ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МИДАЗОЛАМАИ КЕТАМИНА В ОРГАНИЗМЕ БОЛЬНЫХ

ВВЕДЕНИЕ

Современные методы общего обезболивания основаны на принципе поликомпонентности, по-этому представляет интерес определение качественного и количественного взаимодействия анестетиков — компонентов тотальной анестезии. Взаимодействие наркоэффектов двух препаратов теоретически может быть следующим (Кукес В.Г. и соавт., 1991; Бышовец С.Н., Трещинский А.И., 1992):

• суммирование наркотических эффектов, абстрактно выраженное формулой 1+1=2;

• синергизм — 1+1>2;

• антагонизм — 1+1<2.

Цель настоящей работы — определить характер взаимоотношений двух препаратов, часто используемых как компоненты общей анестезии, — мидазолама и кетамина. Кетамин стали широко применять в клинической практике в конце 70-х — начале 80-х годов (Idvall A.I. et al., 1979; Бунатян А.А. и соавт., 1981; Dements I.H. et al., 1982). Большим преимуществом кетамина перед гипнотиками и барбитуратами было значительно выраженное анальгезирующее действие, недостатками — возникновение судорожной готовности и галлюцинаций (Winters W.D., 1972). В целях предупреждения неблагоприятных эффектов предварительно вводили бензодиазепин — диазепам (Domino E.F. et al., 1982). Эта методика в настоящее время широко используется в разных странах Европы, в том числе и в Украине. Дальнейшее развитие метод бензодиазепин-кетаминовой анестезии получил с синтезом мидазолама, выгодно отличающегося от диазепама. Мидазолам обладает всеми основными свойствами производных бензодиазепина, его эффективно используют в качестве основного средства для премедикации и как базовый препарат для индукции анестезии (Reves J.G. et al., 1985; Tverskoy M. et al., 1988; Неймарк М.И., 1998). Преимуществами препарата являются более выраженные снотворный эффект и амнезия, короткий (1,5–3 ч) период полувыведения, а также водорастворимость (Nilsson A. et al., 1986; Persson M.P. et al., 1987; Raeder J.C. et al., 1987). Следует отметить, что, повышая дозу производных бензодиазепина, в том числе мидазолама, нельзя обеспечить более глубокий сон, в отличие, например, от барбитуратов, так как увеличивается только его продолжительность — так называемый феномен Ceiling (Kapp W., 1981).

Цель исследования — определение наркотической (седативной) интеракции вышеназванной фармакологической смеси.

Объект и методы исследования

Обследованы 48 больных (44 женщины и 4 мужчины), оперированных в Киевской городской клинической больнице скорой медицинской помощи по поводу различных заболеваний органов брюшной полости, варикозного расширения вен и травматических переломов конечностей. Операции проведены в плановом порядке без предварительной медикаментозной подготовки. Физическое состояние пациентов соответствовало I или II степени согласно классификации Ассоциации анестезиологов США (ASA).

Применяли мидазолам (Дормикум, «F. Hoffmann-La Roche Ltd.», Швейцария; Флормидал, «Galenika», Югославия) и кетамин (Калипсол, «Gedeon Richter A.S.», Венгрия; Кетанест, «Parke Devis», Германия). Инфузию анестетиков осуществляли с помощью точнодозирующего аппарата «Lineomat», Германия.

