фактором терапевтичної ефективності пентоксифіліну є його властивість покращувати мікроциркуляцію в різних органах, не викликати «синдрому обкрадання» і не зменшувати кровообіг в ішемізованих зонах, а також в атеросклерозованих судинах.

1. Серцево-судинні ефекти АГАПУРИНУ. В перших роботах з вивчення фармакологічних властивостей пентоксифіліну звертали увагу на його вазодилатуючі властивості — розширення гладких м’язів артеріол з помірним гіпотензивним ефектом (Schindler H., 1986; Ward A., Clissord S.P., 1987). Більш виражене зниження артеріального тиску відбувається після внутрішньовенного введення препарату. В клініко-фармакологічному аспекті важливим фактором терапевтичної ефективності пентоксифіліну є його властивість покращувати мікроциркуляцію в різних органах, не викликати «синдрому обкрадання» і не зменшувати кровообіг в ішемізованих зонах, а також в атеросклерозованих судинах.

Останніми роками акцентується увага дослідників на можливості АГАПУРИНУ (Кришка М. і співавт., 1998; Яблоницка К., 1998) підсилювати кровообіг без значного судинорозширювального ефекту, що є фізіологічним обгрунтуванням відсутності «синдрому обкрадання» після застосування препарату в клінічній практиці.

2. Гемореологічні властивості АГАПУРИНУ — ще одна, не менш важлива, особливість клінічної фармакології препарату (Турчані П., Турчані М., 1992). АГАПУРИН покращує реологічні властивості крові, сприяє зниженню її в’язкості та агрегації тромбоцитів, підвищенню еластичності еритроцитів і їх здатності віддавати кисень тканинам. Цей засіб знижує концентрацію фібриногену, зменшує тромбоутворення в зоні стенозу. Пентоксифілін впливає на різні етапи гемокоагуляції, пригнічуючи аденозинстимульовану агрегацію тромбоцитів, біосинтез тромбоксану А2. Одночасно пентоксифілін стимулює синтез та виділення антиагрегаційного фактора — простацикліну РGI2.

Регулююча дія АГАПУРИНУ на процес згортання крові проявляється і в тому, що препарат знижує концентрацію фібриногену, рівень тромбіну, а також активність антиплазміну в поєднанні з підвищенням концентрації активатора плазміногена. Суттєвою особливістю АГАПУРИНУ є його властивість гальмувати агрегацію тромбоцитів не тільки у тварин з експериментальною гіперхолестеринемією, а й у хворих з порушенням периферичного кровообігу.

3. Вплив АГАПУРИНУ на імунну систему. Останніми роками отримані цікаві дані щодо впливу препарату на лейкоцити та імунну систему (Куба Д., 1996). Пентоксифілін зменшує адгезію та агрегацію лейкоцитів, особливо поліморфноядерних. Цей засіб гальмує синтез цитокінінів адгезивних молекул. Тому один із напрямків клінічного застосування АГАПУРИНУ — гальмування небажаних реакцій при трансплантаціях кісткового мозку, імунодефіцитних станах, ендотоксичному шоку і навіть метастазуванні злоякісних пухлин.

4. Регулюючий вплив АГАПУРИНУ на електролітний та енергетичний обмін речовин

Це стосується в першу чергу дії на аденілатну систему (обмін АТФ, цАМФ, аденозинові рецептори), рівень кальцію, магнію, натрію, калію (Кришка М. і співавт., 1998). Важливою особливістю пентоксифіліну є його здатність підвищувати кількість кисню в артеріальній крові (збільшується різниця між вмістом кисню в артеріальній та венозній крові).

Отже, можна констатувати, що молекулярні механізми дії пентоксифіліну проявляються в кількох напрямках

По-перше, подібно до інших ксантинів (кофеїн, еуфілін, теофілін) АГАПУРИН пригнічує активність ферменту цАМФ — фосфодіестерази, що призводить до підвищення кількості внутрішньоклітинного медіатора цАМФ. Останній зумовлює не тільки релаксацію судинної стінки, а й зменшення агрегації тромбоцитів та їх адгезії у судинну стінку (рисунок).

По-друге, АГАПУРИН стимулює синтез і виділення судинною стінкою простацикліну, знижує рівень тромбоксану А2, що призводить до пригнічення агрегації тромбоцитів, а також фібриногену (схильність еритроцитів до агрегації залежить від рівня фібриногену) в плазмі крові. Важливо, що зменшується загальна в’язкість крові. Останніми роками пентоксифілін завдяки своєрідному впливові на процеси згортання крові відносять до нової групи лікарських засобів — геморологічних препаратів.

