Можливості фітотерапевтичної корекції мукоциліарного кліренсу

Розмаїття науково-практичного досвіду

Близько 30 років дослідницьку діяльність компанії «G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG» супроводжує Крістіан де Мей (Christian de Mey), приват-доцент Франкфуртського університету, засновник та керівник компанії «Applied Clinical Pharmacology Services». Відомий експерт, особливо щодо засобів, які впливають на системи дихання та кровообігу, К. де Мей у своїй доповіді розкрив цілу низку питань щодо фармакокінетики та фармакодинаміки біологічно активних речовин, що містяться у препараті Респеро Міртол (некомерційна назва ELOM-080) — переважно монотерпен 1,8-цинеол, α-лімонен та α-пінен.

Як твердого прихильника доказовості дії фармакотерапевтичних засобів представлено наступного доповідача — Детмара Йобста (Detmar Jobst), лікаря загальної практики. Він зупинився на деяких практичних аспектах застосування препарату Респеро Міртол, звернувши увагу на складність патофізіологічного підґрунтя таких частих симптомів, як головний біль чи кашель. Наприклад, рецептори кашлю знаходяться навіть у вухах і носі, тому лікарю слід бути дуже пильним, щоб правильно трактувати стан пацієнта. Також слід докладати зусиль у протистоянні антимікробній резистентності. У цьому відношенні цікава робота нідерландської групи дослідників. Оцінивши потенціал дії на респіраторну систему >350 ефірних олій, що перебувають на ринку, вони відокремили 5 найбільш перспективних комбінацій з точки зору протимікробної, антицитотоксичної та протизапальної активності [2]. Встановлено, що миртова олія та цинеол зі складу цитрусових, діючи в синергії, виявляють широку протимікробну активність. Чому це так важливо? Багато лікарів охоче призначають антибіотики, хоча початок лікування в багатьох випадках можна відтермінувати, вдаючись до симптоматичної терапії протикашльовими, спазмолітичними, протизапальними, муколітичними засобами. Виняткову пропозицію щодо лікування забезпечує Респеро Міртол, який покращує рух війок та слизу, а також знижує мікроб­не навантаження.

Про власні дослідження мукоциліарного кліренсу (МЦК) розповіла професор Мартіна Гентж (Martina Gentzsch), ад’юнкт-доцент кафедри клітинної біології та фізіології Університету Північної Кароліни. Вона та її колеги розробили методи оцінки ефективності МЦК у культурі клітин та вивчили фактори, що на нього впливають: функціональна здатність клітин, кількість, структура війок та діяльність іонних каналів. Остання активується достатнім водним забезпеченням (зволоженням), що призводить до розрідження слизу.

Війчастий «конвеєр» та від чого він залежить

МЦК є важливим механізмом захисту для видалення нерозчинних часток, токсинів, алергенів і патогенів. Це, образно кажучи, перша з сімох «ліній оборони» — фізіологічних бар’єрів спротиву інфекції дихальних шляхів [3].

Функціонування МЦК забезпечується війчастим апаратом та секретом респіраторного епітелію [1, 4]. Він покриває слизову оболонку дихальних шляхів аж до 16-го рівня бронхіальних розгалужень. Шар слизу працює як конвеєрна стрічка, приводом якої є мільярди війок. Війчасті клітини, кожна з яких несе на своїй апікальній поверхні приблизно по 200 війок, становлять більше половини клітин епітелію дихальних шляхів.