Исследовали четыре группы больных, сопоставимых по возрасту, массе и индексу массы тела (масса, кг/рост, м), относившихся к одной и той же степени операционного риска. Пациентам 1-й группы вводили мидазолам, 2-й — кетамин, 3-й и 4-й групп — различные комбинации мидазолама и кетамина. Инфузию анестетиков осуществляли внутривенно с постоянной скоростью с помощью точнодозирующего аппарата. В качестве растворителя использовали 0,9% раствор натрия хлорида. Критерием прекращения введения препаратов являлось бессознательное состояние больных — потеря ответной реакции при пробе с открыванием или закрыванием глаз по команде (Stella L. et al., 1979; Tverskoy M. et al., 1988; Осипова Н.А., 1988). Секундомером регистрировали время и в зависимости от скорости введения и концентрации анестетиков рассчитывали так называемые эффективные дозы (ЭД). В 1-й группе после внутривенного болюсного введения больным плацебо (0,9% раствор натрия хлорида) инфузировали мидазолам и определяли его эффективную дозу (ЭДМ); во 2-й группе — аналогично применяли кетамин и устанавливали ЭДК. Объемы и время введения плацебо, а также объемы анестетиков в шприце дозатора были одинаковыми у пациентов 1-й и 2-й групп. Пациентам 3-й группы внутривенно болюсом инфузировали 25% ЭД мидазолама (ЭД0,25М), полученной больными 1-й группы. Период введения ЭД0,25М составлял 1/4 времени, затраченного на инфузию ЭДМ. Сразу же после инфузии ЭД0,25М вводили дозатором кетамин по той же схеме, что и пациентам 2-й группы. Вновь рассчитывали эффективную дозу кетамина на фоне действия мидазолама (ЭДК0,25М). В 4-й группе алгоритм исследования был аналогичен таковому в 3-й, но вводили 50% эффективной дозы мидазолама (ЭД0,5М) в течение 1/2 периода инфузии ЭДМ, и рассчитывали ЭДК0,5М. По окончании исследования проводили тотальную внутривенную анестезию с учетом ранее примененных препаратов.

Характер наркотического (седативного) действия мидазолама и кетамина теоретически может быть следующим (рис. 1):

• если полученные экспериментальным путем ЭДК0,25М<ЭД0,75К и соответственно ЭДК0,5М<ЭД0,5К, то наркотическое взаимодействие носит синергический характер, причем отношение ЭД0,75К к ЭДК0,25М и ЭД0,5К к ЭДК0,5М позволит определить, во сколько раз мидазолам потенцирует кетамин;

• если ЭДК0,25М=ЭД0,75К и ЭДК0,5М=ЭД0,5К, то имеет место арифметическая сумма наркотических эффектов мидазолама и кетамина;

• если ЭДК0,25М>ЭД0,75К и ЭДК0,5М>ЭД0,5К, то взаимодействие приобретает антагонистический характер.

Рис. 1. Графическое изображение возможного характера наркотической интеракции мидазолама и кетамина: по оси абсцисс — эффективная доза кетамина (мг/кг); по оси ординат — эффективная доза мидазолама (мг/кг)

Статистический анализ результатов проведен методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента и компьютерной программы «MicroCal Origin» (version 3.01, 1993).

Обязательное условие: оси абсцисс и ординат представляют собой равнобедренный треугольник, то есть расстояние [0; ЭДМ] равно дистанции [0; ЭДК]. В случае арифметической суммы наркотических эффектов мидазолама и кетамина полученные точки, определяемые координатами [ЭДК0,5М; ЭД0,5М] и [ЭДК0,25М; ЭД0,25М], будут находиться на гипотетическом отрезке ЭДМ—ЭДК. Если интеракция носит синергический характер, то точки будут располагаться в плоскости слева от отрезка, а в случае антагонистического — справа. Чем выраженней синергизм или антагонизм, тем далее от отрезка ЭДМ—ЭДК будут располагаться точки.

Результаты и их обсуждение

Основные параметры и результаты исследования больных приведены в таблице.

Изученные группы больных сопоставимы по возрасту, массе тела и индексу массы тела. ЭДМ составила 0,49±0,05 мг/кг, соответственно ЭД0,25М — 0,12 мг/кг и ЭД0,5М — 0,24 мг/кг; ЭДК — 1,29±0,05 мг/кг соответственно ЭД0,50К — 0,64 мг/кг и ЭД0,75К — 0,97 мг/кг. Полученные ЭДК0,25М составила 0,89±0,03 мг/кг, ЭДК0,5М — 0,66±0,02 мг/кг. Результаты статистически достоверны (р<0,001). Сравнивая величины ЭДК0,25М и ЭД0,75К, а также ЭДК0,5М и ЭД0,5К, установили, что соотношения 0,89/0,97 и 0,66/0,64 соответствуют примерно 1.

