Фармакотерапія вертиго: сучасні дані доказової медицини

Запаморочення, або вертиго, являє собою одну з поширених скарг, з якою пацієнти молодого, похилого та старечого віку відвідують лікарів. Згідно зі статистичними даними щорічно 5,6 млн американців звертаються за медичною допомогою з приводу запаморочення, згодом у 17–42% обстежених діагностують доброякісне пароксизмальне позиційне вертиго (ДППВ) [1]. ДППВ являє собою механічне ураження внутрішнього вуха, зумовлене переміщенням вільно плаваючих уламків кристалів карбонату кальцію всередині напівкружних каналів та подразненням ними волоскових клітин, що сприяє появі ілюзії руху [1, 2]. Іншою поширеною причиною вертиго є хвороба Меньєра, при якій змінюється тиск ендолімфи лабіринту, порушується робота внутрішнього вуха і виникають запаморочення, сенсоневральна приглухуватість, шум у вухах [3].

Етіологія та фактори ризику

Сучасна дефініція вертиго підкреслює ілюзорність відчуття обертання предметів у будь-якій площині та/або тіла у просторі. Залежно від причин, що спровокували появу запаморочення (таблиця), розрізняють периферичне вертиго, виникнення якого пов’язане з ураженням периферичного відділу вестибулярного аналізатора (напівкружних каналів лабіринту та вестибулярного нерва), та центральне вертиго, зумовлене залученням у патологічний процес структур головного мозку (стовбур, мозочок) [1].

Таблиця. Поширені причини вертиго [2]

ДППВ-асоційоване вертиго пояснюють спонтанною дегенерацією мембрани перетинчастого мішечка лабіринту, в якому зазвичай локалізуються отоліти. Виникнення запаморочення зумовлюють зниження артеріального тиску, порушення циркуляції крові при кардіоміопатії, ішемічній хворобі серця, аритміях, неврологічній патології та тривожних розладах [4]. Вертиго може супроводжувати прийом протисудомних та седативних препаратів, антидепресантів та транквілізаторів, ускладнювати перебіг анемії, гіпоглікемії, дегідратації, отруєння чадним газом, переїдання [4]. Факторами ризику розвитку запаморочення визнані похилий/старечий вік, жіноча стать, обтяжений сімейний анамнез [5].

Клінічні прояви

ДППВ вважають одним із найчастіших видів периферичного запаморочення, частка якого становить майже 90% усіх випадків позиційного вертиго. Типовий перебіг ДППВ характеризується виникненням нападів системного запаморочення при зміні положення голови та/або тіла, тривалість яких не перевищує 1 хв, появою вертикально-ротаторного або горизонтального ністагму та розвитком вегетативних реакцій у вигляді нудоти та блювання. Хворобі Меньєра притаманні порушення слуху, шум у вухах за умов відсутності вогнищевої неврологічної симптоматики.

Доброякісний характер вертиго при ДППВ зумовлений високою вірогідністю спонтанної регресії, тривалість якої у 30–50% випадках не перевищує 1 міс; у частини хворих перебіг захворювання набуває безперервно рецидивую­чого перебігу [6]. Вірогідність рецидиву запаморочення при ДППВ зростає з віком (відносний ризик (ВР) 4,17; 95% довір­чий інтервал (ДI) 2,13–6,21; р=0,0001), при наявності супут­ньої тривоги (ВР 9,58; 95% ДІ 6,32–14,52; р=0,0001), остеопенії (ВР  4,40; 95% ДІ 2,17–8,96; р=0,0001), ДППВ в анамнезі (ВР 1,79; 95% ДІ 1,06–3,04; р=0,03) [7]. Коморбідна артеріальна гіпертензія (ВР 2,61; 95% ДI 1,22–5,59; р=0,01), цукровий діабет (ВР 2,62; 95% ДI 1,25–5,48; р=0,01), гіперліпідемія (ВР 1,60; 95% ДI 1,23–2,09; р=0,0006) асоційовані зі зростанням ризику рецидиву ДППВ [8].

Діагностика та диференційний діагноз

Діагностика периферичного вертиго ґрунтується на даних клінічного обстеження. При ДППВ діагноз підтверджується виникненням запаморочення, типового ністагму під час провокаційних тестів Вебера та Рінне, маневру Дікса — Холлпайка [1]. Позитивні результати тесту Фукуди та проби Хальмаги свідчать на користь хвороби Меньєра [3]. Додатково оцінюють психоневрологічний статус та наявність патологічних рефлексів, гостроту зору та слуху, стан барабанної перетинки. Діючі настанови не рекомендують рутинно застосовувати інструментальні методи дослідження (магнітно-резонансну томографію, комп’ютерну томографію) для верифікації вертиго [1, 3].

