Лікування бактеріальним лізатом при алергічних захворюваннях | Український Медичний Часопис

Підготовлено редакцією журналу «Український медичний часопис» за матеріалами: Li Ch., Zhou H., Zhang W., Che D. (2021) Bacterial lysate treatment in allergic disease: a systematic review and meta‐analysis. Pediatr. Allergy Immunol., 32(8): 1813–1823. doi: 10.1111/pai.13572.

Вступ

На сьогодні алергічні захворювання (АЗ) чинять значний вплив на здоров’я дітей. Рівень дитячої захворюваності на бронхіальну астму (БА), екзему, атопічний дерматит (АД) та алергічний риніт (АР) поступово зростає, і це помітно також у дорослих.

АД — хронічне рецидивуюче запальне захворювання шкіри, що характеризується сильним свербежем і екземоподібним ураженням. Зазвичай його виявляють у ранньому віці та дитинстві. Китайське епідеміологічне дослідження, проведене у 2014 р., показало, що поширеність АД серед дітей віком 1–7 років становила 12,94%, і ця тенденція знижується в міру дорослішання. Етіологія АД пов’язана зі спадковістю, станом імунітету й бар’єрною функцією шкіри.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, кількість хворих на БА в усьому світі досягла 235 млн, і це одне з найпоширеніших захворювань у дітей. У 2015 р. кількість випадків смерті, спричинених БА, становила 383 тис. У 2010 р. масштабне епідеміологічне дослідження за участю китайських дітей віком 0–14 років продемонструвало, що загальна поширеність БА становила 3,02% і у близько 1/3 дітей, хворих на БА, діагноз не встановлено своєчасно [1].

АР зазвичай викликається алергенами. Рівень його поширеності серед дітей може досягати 40% [2]. АР і синусит пов’язані один із одним, оскільки АР спричиняє закладеність носа та закупорку пазух [3].

Симптоми алергії відрізняються у різних людей і вікових групах. Для запобігання АЗ використовують загальнопрофілактичні методи, такі як зменшення впливу сенсибілізувального фактора, таргетна фармакотерапія, деякі види імунотерапії, що дуже важливо для профілактики АЗ [4].

Патогенез АЗ включає імунний дисбаланс, тому вважають, що деякі бактеріальні лізати сприяють імунній відповіді шляхом підвищення рівня імуноглобуліну та клітинного імунітету [5]. Бактеріальні лізати містять інактивовані бактеріальні екстракти патогенних респіраторних бактерій. Більшість із них поділяють на два типи: полівалентний хімічний бактеріальний лізат (polyvalent chemical bacterial lysate — PCBL) та полівалентний механічний бактеріальний лізат (polyvalent mechanical bacterial lysate — PMBL). OM-85 — найпоширеніший PCBL, який використовують у дослідженнях. Це лізат 21 штаму з 8 бактерій, які можуть посилювати імунологічну відповідь [6]. PMBL — імуномодулятор, здатний активувати імунологічні захисні реакції шляхом підвищення рівня імуноглобулінів (Ig)A та IgG, а також Th₁-специфічного цитокіну інтерферону (IFN)-γ, і зниження Th₂-специфічного цитокіну інтерлейкіну (IL)-4 [7, 8].

Деякі дослідження показали, що введення бактеріального лізату може зменшити кількість епізодів у пацієнтів із рецидивуючими респіраторними інфекціями. Згідно з даними подвійного сліпого плацебо-контрольованого багатоцентрового клінічного дослідження лікування бактеріальним лізатом може зменшити кількість інфекційних епізодів у пацієнтів із рецидивуючими інфекціями дихальних шляхів [9]. У групі плацебо відзначали в середньому 1,43 (95% ДІ 1,01–1,86) епізоду протягом 8-місячного періоду дослідження, тоді як у групі лікування бактеріальним антигеном — 0,86 (95% ДІ 0,54–1,19). Середня кількість днів прийому антибіотиків у групі лікування становила 1,24 порівняно з 2,83 у групі плацебо. Інший метааналіз включав 53 дослідження з оцінки ефективності OM-85 у дітей з рецидивуючими інфекціями дихальних шляхів. Виявлено, що застосування бактеріального лізату може знижувати частоту респіраторних інфекцій [10].