По-третє, підвищується концентрація АТФ в еритроцитах, а також їх енергетичний потенціал з одночасним покращанням еластичності та деформованості. Для проходження крові, особливо в мікроциркуляторному руслі, велике значення має еластичність еритроцитів, більших за розмірами, ніж капіляри. Звідси витікає необхідність високої еластичності еритроцитів для їх вільного проходження через капіляри. Позитивний вплив пентоксифіліну на функцію еритроцитів сприяє більш легкому проходженню їх по капілярах, швидкій віддачі кисню, що зменшує явища гіпоксії в тканинах, покращує перфузію органів кров’ю.

По-четверте, позитивний вплив на рівень іонів калію, натрію і води в мозкових клітинах. У разі набряку мозку препарат зменшує кількість натрію і води в нервових тканинах, одночасно зберігаючи вміст іонів калію, покращуючи енергетичний потенціал нервових клітин та їх функцію (нормалізація біоелектричної активності мозку). Встановлена синергічна взаємодія пентоксифіліну та іонів кальцію, що сприяє підвищенню його фармакологічної активності.

По-п’яте, за результатами проведених в нашій лабораторії досліджень встановлено, що пентоксифілін має властивість утворювати комплекси з компонентами біомембрани (амінокислоти, фосфоліпіди, біометали, фізіологічно активні речовини). Константи стійкості комплексів АГАПУРИН+ амінокислоти збільшуються в такій послідовності: лейцин < гліцин < вaлін < оксипролін < пролін < гістидин < аргінін < лізин. HCL < opнітин. HCL < cерин < глютамінова кислота < аспарагін < цистеїн < орнітин < глютамін < треонін < метіонін < тирозин < аргінін. HCL < лізин < ізолейцин < аспарагінова < кислота < гістидин. HCL < триптофан < фенілаланін < цистин < аланін. Серед фізіологічно активних речовин найбільш стійкий комплекс АГАПУРИН утворює з вуглеводним компонентом біомембрани — глюкозаміном, серед біометалів — із солями магнію.

Квантово-хімічні дослідження молекули АГАПУРИНУ свідчать, що поєднання полярного (ароматичного) і неполярного (вуглецевоводневого) фрагментів підвищує фармакологічну активність цього препарату (дипольний момент АГАПУРИНУ становить 5,198 D). Енергія вищої зайнятої молекулярної орбіталі дорівнює 9,02, а нижчої вільної молекулярної орбіталі — 0,556. Абсолютна твердість молекули складає 4,23 еВ.

Розраховані енергетичні показники молекули АГАПУРИНУ (загальна енергія, енергія зв’язаних та вільних атомів, енергія електронів, енергія між’ядерної взаємодії та ін.) дозволили віднести АГАПУ-РИН до м’яких реагентів. Це дозволяє молекулі АГАПУРИНУ легко реагувати з тканинними рецепторами.

 

Показання до застосування

 

Порушення периферичного кровообігу

 

Периферичні артеріальні або артеріовенозні порушення постачання кров’ю органів внаслідок атеросклеротичного, діабетичного чи запального процесу (облітеруючий ендартеріїт, діабетична ангіопатія, тромбофлебіт).

 

У хворих з облітеруючим ендартеріїтом покращувалось кровопостачання нижніх кінцівок — зменшувалась інтенсивність болю в стані спокою,  тепліли кінцівки, збільшувалась відстань, яку хворий міг пройти, не відчуваючи швидкої втоми та парестезій. Хворий зменшував або повністю припиняв прийом знеболювальних засобів. Застосування пентоксифіліну в дозі 300–1600 мг/добу протягом 6 тиж забезпечувало у 60–100% хворих на облітеруючий ендартеріїт суб’єктивне та об’єктивне покращання стану.

У хворих на цукровий діабет із судинною патологією нижніх кінцівок прийом пентоксифіліну сприяв покращанню стану, нормалізації реологічних показників та процесів згортання крові, значному зменшенню мікроальбумінурії. Сприятливі наслідки (ефективність 61–87%), отримані завдяки застосуванню АГАПУРИНУ у хворих з порушенням трофіки тканин, зокрема, з трофічними виразками гомілки. Скорочувався період загоювання виразки, значно зменшувались інтенсивність болю в ній та вираженість запалення, покращувався загальний стан хворого (16). У хворих на тромбофлебіт через 7–10 днів зменшувалась інтенсивність болю, а через 12–14 днів — значно зменшувався набряк ураженої ділянки.

Судинна патологія мозку (ішемічний інсульт)

АГАПУРИН вигідно відрізняється від класичних вазодилататорів, які призначають при гострій судинній патології мозку (інсульт). Препарат позитивно впливає на кровопостачання мозку, сприяє нормалізації реологічних властивостей крові та обміну речовин, зменшенню набряку в нервових клітинах. АГАПУРИН доцільно призначати з перших днів порушення мозкового кровообігу (Black R.S. et al., 1992).

