СРАВНИТЕЛЬНОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ ЦИПРОФИБРАТА И СИМВАСТАТИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ СО СМЕШАННОЙ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЕЙ ТИПА IIB

Введение

В настоящее время установлено, что повышенные уровни холестерина (ХС) в плазме крови, особенно липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), связаны с повышенным риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (Consensus Francais sur le cholesterol et les dyslipoproteinemies, 1989; Anderson K.M. et al., 1987; Martin M.J. et al., 1986). Влияние гипертриглицеридемии на распространенность ИБС изучено меньше, однако широко исследуется. Считают, что смешанная гиперлипопротеинемия типа IIb, при которой отмечают повышение уровня ТГ в сочетании с гиперхолестеринемией, является атерогенной (Castelli W.P., 1986; Austin M.A., 1991).

Результаты исследования эффективности первичной и вторичной профилактики свидетельствуют, что снижение уровней ХС в плазме крови может снизить риск развития ИБС и предотвратить прогрессирование коронарного атеросклероза (Tyroler H.A., 1987; Brown G. et al., 1990). Снижению концентрации ХС и ТГ при смешанной гиперлипопротеинемии типа IIb способствует, помимо диеты, применение лекарственных препаратов нескольких классов. Для этого широко используют фибраты (производные фиброевой кислоты) второго поколения, эффективность которых сравнима с эффективностью ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы. Эффекты гиполипидемических препаратов обоих классов всесторонне изучали при изолированной гиперхолестеринемии и гиперлипидемии II типа, без различия между изолированной и смешанной формами (Helve E. et al., 1988; Lecerf J.M. et al., 1988; Schulzeck P. et al., 1988; Stohler R. et al., 1989; Fricker J. et al., 1990). Сравнительному изучению эффективности ципрофибрата и симвастатина (ингибитора ГМГ-КоА редуктазы) посвящено наше исследование с участием больных с повышенными уровнями ХС в плазме крови при или без гипертриглицеридемии. Тем не менее, специальные исследования сравнительной эффективности препаратов в лечении пациентов со смешанной гиперлипопротеинемией типа IIb не проводили.

Цель исследования — сравнение эффективности и безопасности применения ципрофибрата (100 мг/сут) и симвастатина (10 мг/сут) у больных со смешанной гиперлипопротеинемией типа IIb, а также оценка целесообразности повышения в 2 раза дозы препаратов у больных, липидный профиль у которых не нормализовался на первом этапе лечения.

Объект и методы

Пациенты

Для участия в открытом многоцентровом исследовании отобраны 189 пациентов, которые были распределены на 2 группы. У всех больных регистрировали повышенный уровень ОХС и ТГ в плазме крови (тип IIb), никто из пациентов не страдал гипотиреозом, сахарным диабетом, холестазом, нефротическим синдромом, заболевания печени и почек у них не выявлены. Беременных из исследования исключали. Дозы применявшихся одновременно препаратов, которые могли бы оказать влияние на липидный спектр крови (например, блокаторы b-адренорецепторов, тиазидные диуретики), должны были быть неизменными в течение всего периода исследования. Диета также не должна была изменяться при проведении исследования. Из исследования исключали лиц младше 18 и старше 75 лет.

В испытании принимали участие 19 медицинских исследователей. Каждый исследователь включал пациентов в соответствии с установленным списком рандомизации. Все препараты с гиполипидемическим действием отменяли за 4 нед до начала исследования. Если срок после отмены пробукола превышал один год, пациентов можно было включать в исследование. Больных просили соблюдать нормокалорийную диету, содержащую 55% углеводов, 30% жиров, 15% белков, менее 300 мг холестерина и менее 10% насыщенных жиров. В конце вступительного периода длительностью 4 нед 19 больных были исключены из исследования, поскольку их липидный профиль или изменения массы тела не соответствовали критериям включения (см. ниже). Во всех случаях ограничения по питанию должны были быть введены по крайней мере за 3 мес до начала активного лечения. Критерием включения было наличие у пациентов гиперлипопротеинемии смешанного типа, определяемый как концентрация ОХС выше 250 мг/дл (6,5 ммоль/л) в сочетании с концентрацией ТГ выше 200 мг/дл (2,26 ммоль/л). Таким образом, эти больные соответствовали группе D гиперлипидемии, как было определено Европейским и Французским Соглашением по холестерину и дислипоротеинемиям (Consensus Francais sur le cholesterol et les dyslipoproteinemies, 1989).