Проте вплив лікування бактеріальними антигенами на АЗ залишається суперечливим. Деякі дослідження показали, що лікування бактеріальним лізатом може зменшити напад БА з точки зору тривалості кашлю та хрипів порівняно з контрольною групою [4, 11], але в інших повідомляли, що не виявили суттєвої різниці в кількості епізодів алергії між групами лікування та плацебо [9]. Щодо АД дослідження, проведене C. Bodemer та співавторами (2017) [12], продемонструвало, що в групі, яка отримувала OM-85, відмічено зниження частоти повторних подій на 20% порівняно з плацебо. І навпаки, результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження, яке включало 606 новонароджених, показали, що поширеність АД не відрізнялася між групами, які отримували бактеріальний лізат та плацебо, після 3 років спостереження. Проте відмічена достовірна різниця в групі немовлят зі спадковою схильністю до атопії [13]. Вживання бактеріального лізату в ранньому віці, ймовірно, може знизити ризик виникнення АД у немовлят із сімейним анамнезом атопії.

Мета: дослідити клінічну ефективність лікування бактеріальним лізатом при АЗ та оцінити ступінь його впливу.

Об’єкт і методи дослідження

Джерела даних

Проведено систематичний пошук літератури для визначення потенційних публікацій із баз даних PubMed, EMBASE, Cochrane, китайських баз CNKI, CBM і Wanfang. Пошук проводили за ключовими словами «broncho‐vaxom», «asthma», «dermatitis, atopic», «eczema, atopic», «rhinitis», «bacterial extract», «бактеріальний екстракт» та «OM‐85». Усі виявлені статті імпортовано в Endnote. Відбір здійснювали у 3 етапи: спочатку перевірка за назвою, потім — за анотацією і потім — оцінка повних текстів.

Скринінг статей проводили два незалежні рецензенти, будь-які розбіжності вирішували шляхом обговорення.

Критерії включення та виключення

Для включення в огляд дослідження повинні були відповідати всім нижченаведеним критеріям:

1. Дизайн: рандомізоване контрольоване дослідження (РКД) без мовних обмежень.

2. Учасники: діти та дорослі з діагнозом будь-якого типу АЗ (БА, АД, АР).

3. Група втручання: пацієнти, які отримували принаймні 1 курс лікування лише бактеріальним лізатом або які отримували бактеріальний лізат у поєднанні зі звичайним лікуванням АЗ.

4. Група порівняння: пацієнти, які отримували звичайну терапію АЗ або тільки плацебо.

5. Оцінка результатів: кожне дослідження мало надати ефективний чи недійсний показник. Основний результат відносили до ефективного/недійсного показника у групі бактеріального лізату і контрольній групі окремо. Відповідно до посібника з лікування та профілактики БА [14, 15], симптоми БА можна оцінити як добре контрольовані, частково контрольовані або неконтрольовані за частотою нападів БА протягом дня, ефективністю лікування, обмеженням активності або нічним пробудженням через симптоми БА. Частково контрольований і добре контрольований результат розглядали як ефективний, неконтрольований — як недійсний. Ефективність лікування АД та АР оцінювали як покращання або його відсутність за допомогою опитувальника або клінічного спостереження. Вторинні результати включали рівні IgG, IgA або IgM у сироватці крові або підтипи Т-лімфоцитів (CD3+, CD4+ або CD8+). Об’єм форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ₁) та побічні ефекти лікування проаналізовані, якщо про них згадували принаймні у двох статтях.

Дослідження виключали, якщо:

1. Дизайн не РКД.

2. Показник основного результату не доступний.

3. Бактеріальний лізат та інші методи лікування застосовували в експериментальній групі, в той час як звичайне лікування — у контрольній групі.

4. Бактеріальний лізат застосовували зовнішньо, а не перорально чи ін’єкційно.

Статистичний аналіз

У метааналізі РКД дихотомічні дані виражені у вигляді відносного співвідношення (relative ratio — RR) з 95% довірчим інтервалом (ДІ). Безперервні дані виражали у вигляді різниці середніх (mean difference — MD) з 95% ДІ. Аналіз підгруп проводили за наявності принаймні двох досліджень. Для оцінки гетерогенності використовували статистику I². I²в межах 25 і 50% вважали низькою гетерогенністю. Помірна і висока неоднорідність відображені у I²в межах 50 і 75% та 75 і 100% відповідно. I²<25% розцінювали як відсутність гетерогенності. Усі аналізи проводили за допомогою програми «StataMP‐64». Ризик систематичної помилки також оцінювали за допомогою Кокранівського інструменту оцінки систематичної помилки.