Терапевтична ефективність пентоксифіліну, призначеного з приводу гострої та хронічної патології судин мозку, встановлена під час багатоцентрових клінічних досліджень. Доведено, що цей засіб значно знижує частоту повторних порушень мозкового кровообігу. У хворих з цереброваскулярною патологією під впливом АГАПУРИНУ зменшувались інтесивність головного болю, психомоторне збудження, загальна слабкість, частота запаморочень, покращувались сон та пам’ять.

Деменція судинної етіології

Відносно новим неврологічним показанням до застосування АГАПУРИНУ є судинна (мультиінфарктна) деменція. За даними клінічних спостережень з подвійним сліпим контролем встановлено суттєве зниження вираженості інтелектуальної та неврологічної симтоматики у пацієнтів похилого віку під впливом пентоксифіліну. Це підтверджено результатами багатоцентрового Європейського дослідження (ЕРМІD, 1996), коли завдяки призначенню пентоксифіліну в дозі 1200 мг/добу протягом 9 міс значно покращились когнітивні та інтелектуальні здібності хворих з деменцією.

Ішемічна хвороба серця

Серед перспективних напрямків профілактики ішемічної хвороби серця (ІХС) — використання таких препаратів, як АГАПУРИН, завдяки його антиагрегантним, реологічним та серцево-судинним властивостям. АГАПУРИН значно зменшує утворення фібриногену, що має важливе значення через загрозу тромбоутворення у пацієнтів з ІХС. Більш ефективне застосування ретардної форми АГАПУРИНУ, а також у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою. Комбінований прийом АГАПУРИНУ з ацетилсаліциловою кислотою більш виражено знижує рівень фібриногену і покращує реологічні властивості крові.

Порушення кровообігу ока і вуха атеросклеротичного походження

Високу ефективність АГАПУРИНУ встановлено у хворих зі зниженням слуху або зору внаслідок порушення кровообігу, що підтверджено об’єктивними показниками (аудіограма, гострота зору, зміни на сітківці).

За результатами клінічних досліджень з використанням сучасних тестів виявлено, що АГАПУРИН доцільно застосовувати в лікуванні пацієнтів з хворобою Рейно, відмороженням, атеросклеротичною і дисциркуляторною енцефалопатією.

Безплідність у чоловіків

АГАПУРИН можна призначати при безплідності у чоловіків з астенозооспермією та дисфункцією ерекції, зумовленою судинною патологією (Yovich J.L., 1993; Кришка М. і співавт., 1998) (таблиця).

Таблиця

Можливості застосування пентоксифіліну з лікувальною метою

Сучасні	Вазодилатуючі гемореологічні властивості	Оклюзивна судинна патологія
Нові	Ендотелійпротекторна і нейропротекторна дія (посилення біосинтезу PGl2, пригнічення продукції кисневих радикалів, цитокінів)	• Дисфункція ендотелію при хворобах серцево-судинної системи • Деменція судинної етіології (покращання когнітивних якостей) • Хронічна ниркова недостатність • Ендотоксемія • Безплідність у чоловіків
Перспективні	Імунологічні реакції	• Трансплантація кісткового мозку • Трансплантаційні методики • Імунодефіцитні стани • Тh-метастази

 

Спосіб застосування і дози

 

На початку лікування призначають по 2 драже (200 мг) 3 рази на день після їди (драже не розжовувати). Дозу можна підвищити для досягнення бажаного лікувального ефекту.

Препарат пролонгованої дії (ретардні форми) призначають по 1 драже 2 рази на день.

При захворюваннях судин нижніх кінцівок (облітеруючий ендартеріїт, тромбоз судин) в гострий період хвороби призначають по 300–800 мг на добу залежно від важкості перебігу.

При порушеннях кровообігу в судинах ока спочатку призначають 1600–1800 мг препарату на добу з поступовим зниженням дози.

При порушеннях кровообігу судин головного мозку протягом 1-го тижня призначають АГАПУРИН по 200 мг (2 драже) 3 рази на добу або таблетки ретард (400 мг) 2 рази на добу з поступовим зниженням дози до 100 мг 3 рази на добу.

Протипоказання до призначення

Абсолютних протипоказань до призначення АГАПУРИНУ немає, за виключенням підвищеної чутливості до пентоксифіліну.

Відносними протипоказаннями є гострий або недавно перенесений інфаркт міокарда, виражений атеросклероз вінцевих артерій, аритмія високого ступеня з недостатністю кровообігу, виражений атеросклероз судин головного мозку з артеріальною гіпертензією, вагітність.