Дизайн исследования

Исследование состояло из двух фаз терапии, длительность каждой из них — 8 нед. После вступительного периода, длившегося 4 нед, пациенты были распределены на 2 группы в соответствии со списком рандомизации. Пациентам 1-й группы назначали ципрофибрат в дозе 100 мг/сут, 2-й группы — симвастатин в дозе 10 мг/сут. Оба препарата принимали во время еды перед сном. В конце первой фазы исследования, то есть после терапии в течение 8 нед корректировали дозу; при этом руководствовались уровнями ОХС и ТГ. При уровне ОХС ниже 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) и ТГ ниже 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) дозы препаратов не изменяли. Больным, которые не соответствовали этим критериям, дозы ципрофибрата или симвастатина повышали в 2 раза и продолжали терапию в течение следующих 8 нед. Таким образом, общая продолжительность лечения составила 16 нед. Обследование больных в полном объеме проводили до начала, после вступительного периода и через 8 и 16 нед лечения. Определяли массу тела, измеряли артериальное давление, пульс, регистрировали все побочные эффекты. Кровь брали через 12 ч голодания до включения в исследование и через 8 и 16 нед лечения.

Лабораторные исследования

Показатели липидного спектра (ОХС, TГ, ХС ЛПВП, аполипопротеины А1 — АроА1 и В — АроВ), параметры безопасности (активность аланинаминотрансферазы — АлАТ и аспартатаминотрансферазы — АсАТ в сыворотке крови), креатининкиназы — КК, креатинина измеряли до включения в исследование и в конце каждой фазы лечения.

Уровни ОХС и ТГ определяли ферментативным методом. Уровень ХС ЛПВП в плазме крови измеряли после осаждения липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП). ХС ЛПВП рассчитывали по формуле Freidwald, при этом предполагали, что концентрации ТГ были ниже 400 мг/дл (4,52 ммоль/л). Концентрации АроА1 и АроВ измеряли с помощью иммунонефелометрии. Тесты проводили в одной и той же лаборатории для каждого центра-участника.

Статистический анализ

Однородность исходных показателей в группах сравнения установливали до начала лечения (табл. 1, 2). Изменения липидного спектра у больных каждой группы оценивали при помощи парного критерия t Стьюдента. Различия показателей между группами оценивали при помощи непарного t-теста. Все показатели липидного спектра выражены как среднее (±SD).

Таблица 1

Основные исходные характеристики пациентов

Таблица 2

Основные исходные характеристики пациентов,
которым дозу препарата повышали в 2 раза

Результаты

Описание популяции пациентов

В табл. 1 и 2 представлены основные характеристики всех участвовавших в исследовании больных, а также пациентов подгрупп, которым на 8-й неделе лечения дозу препарата повышали в 2 раза.

Группы больных были сопоставимы по возрасту, массе тела, росту и полу. В табл. 3 и 5 представлены исходные значения липопротеидов (время 0) у всех пациентов, включенных в исследование, а также у тех, кому дозу препатата повышали в 2 раза. Группы больных были сравнимы по фоновым уровням ОХС и ТГ. Группы сравнения также были однородны по отношению к другим исходным величинам липидного спектра, за исключением АроВ, который был незначительно выше (p<0,05) у больных, получавших симвастатин. Тем не менее, следует отметить, что АроА1 и АроВ определяли у небольшого количества пациентов (у 29 больных, получавших ципрофибрат, и у 24 — симвастатин). Достоверных различий показателей липидного спектра в конце первой фазы лечения между подгруппами пациентов, которым дозу препаратов повышали в 2 раза, не отмечали.

Эффективность в конце первого периода лечения

В табл. 3 представлены изменения показателей липидного спектра крови в конце первой фазы лечения (8-я неделя). Применение обоих препаратов статистически достоверно снижало уровни ОХC и ТГ (р<0,001). ОХС снижался практически одинаково в обеих группах. Напротив, на уровень ТГ ципорфибрат оказывал достоверно более выраженное влияние, чем симвастатин (соответственно –33% и –15%; р<0,001). Уровни ХС ЛПНП значительно снижались при приеме обоих препаратов, несколько больше — под влиянием симвастатина (соответственно –25% и –30%; р<0,05). Ципрофибрат достоверно (р<0,001) повышал (+9%) уровни ХС ЛПВП, симвастатин выраженного воздействия на этот показатель не оказывал. Изменения уровня АроА1 у пациентов обеих групп были незначительными. Симвастатин несколько выраженнее, чем ципрофибрат, влиял на уровень АроВ. Незначительные изменения уровня Аро в течение лечения по сравнению с изменениями других параметров липидного спектра, вероятно, связаны с тем, что уровень Аро определяли не у всех пациентов.