Результати

Характеристики дослідження

Загалом виявлено 231 посилання. Після триетапного відбору в аналіз включено 19 статей [16–34], з яких 15 [16–30] опубліковані китайською мовою, 4 — англійською [31–34]. Проаналізовано дані 1728 пацієнтів, з яких 881 і 841 належали до групи лікування бактеріальним лізатом і контрольної групи відповідно. З цих 19 досліджень у 17 застосовували OM-85 в якості інтервенційної терапії. У решті (2 дослідження) застосовували полівалентний бактеріальний лізат (PBL) та інактивовану Mycobacterium vaccae як інтервенційне лікування. Результати щодо БА, АД та АР описували у 12; 4 та 3 дослідженнях відповідно. У 5 та 6 дослідженнях аналізували зміну рівня підгруп Т-клітин та IL відповідно. У 2 дослідженнях показано рівень сироваткового Ig, у 4 — зміну ОФВ₁. Про побічні ефекти повідомляли лише у 2 дослідженнях. У 4 РКД брали участь дорослі, у 15 — діти.

Оцінка ризику системної помилки у включених дослідженнях

Методи рандомізації описані у 19 дослідженнях. Результати деяких РКД оцінювали за допомогою опитувальника, при цьому відсутність засліплення при оцінці результатів може призвести до їх переоцінки. Крім того, оскільки дія бактеріального лізату зазвичай виявлялася щонайменше через 3 міс, деякі дослідження з меншим періодом спостереження могли замаскувати реальний ефект, що призводило до недооцінки результатів. У деяких дослідженнях методологія описана недостатньо детально, щоб оцінити ризик системної помилки.

Зменшення вираженості симптомів алергії

Загалом у 19 РКД повідомляли про зменшення вираженості симптомів алергії за допомогою оцінки їх контролю. Зменшення вираженості симптомів алергії було на 24% вищим у групі бактеріального лізату, ніж у контрольній. Контроль симптомів БА (RR 1,22; 95% ДІ 1,14–1,26) був на 22% вищим у групі лікування бактеріальним лізатом порівняно з контрольною. Розмір ефекту щодо АД становив 1,08 (95% ДІ 1,0–1,17), що здається невеликим покращанням. Однак досліджували лише 4 РКД щодо АД, і жоден з аналізів не досяг статистичної значущості. Таким чином, недостатньо доказів, щоб зробити висновок про користь лікування бактеріальним лізатом у пацієнтів із АД.

Загальний I²становив 68,7%, що розцінено як помірна гетерогенність. Після аналізу підгруп за типом захворювання виявлено помірну гетерогенність у дослідженнях АР. Навпаки, меншу гетерогенність відзначали в дослідженнях БА та АД.

Рівень підгрупи Т-клітин

Після лікування бактеріальним лізатом в експериментальній групі виявили значне підвищення рівнів CD3+ (стандартизована MD (SMD) 1,47; 95% ДІ 1,2–1,74), CD4+ (SMD 1,57; 95% ДІ 1,33–1,81), CD4/CD8 (SMD 0,91; 95% ДІ 0,67–1,15) і Th₁-клітин (SMD 0,48; 95% ДІ 0,22–0,74), а також значне зниження CD8+ (SMD –0,71; 95% ДІ –0,95…–0,47) і Th₂-клітин (SMD –0,61; 95% ДІ –0,88…–0,35).

Рівні IL

Аналіз цієї підгрупи показав, що після лікування бактеріальним лізатом рівні IFN-γ (SMD 1,0; 95% ДІ 0,81–1,19), IL-2 (SMD 1,07; 95% ДІ 0,73–1,4) та IL-12 (SMD 2,4; 95% ДІ 2,04–2,76) були значно підвищені, тоді як IL-4 (SMD –0,87; 95% ДІ –1,07…–0,68) та IL-5 (SMD −2,63; 95% ДІ −3,14…−2,13) — знижені.

Рівень сироваткового Ig

Дослідження щодо IgA та IgM показали високу гетерогенність, в усіх використовували модель випадкових ефектів для аналізу даних. Після лікування бактеріальним лізатом рівні IgA (SMD 1,67; 95% ДІ 1,33–2,01) та IgG (SMD 1,00; 95% ДІ 0,69–1,31) значно підвищилися, але відмінностей у рівнях IgM (SMD 0,05; 95% ДІ –0,25–0,36) між двома групами не виявлено.

ОФВ₁

Дослідження щодо ОФВ₁ не продемонстрували гетерогенності. Лікування бактеріальним лізатом значно покращило показник ОФВ₁ (SMD 0,53; 95% ДІ 0,32–0,74).

