ПОРІВНЯЛЬНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ФТОРХІНОЛОНОВИХ ПРЕПАРАТІВ У ЛІКУВАННІ ХВОРИХ З ПОЛІРЕЗИСТЕНТНИМ ТУБЕРКУЛЬОЗОМ ЛЕГЕНЬ

ВСТУП

Останніми роками в різних країнах світу, в тому числі в Україні, спостерігається зростання захворюваності на туберкульоз, збудник якого резистентний до лікарських препаратів (World Health Organization, 1995). У 22–26% хворих з уперше виявленим захворюванням збудник туберкульозу резистентний до основних протитуберкульозних ліків. У разі повторних захворювань ця цифра становить 25–35%, у хворих з хронічними формами — 75%. У разі резистентних мікобактерій туберкульозу (МБТ) ефективність лікування хворого значно нижча, ніж у разі чутливих до ліків збудників, і становить 53% (Хоменко А.Г. и соавт.,1996). Медикаментозну резистентність виявляють не до одного, а до 2, 3, 4 і навіть 5 лікарських препаратів. Частіше вона розвивається до найбільш ефективних ліків, які призначають для лікування вперше виявлених хворих на туберкульоз, — ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, піразинаміду, етамбутолу (Кораблев В.Н. и соавт., 1995; World Health Organization, 1994. WHO/TB/177). У разі резистентності до цих препаратів хворих лікують менш эфективними препаратами — канаміцином, етіонамідом. Серед антибактеріальних засобів широкого спектра дії протитуберкульозні властивості мають тетрациклін, антибіотики з групи макролідів, фторхінолони. Для лікування хворих на туберкульоз фторхінолони застосовують з 80-х років. Уперше почали застосовувати офлоксацин для лікування хворих на туберкульоз, збудником якого були атипові штами — Мycobacterium avium, Мycobacterium intracellulare, Мycobacterium xenopi (Rastogi N. et al., 1988). Але з підвищенням частоти медикаментозної резистентності МБТ ці препарати почали використовувати для лікування хворих з типовими формами захворювання (Crofton J. et al., 1992; Бялик Й.Б.,1995). Встановлено, що всі фторхінолони мають помірну активність проти MБТ, яка дозволяє віднести їх до резервних протитуберкульозних препаратів (Падейская Е.Н., 1995). Клінічний досвід лікування фторхінолонами пацієнтів з типовими формами туберкульозу невеликий, особливо у разі прогресуючих та полірезистентних процесів. Не визначена ефективність різних препаратів (особливо нових — II–III поколінь) на етапі інтенсивного лікування.

Мета роботи — визначення клінічної та мікробіологічної ефективності 3 фторхінолонів — пефлоксацину, ципрофлоксацину, ломефлоксацину — у комплексному лікуванні хворих із прогресуючим полірезистентним деструктивним туберкульозом легень, з’ясування режиму їх застосування.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Фторхінолони застосовували у 66 хворих на деструктивний туберкульоз легень з резистентністю до 3 препаратів — ізоніазиду, рифампіцину і стрептоміцину і при збереженій чутливості МБТ до інших препаратів. Вік хворих — від 20 до 60 років, переважали особи віком до 40 років (60,6%). У всіх хворих був поширений, прогресуючий туберкульоз легень зі свіжими вогнищами дисемінації, масивними інфільтративно-казеозними змінами, декількома товстостінними або фіброзними кавернами. Діагностовані такі клінічні форми туберкульозу: дисемінована (у 32 хворих), фіброзно-кавернозна (у 18), інфільтративна (у 16). Фторхінолони застосовували разом з трьома протитуберкульозними препаратами* в середніх дозах на добу одноразово протягом перших 2 міс лікування у хворих з прогресуванням процесу**. Усі хворі були розподілені на групи: хворих першої групи (28 осіб) лікували ципрофлоксацином, другої (28 осіб) — пефлоксацином, третьої (10 хворих) — ломефлоксацином. Дві перші групи були поділені на підгрупи, в яких препарат застосовували внутрішньовенно і перорально. Результати лікування оцінювали через 2 міс: значне поліпшення, поліпшення, без змін, погіршення. Значне поліпшення —повне зникнення клінічних проявів хвороби (нормалізація температури тіла, показників периферійної крові, зникнення кашлю і припинення виділення харкотиння, збільшення маси тіла), припинення бактеріовиділення, регресія інфільтративних і деструктивних змін у легенях. Поліпшення — зменшення клінічних проявів хвороби (зниження фебрильної температури до субфебрильної, зменшення кашлю і кількості харкотиння, збільшення маси тіла, поліпшення показників периферійної крові), зменшення масивності бактеріовиділення або його припинення, регресія інфільтративних і деструктивних змін у легенях.

* Канаміцин 1 г + етамбутол 1,6 г + етіонамід 0,5 г.