Значну роль у діагностичному процесі відводять детальному збору анамнезу хвороби, виявленню факторів ризику порушення мозкового кровообігу (наявності серцево-судинних захворювань, коморбідної неврологічної патології), визначенню вірогідності ятрогенного або наркотикасоційованого вертиго [1, 3].

Диференційну діагностику проводять з урахуванням тривалості епізоду запаморочення, наявності додаткових клінічних ознак відповідно до наведеного алгоритму (рис. 1).

Рисунок 1. Алгоритм обстеження пацієнтів з вертиго [2]

Зазвичай рецидив короткотривалого вертиго свідчить на користь ДППВ, тоді як тривале запаморочення характерне для хвороби Меньєра [2]. Єдиний епізод багатогодинного вертиго вказує на мігрень або транзиторну ішемічну атаку; лабіринтит та вестибулярний нейроніт асоційовані із запамороченням, яке триває протягом декількох днів [2]. Вертиго на тлі вертебробазилярного інсульту, ураження стовбура головного мозку супроводжується появою диплопії, дизартрії, дисфагії, слабкості, оніміння. Виникнення запаморочення разом із глухотою, шумом у вухах свідчить на користь хвороби Меньєра, тоді як головний біль і світлобоязнь притаманні мігренозному вертиго [3].

Лікування

Обсяг допомоги хворим із вертиго залежить від природи запаморочення. Діюча настанова щодо асоційованого із хворобою Меньєра запаморочення (2020) передбачає негайне призначення фармакотерапії [3], тоді як першочергові заходи при ДППВ — проведення репозиційних маневрів з метою переміщення блукаючих отолітів назад у перетинчастий мішечок лабіринту (АAO-HNSF, 2017) [1]. Враховуючи високу ймовірність спонтанного розрішення вертиго, експерти АAO-HNSF наполягають на 1-місячному спостереженні хворих на ДППВ [1]. Цю думку поділяють не всі спеціалісти, оскільки ДППВ може призвести до інвалідності через втрату рівноваги, падіння, значного обмеження повсякденної діяльності та зниження якості життя [2, 9]. Цих ускладнень можна уникнути за умов адекватного контролю перебігу захворювання.

Симптоматична медикаментозна терапія вертиго базується на застосуванні вестибулярних супресантів: антигістамінних засобів, що здатні проникати через гематоенцефалічний бар’єр (бетагістин, дименгідринат), бензодіазепінів [1–3], а також антагоністів кальцієвих каналів (АКК) (цинаризин), діуретиків, кортикостероїдів, антипсихотиків [2–3, 15–16]. Вважається, що вестибулярні супресанти здатні зменшувати вираженість вертиго, АКК — інгібувати патологічні процеси, які зумовлюють його виникнення, але не всі ці препарати викликають однакову результативність.

Неефективність бетагістину

Незважаючи на активне застосування бетагістину в лікуванні периферичного вертиго [1, 3], декілька метааналізів констатували неефективність цього блокатора Н₁-рецепторів [10–12]. Аналіз 25 рандомізованих конт­рольованих досліджень (n=1248) свідчить, що бетагістин (48 мг/добу або 144 мг/добу) не здатний зменшити вираженість вертиго при хворобі Меньєра порівняно з плацебо [11]. Автори іншого метааналізу констатують нестачу даних доказової медицини, за допомогою яких можна довести вірогідний вплив бетагістину на стан пацієнтів із хворобою Меньєра [12]. Експерти Кокранівської бібліотеки не змогли продемонструвати результативність бетагістину при вестибулярному вертиго та ДППВ [13].

Альтернативне лікування: фіксована комбінація цинаризин/дименгідринат

Нещодавно представлені доказові дані, що розкривають доцільність лікування вертиго за допомогою фіксованої комбінації (ФК) цинаризин/дименгідринат у зв’язку з її ефективністю та безпекою [14, 15]. Результативність цієї ФК зумовлена поєднанням властивостей кожного засобу. Цинаризин сприятливо впливає на периферичний вестибулярний аналізатор [15], блокує потенціалзалежні кальцієві канали, регулює аферентну вестибулярну передачу волоскових клітин, протидіє звуженню церебральних судин та знижує в’язкість крові у кровоносній системі внутрішнього вуха (рис. 2) [16]. Поєднання цинаризину з блокатором Н₁-рецепторів дименгідринатом посилює дію АКК та надає ФК додаткові антихолінергічні та протиблювотні властивості [15].