Побічні ефекти

Про побічні ефекти повідомляли лише у 2 РКД. Під час лікування в обох групах відмічали запаморочення, млявість, нудоту та діарею, причому частота побічних ефектів суттєво не відрізнялася в групі, яка отримувала бактеріальний лізат, порівняно з контрольною групою (RR 1,27; 95% ДІ 0,51–3,09).

Обговорення

Представлений метааналіз результатів 19 досліджень показав покращання контролю симптомів алергії на 24% при лікуванні бактеріальним лізатом. Зменшення вираженості симптомів БА було на 22%, а АР — у 3 рази вищим після лікування бактеріальним лізатом порівняно з контрольною групою. Однак різниці між пацієнтами з АД із застосуванням бактеріального лізату і контрольною групою не виявлено. Крім того, рівні IgA та IgG були вищими в групі лікування порівняно з контрольною. Лікування бактеріальним лізатом покращило рівні підгруп Т-лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD4+/CD8+, Th₁) і зменшило кількість CD8+ і Th₂. Подібним чином бактеріальний лізат підвищував рівні IFN-γ, IL-2 та IL-12, водночас знижуючи рівні IL-4 та IL-5. ОФВ₁ також збільшився після лікування бактеріальним лізатом, що вказує на поліпшення функції легень.

Деякі дослідження показали здатність бактеріального лізату запобігати інфекціям дихальних шляхів і загостренням БА. Один метааналіз за участю дітей з рецидивуючими інфекціями дихальних шляхів показав, що OM-85 може не тільки знизити частоту респіраторних інфекцій (MD –2,22; 95% ДІ –2,75…–1,90), але й зменшити тривалість хрипів (MD −3,37 днів; 96% ДІ −4,52…−2,22) [13]. Тенденції, виявлені у представленому дослідженні щодо IgA, IgG, CD3 і CD4, були подібними до цього метааналізу. Інший метааналіз включав 5 досліджень, які показали, що застосування бактеріального лізату зменшило як епізоди свистячого дихання (MD –2,35 (–3,03…–1,67)), так і загострення БА (MD –0,9 (–1,23…–0,57)) [35]. Результат був подібний до представленого дослідження.

Два інших метааналізи досліджували вплив OM-85 на перебіг респіраторної інфекції [36, 37] і показали, що бактеріальний лізат є корисним для профілактики інфекції у дітей, але не надали даних щодо хрипів та АЗ. Проте деякі дослідження припускають, що зниження частоти інфекцій верхніх дихальних шляхів може сприяти зменшенню загострень БА.

Розвиток АЗ зазвичай супроводжується дисбалансом імунної системи зі зсувом від Th₁ до Th₂. У представленому дослідженні виявлено підвищення рівня цитокінів Th₁-типу (IFN-γ та IL-2) і зниження — Th₂ (IL-4, IL-5, IL-10). Можна зробити висновок, що бактеріальний лізат регулює імунну відповідь, змінюючи підгрупи Т-клітин та імунні клітини. Цей висновок узгоджувався з даними інших досліджень [8, 38, 39], в яких зазначено, що OM-85 може індукувати зсув імунної відповіді з Th₁/Th₂ на Th₁. Зміни мікробіому кишечнику після перорального введення бактеріального лізату можуть сприяти імунним взаємодіям і впливати на імунну відповідь [40–42].

Основною перевагою представленого дослідження є визначення ефективного ступеня терапії бактеріальним лізатом при АЗ. Оскільки в нього включено три АЗ (БА, АР та АД), можна було оцінити ступінь впливу бактеріального лізату на кожне з цих захворювань. Крім того, дослідження включало не лише оцінку клінічних симптомів, але й деякі сироваткові маркери імунітету, а також показники функції легень, які можуть допомогти комплексно оцінити вплив на такі захворювання, як БА.

Проте зазначене дослідження мало деякі обмеження. Так, аналізували 12 РКД щодо БА, але лише 3 стосувалися АР і 4 — АД. Кількість досліджень, які вивчали показники сироватки крові, була невеликою, тому доказів недостатньо, щоб зробити висновки. Також через нечіткість методології та дизайну досліджень і ризик системної помилки сила загального результату може бути низькою.

Висновок

Таким чином, у представленому аналізі продемонстровано зменшення вираженості симптомів АЗ при застосуванні бактеріального лізату, але з огляду на певний ризик системної помилки і нечітку методологію ці результати потребують підтвердження в дослідженнях високої якості з великим розміром вибірки.