Эффективность в конце лечения

В табл. 4 представлены данные об уровне липидов в начале и в конце исследования. По окончании исследования (16-я неделя) изменения уровня ОХ не отличались у больных, получавших ципрофибрат (–28%) и симвастатин (–30%). Изменения уровня ТГ были более благоприятными (p<0,001) у больных, получавших ципрофибрат. Уровень ХС ЛПНП достоверно снижался у пациентов, принимавших ципрофибрат (–38%) и симвастатин (–43%); отмечены незначительные преимущества применения симвастатина на 8-й неделе исследования (p<0,05). Изменения уровня ХС ЛПВП в конце исследования не отличались от таковых на 8-й неделе лечения; АроА1 — были недостоверны; АроВ (на первом этапе и по окончании второго этапа) — статистически недостоверны.

Эти результаты касаются всех пациентов, участвующих в исследовании: тех, которым дозу препаратов после окончания первой фазы не изменяли, и тех, кому ее повысили в 2 раза. Вот почему представляло интерес определить количество пациентов, у которых липидный профиль нормализовался на 8-й неделе, а также оценить липидный профиль у пациентов, у которых показатели улучшились после повышения дозы в 2 раза.

Эффективность по отношению к нормализации липидного профиля

В конце 8-й недели у 169 пациентов из 170, включенных в исследование, изучали липидный профиль. Профиль липидов считали нормализованным, если: уровень ОХС был ниже 200 мг/дл (5,2 ммоль/л), а уровень TГ — ниже 150 мг/дл (1,7 ммоль). Из 84 пациентов, получавших ципрофибрат по 100 мг ежедневно, липидный профиль нормализовался у 21. Из 85 больных, принимавших симвастатин по 10 мг ежедневно, липидный профиль нормализовался только у 4. При сравнении полученных результатов установлено, что нормализация липидного профиля под влиянием ципрофибрата происходила достоверно быстрее (p<0,01).

Эффективность в подгруппах пациентов, дозы препаратов у которых были повышены в 2 раза

Среди 166 пациентов, завершивших исследование на 16-й неделе, у 141 доза препарата была повышена в 2 раза на первом этапе (у 63 — ципрофибрата; у 78 — симвастатина). Изменения показателей липидов в этой подгруппе и их процентные изменения представлены в табл. 5 и 6.

В группе больных, получавших ципрофибрат, повышение дозы вдвое привело к значительному снижению уровня ОХС (–12%; p<0,001) и TГ (–15,9%; p<0,0001). Повышение ХС ЛПВП, хотя и незначительное (+4,9%), было достоверным (р<0,01). Уровни ХС ЛПНП и АроВ также достоверно снижались (соответственно на 18,7 и 8,5%). Повышение дозы симвастатина в 2 раза также привело к значительному улучшению профиля ОХС (–10,5%; p<0,001). Достоверно снижались уровни ХС ЛПНП и АроВ (соответственно на 17,3 и 4,5%). Напротив, изменения ХС ЛПВП и АроА1 в этой группе не регистрировали.

Благоприятное изменение основных показателей липидного профиля (ОХС и TГ), в том числе после повышения в 2 раза дозы на 8-й неделе лечения, было более выражено в группе больных, получавших ципрофибрат (p<0,05). Изменения других параметров в динамике фаз исследования между двумя подгруппами достоверно не различались.

Таблица 5

Средние уровни липопротеинов и Аро у пациентов, которым на первом этапе лечения доза препарата была повышена в 2 раза

Примечание. *n=55 (группа получавших ципрофибрат), n=70 (группа получавших симвастатин);

**n=51 (группа получавших ципрофибрат), n=68 (группа получавших симвастатин);

***n=23 (группа получавших ципрофибрат), n=20 (группа получавших симвастатин).

Таблица 6

Разница (%) показателей липидного профиля между первым и вторым этапом лечения (8-я и 16-я неделя лечения) у пациентов, которым на втором этапе дозу препарата повысили в 2 раза

Переносимость

О побочных реакциях во время исследования сообщили только 10 пациентов, которых лечили симвастатином. На 8-й неделе отмечено в 3 случаях возникновение сонливости, в 6 — расстройства со стороны пищеварительного тракта (тошнота, боль в области живота, диспепсия), в 1 — миалгия. В конце курса лечения (16-я неделя) в 5 случаях были зарегестрированны побочные реакции со стороны пищеварительного тракта, однако только в одном вновь возникшие. Эти побочные реакции, хотя и незначительные, привели к прерыванию лечения 4 больных. Один больной прекратил лечение до истечения первых 8 нед. На 8-й неделе еще один больной прекратил лечение из-за развития миалгии, остальные — из-за появления сонливости.