Рисунок 2. Механізм дії ФК цинаризин/дименгідринат [16]

Нещодавно опубліковано декілька знакових робіт щодо ефективності ФК цинаризин/дименгідринат у лікуванні вертиго [17, 18]. У відкритому проспективному дослідженні пацієнтам із вертиго (n=120) призначали ФК цинаризин (20 мг)/дименгідринат (40 мг) 3 рази на добу протягом 60 діб [17]. Стан хворих оцінювали перед початком дослідження, на 15-ту та 60-ту добу лікування. Незалежно від типу вертиго ФК вірогідно (р<0,001) зменшувала вираженість центрального та/або периферичного запаморочення у 75% хворих; вірогідний вплив цинаризину/дименгідринату констатували вже на 15-ту добу лікування з наступним підвищенням ефективності комбінованого препарату на 60-ту добу лікування (рис. 3) [17].

Рисунок 3. Інтенсивність запаморочення та супутніх симптомів на тлі прийому ФК цинаризин/дименгідринат [17]

Переконливі дані представив метааналіз подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, в якому ефективність 4-тижневої терапії ФК цинаризину (20 мг) та дименгідринату (40 мг) порівнювали з результативністю монотерапії цинаризином (20 мг, 40 мг), дименгідринатом (40 мг, 100 мг), бетагістином димезилатом (12 мг), бетагістином дигідрохлоридом (16 мг) та плацебо [18]. В якості первинної кінцевої точки використовували валідоване середнє значення інтенсивності запаморочення (mean vertigo score — MVS) з оцінкою 12 характеристик вертиго, яку надавали самі пацієнти (n=779). Найбільш значне зниження MVS в динаміці лікування зафіксовано при застосуванні цинаризину/дименгідринату (–1,10) порівняно з будь-якою групою порівняння (рис. 4). Розрахунок середньоквадратичного середнього свідчив на користь ФК порівняно з монотерапією 20 мг цинаризину (0,16; 95% ДІ 0,03–0,30, р=0,017) та 12 мг бетагістину димезилату (0,60; 95% ДІ 0,42–0,78; р<0,001). Через 4 тиж лікування у 24,7% пацієнтів, які отримували цинаризин/дименгідринат, не виявлено патологічних симптомів (MVS=0), цей показник був вірогідно вищим, ніж у будь-якій групі порівняння. Майже усі (97,9%) пацієнти, які отримували цинаризин/дименгідринат, оцінили переносимість ФК як «хорошу» або «дуже хорошу». Результати наведеного метааналізу доводять високу ефективність та безпеку ФК цинаризин/дименгідринат у нівелюванні центрального та/або периферичного вестибулярного вертиго порівняно з поточними стандартними методами лікування [18].

Рисунок 4. Ефективність 4-тижневого лікування вертиго за допомогою різноманітних засобів [18]

А — частка пацієнтів, яка не мала ознак вертиго через 4 тиж лікування (MVS=0). В — частка пацієнтів із вертиго незначної інтенсивності (MVS≤0,5).

FDC — ФК 20 мг цинаризину/40 мг дименгідринату (n=299), CZ 20 мг — цинаризин 20 мг (n=60), CZ 50 мг — цинаризин 50 мг (n=61), DH 40 мг — дименгідринат 40 мг (n=59), DH 100 мг — дименгідринат 100 мг (n=59), BH 12 мг — бетагістину димезилат, 12 мг (n=29), BH 16 мг — бетагістину дигід­рохлорид, 16 мг (n=152), плацебо (n=58). *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 порівняно з ФК.

Вертиго означає Арлеверт^®

Наведені дані доказової медицини свідчать, що оптимальним вибором для симптоматичного лікування центрального та периферичного вертиго є призначення ФК цинаризин/дименгідринат [17–18]. На вітчизняному ринку зазначену комбінацію представляє фармакологічна компанія «Berlin-Chemie» під торговою назвою Арлеверт^®. Цинаризин (20 мг) та дименгідринат (40 мг), які містяться в кожній таблетці Арлеверт^®, сприятливо впливають на периферичний (вушний лабіринт) та центральний (ядра вестибулярного нерва) відділи вестибулярного аналізатора, завдяки чому протидіють виникненню запаморочення, поліпшують мозковий кровообіг та забезпечують помірну протиблювотну дію. Застосування ФК цинаризин/дименгід­ринат (Арлеверт^®) сприяє повному нівелюванню вертиго різного генезу у 24,7% та майже остаточному зникненню запаморочення — у 69,9% пацієнтів. Схема лікування вертиго, ефективність та безпека якої доведені даними доказової медицини, ґрунтується на призначенні 1 таблетки Арлеверт^® 3 рази на добу протягом 4 тиж; за необхідності тривалість терапії може бути продовжена.