Список використаної літератури

1. The National Cooperative Group on Childhood Asthma (2013) Third nationwide survey of childhood asthma in urban areas of China. Chin. J. Pediatr., 51(10): 729–735.
2. Skoner D.P. (2001) Allergic rhinitis: definition, epidemiology, pathophysiology, detection, and diagnosis. J. Allergy Clin. Immunol., 108(1): S2–S8.
3. http://www.who.int/news‐room/q‐a‐detail/allergic‐rhinitis‐and‐sinusitis.
4. Bernstein D.I., Schwartz G., Bernstein J.A. (2016) Allergic rhinitis: mechanisms and treatment. Immunol. Allergy Clin. North Am., 36(2): 261–278.
5. Han R.F., Li H.Y., Wang J.W., Cong X.J. (2016) Study on clinical effect and immunologic mechanism of infants capillary bronchitis secondary bronchial asthma treated with bacterial lysates Broncho‐Vaxom. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 20(10): 2151–2155.
6. De Benedetto F., Sevieri G. (2013) Prevention of respiratory tract infections with bacterial lysate OM‐85 bronchomunal in children and adults: a state of the art. Multidiscip. Respir. Med., 8(5): 33.
7. Koatz A.M., Coe N.A., Cicerán A., Alter A.J. (2016) Clinical and immunological benefits of OM‐85 bacterial lysate in patients with allergic rhinitis, asthma, and COPD and recurrent respiratory infections. Lung, 194(4): 687–697.
8. Huber M., Mossmann H., Bessler W.G. (2005) Th1‐orientated immunological properties of the bacterial extract OM‐85‐BV. Eur. J. Med. Res., 10(5): 209–217.
9. Braido F., Melioli G., Candoli P. et al. (2014) The bacterial lysate Lantigen B reduces the number of acute episodes in patients with recurrent infections of the respiratory tract: the results of a double blind, placebo controlled, multicenter clinical trial. Immunol. Lett., 162(2): 185–193.
10. Yin J., Xu B., Zeng X., Shen K. (2018) Broncho‐Vaxom in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review and meta‐analysis. Int. Immunopharmacol. 54: 198–209.
11. Lu Y., Li Y., Xu L. et al. (2015) Bacterial lysate increases the percentage of natural killer T cells in peripheral blood and alleviates asthma in children. Pharmacology, 95(3–4): 139–144.
12. Bodemer C., Guillet G., Cambazard F. et al. (2017) Adjuvant treatment with the bacterial lysate (OM‐85) improves management of atopic dermatitis: a randomized study. PLoS One, 12(3): e0161555.
13. Lau S., Gerhold K., Zimmermann K. et al. (2012) Oral application of bacterial lysate in infancy decreases the risk of atopic dermatitis in children with 1 atopic parent in a randomized, placebo‐controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol., 129(4): 1040–1047.
14. Chinese Medical Association of Pediatrics Respiratory Group (2016) Guidelines for the diagnosis and prevention of bronchial asthma in children. Chin. J. Pediatr., 54(3): 163–181.
15. ginasthma.org/archived‐reports.
16. Yang X., Lu L.Q., Huang L. et al. (2017) A clinical study on broncho‐vaxom capsules in adjuvant therapy of children with bronchial asthma. Prog. Mod. Biomed., 17(10): 1949–1952.
17. Cao J., Yang Y.Z., Luo T.Y. (2016) Effect of broncho‐Vaxom on Th1/Th2 cell balance and clinical symptoms of patients with acute bronchial asthma. J. Clin. Pulmonol., 21(12): 2255–2257.
18. Zhang T. (2018) Broncho Fanfushu capsule on cough variant asthma children serum IL‐4, the influence of IL‐10 levels. Shanxi Chin. Med., 39(4): 449–451.
19. Chen Y., Zhu F., Li Q. (2015) Clinical study on effect of broncho‐vaxom combined with budesonide atomization inhalation on immune function of children with bronchial asthma. Chin. J. Clin. Pharmacol., 31(6): 409–411.
20. Yang F. (2017) Effect of broncho‐Vaxom combined with atomization inhaled budesonide on T lymphocytes in acute attack of child bronchial asthma. Lab. Med. Clin., 14(11): 1570–1572.
21. Jiang Y., Huang S.J., Han Y.Z. (2012) Clinical effect observation of loratadine combined with broncho‐vaxom in the treatment of chronic urticaria in children. J. Pract. Med., 28(14): 2435–2436.