** Ципрофлоксацин призначали в дозі 500 мг, пефлоксацин — 800 мг, ломефлоксацин — 400 мг.

Мікробіологічну активність фторхінолонів проти стандартного штаму МБТ H37Rv (мінімальну пригнічуючу концентрацію — МПК) визначали in vitro у рідкому поживному середовищі Проскауера – Бека, фторхінолонові препарати брали у концентраціях 0,3, 0,6, 1,2, 2,4, 5, 10 мг/л. Біологічно активні концентрації препаратів вивчали за бактеріостатичною активністю крові (БАК) кожну годину протягом 6 год і на піці їх концентрації. БАК вивчали за допомогою загальноприйнятого мікробіологічного методу серійних розведень у рідкому поживному середовищі Проскауера – Бека (Хоменко А.Г., 1983).

Величину БАК оцінювали за найбільшим розведенням крові, при якому ще спостерігалася затримка росту МБТ. У разі затримки росту в розведеннях 1:2 та 1:4 активність розцінювали як низьку, в розведенні 1:8 і 1:16 — як середню, а в розведенні 1:32, 1:64 — як високу. Бактеріостатичну концентрацію препаратів у крові проти МБТ визначали за БАК (величину МПК стандартного штаму МБТ у рідкому поживному середовищі Проскауера – Бека помножували на величину максимального розведення крові після прийому препарату, який затримує ріст МБТ).

Результати та їх обговорення

In vitro МПК ципрофлоксацину в рідкому поживному середовищі Проскауера–Бека проти стандартного штаму МБТ H37Rv була 1,2 мг/л, пефлоксацину і ломефлоксацину — 5 мг/л. Максимальна бактеріостатична концентрація ципрофлоксацину проти стандартного штаму МБТ H37Rv у крові через 2 год після перорального прийому 0,5 г препарату і наприкінці внутрішньовенного його введення була 19,2 мг/л. Максимальна бактеріостатична концентрація пефлоксацину (160 мг/л) спостерігалась у крові через 2 год після перорального прийому 800 мг і наприкінці внутрішньовенного його введення. У разі прийому ломефлоксацину (перорально) — через 2 год — 80 мг/л.

Рівні БАК через 2 год після прийому цих препаратів наведені в табл. 1.

Таблиця 1

Рівень БАК через 2 год після прийому середніх доз фторхінолонів

Іn vitro МПК пефлоксацину проти MБТ нижча, ніж ципрофлоксацину, але у крові пефлоксацин створює більш активні бактеріостатичні концентрації, ніж ципрофлоксацин. Максимальні рівні пефлоксацину 1:16 – 1:32, тоді як ципрофлоксацину — 1:8 – 1:16. Це можна пояснити тільки фармакокінетичними властивостями препаратів. Пефлоксацин метаболізується в організмі з більшою інтенсивністю, ніж інші фторхінолони. Біотрансформація його досягає 50–80%, метаболіти зберігають активність проти багатьох мікроорганізмів і навіть перевищують таку незміненого препарату (Белоусов Ю.Б. и соавт., 1996). Максимальні бактеріостатичні рівні ломефлоксацину вірогідно не відрізняються від рівнів ципрофлоксацину.

Клінічні результати лікування наведені в табл. 2.

Таблиця 2

Ефективність лікування хворих на туберкульоз легень у разі застосування препаратів різних класів фторхінолонів

* Різниця показника вірогідна у порівнянні з хворими, яких лікували ципрофлоксацином, р < 0,05.

Як свідчать дані таблиці, незважаючи на те, що МПК пефлоксацину і ломефлоксацину in vitro нижча, ніж ципрофлоксацину, клінічні результати вірогідно кращі у групах, де хворі отримували пефлоксацин і ломефлоксацин. Це можна пояснити тільки фармакокінетичними властивостями препаратів, а саме кращим проникненням їх у паренхіму легень, альвеолярні макрофаги, фагоцити, особливо поліморфноядерні клітини, більшим накопиченням як у здорових, так і в патологічно змінених тканинах легень. Співвідношення концентрації пефлоксацину і ломефлоксацину в тканині легень і в сироватці крові значно вище препаратів інших класів фторхінолонів (Белоусов Ю.К. и соавт.,1996). Про це може свідчити площа під кривою “концентрація–час” (AUC) (мал. 1). Під час побудови графіків біологічно активні концентрації препаратів розраховували відносно МПК 1,2 мг/л, яку приймали за 100%. У разі перорального прийому 500 мг ципрофлоксацину, 400 мг пефлоксацину, 400 мг ломефлоксацину максимальна AUC виявляється у ломефлоксацину, тому що він утворює через 2 год піки концентрацій, які утримуються майже без змін протягом 6 год. Максимальні піки концентрацій ципрофлоксацину і пефлоксацину вищі, але вони утримуються такими 1–2 год, після чого різко знижуються. У пефлоксацину AUC більша, ніж у ципрофлоксацину, тому що він створює в крові вищі піки біологічно активних концентрацій.