Таблица

Результаты исследования и основные параметры больных (M±m)

Графическая интерпретация интеракции изучаемых препаратов представлена на рис. 2.

Рис. 2. Графическое изображение характера наркотической интеракции мидазолама и кетамина: по оси абсцисс — эффективная доза кетамина (мг/кг); по оси ординат — эффективная доза мидазолама (мг/кг)

Полученные точки, определяемые координатами [ЭДК0,5М; ЭД0,5М] и [ЭДК0,25М; ЭД0,25М], находятся в плоскости гипотетического отрезка ЭДМ—ЭДК. Кривая ЭДМ—ЭДК может служить номограммой эквимолярных наркотических (седативных) доз мидазолама и кетамина.

Выводы

Интеракция мидазолама и кетамина в организме больных представляет арифметическую сумму наркотических (седативных) эффектов.

Ссылки

• 1. Бунатян А.А., Пиляева Н.Е., Флеров Е.В. (1981) Многокомпонентная внутривенная анестезия на основе капельной инфузии кетамина. Анест. и реаниматол., 5: 3–6.
• 2. Бышовец С.Н., Трещинский А.И. (1992) Взаимодействие морадола (буторфанола тартрата) и флормидала (мидазолама) в организме больных. Анест. и реаниматол., 2: 7–9.
• 3. Кукес В.Г., Лемина Е.Ю., Румянцев А.С. (1991) Взаимодействие лекарственных средств. Фармакол. и токсикол., 2: 82–85.
• 4. Неймарк М.И. (1998) Применение дормикума в комплексе анестезиологического обеспечения лапароскопических операций по поводу бесплодия. Вестн. интенсив. терапии, 4: 32.
• 5. Осипова Н.А. (1988) Оценка эффекта наркотических, аналгетических и психотропных средств в клинической анестезиологии. Медицина, Ленинград, 254 с.
• 6. Dements I.H., Nimmo W.S., Grant I.S. (1982) Bioavailability, pharmacokinetics and analgesic activity of ketamine in humans. J. Pharm., 71: 539–541.
• 7. Domino E.F., Domino S.E. Domino L.E., Zsigmond E.K. (1982) Effects of diazepam on the pharmacokinetics of ketamin in man. Anesthesiology, 57(3): 342.
• 8. Idvall A.I., Aronsen K.F., Stenberg P. (1979) Ketamine infusions: pharmacokinetics and clinical effects. Br. J. Anaesth., 51: 1167–1173.
• 9. Kapp W. (1981) Pharmacologische und toxikologische Aspekte zu Bensodiazepinen. Anasth. Intesivther., 16(3): 140–143.
• 10. Nilsson A., Tamsen A., Persson P. (1986) Midazolam-fentanil anaesthesia for major surgery. Plasma levels of midazolam during prolonged total intravenous anaesthesia. Acta Anaesth. Scand, 30: 66–69.
• 11. Persson M.P., Nilsson A., Hartvig P., Tamsen A. (1987) Pharmacokinetics of midazolam during total intravenous anaesthesia. Br. J. Anaesth., 59:548–556.
• 12. Raeder J.C., Hole A., Arnulf V., Grynne H. (1987) Total intravenous anaesthesia with midazolam and flumazenil in outpatient clinical. A comparison with isoflurane or tiopentone. Acta Anaesth. Scand, 31: 634–641.
• 13. Reves J.G., Fragen R.J., Vinik H.R., Greenblat D.J. (1985) Midazolam: pharmacology and uses. Anesthesiology, 62: 310–324.
• 14. Stella L., Torri G., Gastiglioni C.L. (1979) The relative potencies of tiopentone, ketamine, propanidid, alphaxalone and diazepam. Br. J. Anaesth., 51: 119–122.
• 15. Tverskoy M., Fleyshman G., Bredley E.L. jr., Kissin I. (1988) Midazolam-thiopental anesthetic interaction in patients. Anesth. Analg., 67: 342–345.
• 16. Winters W.D. (1972) Epilepsy or Anesthesis with Ketamine. Anesthesiology, 36(4): 309–312.
• 17.