Список використаної літератури

• 1. Bhattacharyya N., Gubbels S., Schwartz S. et al. (2017) Clinical Practice Guideline: Benign Paroxysmal Positional Vertigo (Update). Otolaryngol. Head Neck Surg., 156(3_suppl): S1–S47. doi: 10.1177/0194599816689667.
• 2. Abraham S. (2020) Primary evaluation and acute management of vertigo. Curr. Med. Issues, 18: 217–221.
• 3. Basura G., Adams M., Monfared A. et al. (2020) Clinical Practice Guideline: Ménière’s Disease Executive Summary. Otolaryngol. Head Neck Surg., 162(4): 415–434. doi: 10.1177/0194599820909439.
• 4. http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/dizziness/symptoms-causes/syc-20371787.
• 5. Honaker J. (2021) Diagnostic vestibular pocket guide: evaluation of dizziness, vertigo, and imbalance. San Diego, CA: Plural Publishing.
• 6. Cole S., Honaker J. (2022) Benign paroxysmal positional vertigo: Effective diagnosis and treatment. Cleve Clin. J. Med.,1; 89(11): 653–662. doi: 10.3949/ccjm.89a.21057.
• 7. Ke Y., Ma X., Jing Y. et al. (2022) Risk factors for residual dizziness in patients with benign paroxysmal positional vertigo after successful repositioning: a systematic review and meta-analysis. Eur. Arch. Otorhinolaryngol., 279(7): 3237–3256. doi: 10.1007/s00405-022-07288-9.
• 8. Chen J., Zhang S., Cui K. et al. (2021) Risk factors for benign paroxysmal positional vertigo recurrence: a systematic review and meta-analysis. J. Neurol., 268(11): 4117–4127. doi: 10.1007/s00415-020-10175-0.
• 9. Alhakami В. (2022) Assessment of Saudi Physicians and Physical Therapists’ Adherence to the Updated Clinical Practice Guideline for Benign Paroxysmal Positional Vertigo: A Cross-Sectional Study. Int. Archiv. Otorhinolar. doi: 10.1055/s-0042-1742775.
• 10. Van Esch B., van der Zaag-Loonen H., Bruintjes T. et al. (2022) Interventions for Menière’s disease: an umbrella systematic review. BMJ Evid. Based Med., 27(4): 235–245. doi: 10.1136/bmjebm-2020-111410.
• 11. Van Esch B., van der Zaag-Loonen H., Bruintjes T. et al. (2022) Betahistine in Ménière’s Disease or Syndrome: A Systematic Review. Audiol Neurootol., 27(1): 1–33. doi: 10.1159/000515821.
• 12. Devantier L., Hougaard D., Händel M. et al. (2020) Using betahistine in the treatment of patients with Menière’s disease: a meta-analysis with the current randomized-controlled evidence. Acta Otolaryngol., 140(10): 845–853. doi: 10.1080/00016489.2020.1777326.
• 13. Murdin L., Hussain K., Schilder A. (2016) Betahistine for symptoms of vertigo. Cochrane Database Syst. Rev., 2016(6): CD010696. doi: 10.1002/14651858.CD010696.pub2.
• 14. Togha M., Martami F., Abdollahi M. et al. (2020) Cinnarizine as an alternative recommendation for migraine prophylaxis: a narrative review. Expert. Rev. Neurother., 20(9): 943–951. doi: 10.1080/14737175.2020.1787834.
• 15. Cinnarizine/dimenhydrinate for vertigo. Aust. Prescr., 2021, 44(2): 62–63. doi: 10.18773/austprescr.2021.009.
• 16. Kirtane M., Bhandari A., Narang P. et al. (2019) Cinnarizine: A Contemporary Review. Indian J. Otolaryngol. Head Neck Surg., 71(Suppl. 2): 1060–1068. doi: 10.1007/s12070-017-1120-7.
• 17. Plescia F., Salvago P., Dispenza F. et al. (2021) Efficacy and Pharmacological Appropriateness of Cinnarizine and Dimenhydrinate in the Treatment of Vertigo and Related Symptoms. Int. J. Environ. Res. Public Health, 18(9): 4787. doi: 10.3390/ijerph18094787.
• 18. Scholtz A., Waldfahrer F., Hampel R. et al. (2022) Efficacy and Safety of a Fixed-Dose Combination of Cinnarizine 20 mg and Dimenhydrinate 40 mg in the Treatment of Patients with Vestibular Vertigo: An Individual Patient Data Meta-Analysis of Randomised, Double-Blind, Controlled Clinical Trials. Clin. Drug Investig, 42(9): 705–720. doi: 10.1007/s40261-022-01184-0.

Надійшла до редакції/Received: 19.12.2022
Прийнято до друку/Accepted: 21.12.2022