Влияние препаратов сравнения на активность трансаминаз, креатинкиназы и креатинина представлено в табл. 7. Во время исследования достоверно эти показатели не изменялись. Ни у одного больного не отмечено значительного повышения активности трансаминаз. У 2 пациентов (у 1 — принимавшего ципрофибрат, у 1 — симвастатин) в конце первой фазы лечения уровень креатинкиназы составил около 200 m/л. В обоих случаях уровни креатинкиназы снизились во время второй фазы терапии, поэтому прием препаратов продолжали. АД, частота сокращений сердца и масса тела во время исследования существенно не изменялись. Следовательно, переносимость обоих препаратов очень хорошая.

Таблица 7

Средние уровни биохимических показателей крови у всех пациентов во время исследования

Примечание. ед. — единицы.

Обсуждение и заключение

Цель исследования — оценка гиполипидемической эффективности двух различных доз ципрофибрата и симвастатина. Первоначально сравнивали действие ципрофибрата в дозе 100 мг/сут и симвастатина в дозе 10 мг/сут. Если липидный профиль не удавалось нормализовать, дозы обоих препаратов повышали в 2 раза. Следовательно, в течение исследования также изучена эффективность ципрофибрата в дозе 200 мг/сут и симвастатина в дозе 20 мг/сут, что представляло особый интерес, поскольку доза ципрофибрата 200 мг/сут была предложена в качестве оптимальной (Olsson A.G., Oro L., 1982).

Несмотря на то, что это было открытое исследование, полученные данные представляют интерес, поскольку прямому сравнению ципрофибрата и симвастатина пока посвящено только одно исследование, в котором приняли участие больные как с чистой, так и со смешанной формами гиперлипидемии IIb типа.

Продолжительность каждой из двух фаз лечения (8 нед) была достаточной для оценки эффективности препаратов, поскольку в предыдущих исследованиях установлено, что гиполипидемическое действие этих препаратов достигает максимума уже в течение 4 нед после терапии (Illingworth D.R. et al., 1982; Rouffy J. et al., 1985; Tood P.A., Goa K.L., 1990). Особенности влияния на липиды в конце первой фазы лечения (100 мг ципрофибрата ежедневно; 10 мг симвастатина ежедневно) в общих чертах согласуются с опубликованными в литературе данными (Olsson A.G., Oro L., 1982; Illingworth D.R. et al., 1982; Rouffy J. et al., 1985; Tood P.A., Goa K.L., 1990). Действительно, вызываемые ципрофибратом изменения ХС ЛПНП и TГ аналогичны описанным D.R. Illingworth и соавторами (1982) и A.G. Olsson, L. Oro (1982). В последнем случае проведен индивидуальный анализ пациентов с гиперлипидемией типа IIb.

Несмотря на то, что достоверных различий между двумя группами пациентов относительно влияния препаратов на уровень ОХ не зарегистрировали, отмечено, что применение ципрофибрата способствовало более выраженному снижению уровня TГ (33%), чем использование симвастатина (15%). Кроме того, выявлено одновременное повышение уровня ХС ЛПВП под действием ципрофибрата, в отличие от симвастатина. Следует отметить, что изменения содержания ТГ, отмеченные в этом исследовании, аналогичны нашим данным, полученным при сравнительном изучении эффективности ципрофибрата, назначаемого в постоянной дозе 100 мг ежедневно, и симвастатина в дозе, повышаемой от 10 до 40 мг в сутки. В этом последнем исследовании у пациентов, получавших симвастатин, уровень ТГ был выше 150 мг/дл (1,7 ммоль/л). Благоприятное действие симвастатина на уровень ХС ЛПНП было значительно более выраженным, чем в представленном исследовании, в котором показано незначительное, хотя и достоверное преимущество симвастатина по сравнению с ципрофибратом по показателям уровня ХС ЛПНП и АроВ. Более того, по данным оценки гиполипидемической эффективности препаратов, в конце первой фазы лечения профили липидов нормализовались у 25% пациентов, получавших ципрофибрат в дозе 100 мг/сут, и лишь у 4,4% — получавших симвастатин в дозе 10 мг/сут.