Порівняння результатів внутрішньовенного і перорального введення ципрофлоксацину і пефлоксацину свідчить, що внутрішньовенний шлях введення більш ефективний (мал. 2).

На мал. 2 видно, що піки концентрацій пефлоксацину однакові незалежно від шляху введення, але у разі внутрішньовенного введення пік швидко створюється і повільно знижується, тоді як у разі перорального введення концентрація повільно підвищується, створюючи її пік, і повільно знижується (так само і для ципрофлоксацину). Тобто площа під кривою AUC більша, якщо препарат вводять внутрішньовенно, що сприяє більшому накопиченню його в паренхімі легень, — це дуже важливо на етапі інтенсивного лікування, коли МБТ активно розмножуються. Важливою характеристикою антимікробної дії препарату є не тільки МПК, але й умови реалізації бактерицидного ефекту. Антимікробна дія ізоніазиду залежить від концентрації препарату і тривалості його контакту з МБТ. Антимікробний ефект рифампіцину залежить тільки від концентрації препарату, тоді як тривалість контакту його з МБТ не має суттєвого значення (Куничан А.Д. и соавт., 1994). Дослідженнями на інфікованій МБТ культурі легень встановлено, що бактеріостатична дія фторхінолонів залежить від концентрації і тривалості їх контакту з МБТ (Куничан А.Д. и соавт., 1997). У разі парентерального введення фторхінолонів в легенях їх бактеріостатичні концентрації створюються швидше, термін контакту препарату у високій концентрації подовжується. Отже, туберкулостатичний ефект фторхінолонів визначається не тільки їх бактеріостатичною активністю проти МБТ, але й значною мірою здатністю проникати і накопичуватися в патологічно змінених тканинах легень, альвеолярних макрофагах і фагоцитах, здійснювати екстра- та інтрацелюлярний кілінг.

Висновки

1. Фторхінолонові препарати в комбінації з іншими протитуберкульозними препаратами ефективні у випадках прогресування туберкульозу легень. У крові після прийому їх у середній добовій дозі створюються помірні бактеріостатичні концентрації проти МБТ.

2. Найвищу мікробіологічну активність in vitro проти стандартного штаму МБТ H37Rv має ципрофлоксацин.

3. Клінічна ефективність пефлоксацину і ломефлоксацину вища, ніж їх мікробіологічна активність in vitro.

4. На етапі інтенсивного лікування хворих з прогресуючими формами туберкульозу найбільш ефективними препаратами є пефлоксацин і ломефлоксацин.

5. Найбільш ефективний спосіб застосування фторхінолонів — внутрішньовенне введення.

Подяка

Автор висловлює подяку канд. мед. наук, старшому науковому співробітнику М.Т. Клименко і С.Г. Ясир за допомогу у проведенні мікробіологічних досліджень.

Посилання

• 1. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. (1996) Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Москва, 176 с.
• 2. Бялик Й.Б. (1995) Протитуберкульозна ефективність нового антибіотика офлоксацину. Ліки, 5: 53–59.
• 3. Куничан А.Д., Соколова Г.В., Шапатова М.Н. (1994) Действие антибактериальных препаратов на рост МБТ в условиях модели первичной туберкулезной инфекции легкого в культуре ткани. Пробл. туберкулеза, 5: 40–43.
• 4. Куничан А.Д., Мошокина Т.Н., Соколова Т.Б., Шапатова М.Н. (1997) Бактерицидное действие максаквина на МБТ. Пробл. туберкулеза, 1: 53–55.
• 5. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. (1995) Фторхинолоны. Биоинформ, Москва, 208 с.
• 6. Хоменко А.Г., Коротаев Г.А., Каминская А.А. (1983) Химиотерапия больных туберкулезом легких. Метод. рекомендации, Москва, 79 с.
• 7. Хоменко А.Г. (1996) Химиотерапия туберкулеза — история и современность. Пробл. туберкулеза, 3: 2–5.
• 8. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. (1998) Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями. Пробл. туберкулеза, 6: 42–44.
• 9. Crofton J., Horne N., Miller F. (1992) Clinical Tuberculosis. Inernational Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 217 p.
• 10. Rastogi N., Goh K.S., David H.L. (1988) Activity of five fluoroquinolones against Mycobacterium avium intracellulare complex and M. xenopi. Ann. Inst. Рasteur Microbiol., 39(10): 360–361.
• 11. World Health Organization (1995) WHO Report on the Tuberculosis Epidemic. Geneva: WHO, Publication WHO/TB/95.
• 12. World Health Organization (1994) TB-A Global Emergency. Geneva: WHO, Publication WHO/TB/177.