22. Jiang Y., Huang S.J. (2013) Efficacy of mizolastine combined with broncho‐Vaxom in the treatment of mite‐induced chronic allergic diseases. Guangdong. Med., 34(13): 1967–1968.
23. Su H.X. (2017) Clinical effect observation of bacterial dissolved products assistant treatment for bronchiolitis infants. J. Clin. Pulmonol., 22(4): 708–710.
24. Zhang H., Ding D. (2019) Clinical effect of oxygen‐driven atomized inhaled glucocorticoids combined with bacterial lysate capsules in children with acute attack of bronchial asthma. Med. Equip., 32(14): 14–15.
25. Tang Y., Zhao D., Sun W., Yang C. (2017) Clinical observation of bacterial lysates capsules in the treatment of acute attack of asthma in children. China Pharm., 28(32): 4537–4540.
26. Wu H.T. (2019) Clinic observation of bacterial lysate capsules combined with inhaled budesonide suspension in the treatment of children with bronchial asthma at acute stage. Mod. Diagnosis Treat., 30(9): 1525–1527.
27. Cai J.R., Lin Z.L., Wang D.F., Chen W.Y. (2020) Effect of broncho‐Vaxom on immune function and asthma control level in children with positive asthma prediction index. J. Clin. Pulmonol., 25(1): 74–77.
28. Cai W.W., Wang D.L. (2019) Effects of bacteriolysis product capsule combined with salmeterol and roticasone on serum inflammatory mediators in asthma patients. Med. Pract., 14(11): 56–58.
29. Hou J. (2019) Clinical effect of bacterial lysate capsule combined with conventional drugs in the treatment of acute attack of bronchial asthma in children. Clin. Med. Res. Pract., 4(27): 91–92.
30. Xu H.Y., Jin Y.N., Lv B.G., Lin Y.C. (2016) Efficacy of bacterial lysate combined with ebastine in the treatment of chronic urticaria. Zhejiang. Clin. Med., 1: 92–93.
31. Chen J., Zhou Y., Nie J. et al. (2017) Bacterial lysate for the prevention of chronic rhinosinusitis recurrence in children. J. Laryngol. Otol., 131(6): 523–528.
32. Banche G., Allizond V., Mandras N. et al. (2007) Improvement of clinical response in allergic rhinitis patients treated with an oral immunostimulating bacterial lysate: in vivo immunological effects. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 20(1): 129–138.
33. Berth‐Jones J., Arkwright P.D., Marasovic D. et al. (2006) Killed Mycobacterium vaccae suspension in children with moderate‐to‐severe atopic dermatitis: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial. Clin. Exp. Allergy, 36(9): 1115–1121.
34. Zagar S., Löfler‐Badzek D. (1988) Broncho‐vaxom in children with rhinosinusitis: a double‐blind clinical trial. ORL, 50(6): 397–404.
35. De Boer G.M., Żółkiewicz J., Strzelec K.P. et al. (2020) Bacterial lysate therapy for the prevention of wheezing episodes and asthma exacerbations: a systematic review and meta‐analysis. Eur. Respir. Rev., 29(158): 190175.
36. Schaad U.B. (2010) OM‐85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review. World J. Pediatr., 6(1): 5–12.
37. Steurer‐Stey C., Lagler L., Straub D.A. et al. (2007) Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic quantitative review. Eur. J. Pediatr., 166(4): 365–376.
38. Navarro S., Cossalter G., Chiavaroli C. et al. (2011) The oral administration of bacterial extracts prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways. Mucosal. Immunol., 4(1): 53–65.
39. Roży A., Chorostowska‐Wynimko J. (2008) Bacterial immunostimulants ‐ mechanism of action and clinical application in respiratory diseases. Adv. Respir. Med., 76(5): 353–359.
40. Versalovic J. (2013) The human microbiome and probiotics: implications for pediatrics. Ann. Nutr. Metab., 63(s2): 42–52.
41. Isolauri E., Rautava S., Salminen S. (2012) Probiotics in the development and treatment of allergic disease. Gastroenterol. Clin. North Am., 41(4): 747–762.
42. Penders J., Gerhold K., Stobberingh E.E. et al. (2013) Establishment of the intestinal microbiota and its role for atopic dermatitis in early childhood. J. Allergy Clin. Immunol., 132(3): 601–607.

Лікування бактеріальним лізатом при алергічних захворюваннях