В начале второй фазы исследования доза препаратов была повышена в 2 раза, если уровень липидов не нормализовали во время первой фазы терапии. Результаты второй фазы исследования подтвердили, что оба препарата примерно одинаково эффективно снижают уровень ОХС (28% — при использовании ципрофибрата; 30% — симвастатина). Выявлено преимущество симвастатина по сравнению с ципрофибратом по показателям ХС ЛПНП (соответственно –38 и –43%). Напротив, отмечено значительное преимущество ципрофибрата по сравнению с симвастатином в отношении влияния на уровень TГ и ХС ЛПВП.

Изучение липидного профиля у больных, которым доза препарата была повышена в 2 раза, важно для оценки эффекта повышения доз обоих исследуемых препаратов. В группе больных, получавших симвастатин, изменение дозы с 10 до 20 мг/сут привело к благоприятному изменению всех изучаемых показателей липидов, за исключением уровня АроА1, который практически не изменился. В результате повышения в 2 раза дозы уровень ОХС снизился на 12,6%, а также уровень TГ — на 15,9% и ХС ЛПНП — на 18,7%. Следовательно, можно предположить, что повышение дозы в 2 раза незначительно усиливает действие ципрофибрата, чем симвастатина, по отношению к двум основным изучаемым показателям — уровню ОХС и ТГ.

Общая переносимость обоих препаратов была весьма удовлетворительной, однако открытое исследование не является идеальным для оценки этого показателя.

В целом, оба препарата были эффективны при лечении больных со смешанной гиперлипидемией типа IIb, однако ципрофибрат более активно способствовал нормализации уровней как ОХС, так и TГ. Более того, доза ципрофибрата 200 мг/сут, по нашему мнению, предпочтительна для нормализации показателей липидов, причем хороший профиль безопасности и переносимости препарата сохраняется. Тем не менее, для определения относительных преимуществ каждого из исследуемых гиполипидемических препаратов необходимо проводить другие исследования с двойным слепым дизайном. Хотя гиполипидемическая активность этих препаратов дает основания ожидать снижения риска развития ИБС у пациентов со смешанной формой гиперлипидемии, необходимы дальнейшие исследования по первичной или вторичной профилактике ИБС для подтверждения этих предпосылок, а также доказательств регрессии атеросклероза при их применении.

Ссылки

• 1. Anderson K.M., Castelli W.P., Levy D. (1987) JAMA, 257: 2176–2180.
• 2. Austin M.A. (1991) Arterioscler. Thromb., 11: 2–14.
• 3. Blancenhorn D.M., Nessim S.A., Johnson R.L. et al. (1987) JAMA, 257: 3233–3240.
• 4. Brown G., Albers J.J., Fisher L.D. et al. (1990) N/Engl. J. Med., 323: 1289–1298.
• 5. Castelli W.P. (1986) Am. Heart. J., 112: 432–437.
• 6. Consensus Francais sur le cholesterol et les dyslipoproteinemies (1989) Rev. Prat., Paris, 39: 972–974.
• 7. Fricker J., Douste-Blazy P., Drounin P. et al. (1990) Presse Med., 19: 1927–1930.
• 8. Helve E., Ojala J.P., Tikkanen M.J. (1988) J. Appl. Cardiology, 3: 381–388.
• 9. Illingworth D.R., Olsen G.D., Cook S.F. et al. (1982) Atherosclerosis, 44: 211–221.
• 10. Lecerf J.M., Bard J.M., Leclerc V. et al. (1988) Presse Med., 17: 2400.
• 11. Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trials Results: II (1984) JAMA, 251: 365–374.
• 12. Manninen V., Elo O., Frick H. et al. (1988) JAMA, 260: 641–651.
• 13. Martin M.J., Hulley S.B. et al. (1986) Lancet, II: 933–936.
• 14. Olsson A.G., Oro L. (1982) Atherosclerosis, 42: 229–243.
• 15. Rouffy J., Chanu B., Bakir R. et al. (1985) Atherosclerosis, 54: 273–281.
• 16. Schulzeck P., Bojanovsky M., Joachin A. et al. (1988) Lancet, I: 611–613.
• 17. Stohler R., Keller U., Riesen W.F. (1989) Eur. J. Clin. Pharmacol., 37: 199–203.
• 18. Tood P.A., Goa K.L. (1990) Drugs, 40: 583–607.
• 19. Tyroler H.A. (1987) Circulation, 76: 515–522.