Побічні ефекти

Пентоксифілін, як похідне ксантинів, належить до малотоксичних речовин, не проявляє тератогенної, ембріотоксичної дії. У людей при тривалому застосуванні АГАПУРИН не впливає на обмін речовин (рівень холестерину, глюкози, активність печінкових ферментів), діяльність серцево-судинної системи (Яблоницка К., 1998).

У хворих з артеріальною гіпотензією чи лабільним кровообігом пентоксифілін може призвести до значного зниження артеріального тиску, появи болю в серці, гіперемії обличчя, серцебиття. У деяких хворих виникають диспепсичні явища, що зникають після зниження дози, інколи відзначають реакцію гіперчутливості (ідіосинкразія), яка швидко проходить після відміни препарату.

Взаємодія з іншими ліками

Пентоксифілін підсилює дію периферичних вазодилататорів, симпатолітиків, гангліоблокаторів, а також інсуліну і пероральних протидіабетичних засобів. АГАПУРИН потенціює дію протидіабетичних і серцево-судинних препаратів, підвищує його клінічну цінність в лікуванні осіб з ішемічним інсультом, цукровим діабетом та захворюваннями серцево-судинної системи.

Висновки

1. АГАПУРИН — препарат метаболітної природи, що проявляє виражену лікувальну активність з мінімальною кількістю побічних ефектів. Висока клінічна активність АГАПУРИНУ в таблетках ретард дозволяє більш широко застосовувати його для лікування хворих.

2. Фізіологічний механізм дії АГАПУРИНУ, який базується на основних функціях серцево-судинної та імунної систем, крові з регуляцією порушеного обміну речовин. Властивість молекули АГАПУРИНУ утворювати комплекси з аспарагіновою амінокислотою, глюкозаміном і солями магнію зумовлює його фізико-хімічні механізми дії.

3. Фізіологічні, біохімічні та фізико-хімічні механізми дії визначають політропність клініко-фармакологічної активності цього метаболітного препарату.

АГАПУРИН (пентоксифілін) займає чільне місце серед нових і перспективних метаболітних препаратів. Дані досліджень останніх років свідчать про можливість застосування цього засобу у пацієнтів з іншими захворюваннями. Так, під впливом АГАПУРИНУ зменшується кількість побічних ефектів інших медикаментів, зокрема, нестероїдних протизапальних препаратів (Кевра М.К. і спіавт., 1998).

Посилання

• 1. Кевра М.К., Дубовик Б.В., Кевра Ж.С. (1998) Коррекция пентоксифиллином нежелательного действия нестероидных противовоспалительных средств на желудочно-кишечный тракт. Словакофарма ревю, 8(4): 150–154.
• 2. Кришка М., Кристова В., Турчани П. (1998) Пентоксифиллин-фармакодинамически разностороннее вещество. Словакофарма ревю, 8(2): 41–46.
• 3. Куба Д. (1996) Влияние пентоксифиллина на иммунную систему. Словакофарма ревю, 1(1): 16–19.
• 4. Тринус Ф.П. (1998) Фармакотерапевтический справочник. Здоров’я, Киев, 880 с.
• 5. Турчани П., Турчани М. (1992) Влияние пентоксифиллина на гемореологические парацентры in vitro и in vivo. Словакофарма ревю, 2(4): 103–106.
• 6. Чекман И.С. (1991) Биохимическая фармакодинамика. Здоров’я, Киев, 200 с.
• 7. Яблоницка К. (1998) Оценка безопасности назначения пентоксифиллина с терапевтической и профилактической целью. Словакофарма ревю, 8(3): 115–120.
• 8. Black R.S., Barclay L.L., Nolan K.A. et al. (1992) Pentoxifylline in cerebrovascular dementia. J. Amer. Geriatr. Soc., 40, р. 237–244.
• 9. Schindler H. (1986) Clinical use of pentoxifylline. Pharmatherapeutical (Suppl. 1): 66–73.
• 10. Spittel J.A. (1996) Pentoxifylline. In: Cardiovascular Drug Therapy. Ed: Messerii FH, WB Saunders Company, Philadelphia, Chapter 173: 1604–1607.
• 11. The European Pentoxifylline Multi-lnfarct Dementia (EPMID) Study Group: European Pentoxifylline Multi-lnfarct Dementia Study (1996) Eurор. Neurol., 36: 315–321.
• 12. Ward A., Clissord S.P. (1987) Рentoxifylline. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic efficacy. Drugs, 34: 50–97.
• 13. Yovich J.L. (1993) Pentoxifylline: actions and applications in assisted reproduction. Hum Reprod, 8: 1786–1791.