Фізіологічно слиз транспортується в напрямку ротової порожнини за допомогою хлистових і метахронних рухів війок. Це також перешкоджає затіканню бронхіального секрету дистально в просвіт альвеол, де оболонка клітин (пневмоцитів) не містить війок. У людини частота циліарного биття коливається в межах 7–20 Герц, що забезпечує максимальну швидкість МЦК близько 50–450 мкм/с, або 3–25 мм/хв. При цьому транспорт слизу тим повільніший, чим тонші гілки бронхіального дерева. При діаметрі дихальних шляхів 1–2 мм за 1 хв слиз долає лише близько 1 мм. Найнижча швидкість — на гребенях бронхіальних біфуркацій. Це — найбільш вразливі місця легень. Завдяки МЦК шар слизу постійно оновлюється: носовий секрет приблизно кожні 10 хв, бронхіальний слиз — від десятків хвилин до кількох годин.

Функція війок може змінюватися залежно від температури тіла, pH, осмотичного тиску, інфекцій, генетичних і ятрогенних факторів [5–7]. У таблиці представлено деякі приклади такого впливу. Також важливо, що епітелій дихальних шляхів змінює клітинний склад і накопичує структурно та функціонально змінені війчасті клітини при хронічних запальних захворюваннях дихальних шляхів, таких як бронхіальна астма, муковісцидоз, хронічний риносинусит і хронічне обструктивне захворювання легень [8–13].

Таблиця. Фактори, що підвищують або знижують ефективність МЦК, за даними досліджень

«Вдихувані аерозолі осідають на поверхні розділу повіт­ря — слиз або повітря — альвеолярна рідина, — пояснили автори одного цікавого дослідження [4]. — Незабаром починається гонка: віріони повинні дифундувати через слизовий бар’єр, щоб зустріти епітеліальні клітини швидше, ніж слизовий «транспортер» видалить захоплені небажані елементи. Коли віріони перемагають у перегонах, вони інфікують клітини та відтворюють наступні інфекційні покоління. Поширення останніх відбувається через потрапляння дочірніх вірусів у поверхневу рідину дихальних шляхів, а не через передачу інфекції від клітини до клітини».

Кашель як тривожна ознака

Незважаючи на свою ефективність, MЦК має обмежену стійкість до пошкоджень. У свою чергу, порушена циліар­на активність може призвести до гострих або хронічних інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів [24].

Існує пряма кореляція між зростаючим обмеженням функціональної здатності МЦК та частотою нападів кашлю. Він є важливим вторинним механізмом, який бере на себе очищення бронхів лише після того, як МКЦ виходить з ладу [1]. Кашель вказує на те, що «конвеєр слизу» перевантажений, пошкоджений або значною мірою нефункціональний. Якщо респіраторний секрет ще дуже рідкий, то кашель не забезпечує його видалення і сприймається як сухий. Лише коли шар слизу стає товщим та густішим через запалення, сили зсуву, які виникають під час кашлю, можуть від’єднати слиз від епітелію і таким чином частково компенсувати недостатність МЦК. Вважається, що нижні дихальні шляхи у здорових людей виробляють 10–50 мл слизу на добу, але у випадку бронхіту він може швидко збільшитися до 300–400 мл [25]. Поява особливо густого слизу може свідчити про те, що секреторні клітини також інфіковані вірусом, що зумовлює подальшу обструкцію.

Слід також пам’ятати, що кашльові рецептори знаходяться між гортанню та середніми бронхами 5–6-го порядків. Дистальніше, тобто у дрібних бронхах та бронхіо­лах, кашльових рецепторів немає, тобто звідти секрет може бути видалений лише за рахунок МЦК [26]. Дрібні бронхи в цьому відділі є особливо небезпечною зоною, оскільки їх просвіт має діаметр <3 мм, тобто резервів для підвищення їх провідності немає.

Вплив COVID-19 на МЦК

Дослідження показують переважний тропізм SARS-CoV-2 до клітин війчастого епітелію з періодичним зараженням перехідних і секреторних клітин [27, 28]. Інфекція COVID-19 негативно впливає на мукоциліарну активність і викликає подовження МЦК [29]. Зокрема, інфіковані війчасті клітини скидають свої циліарні аксонеми [30, 31], що, ймовірно, уможливлює прогресування захворювання (рисунок).

Рисунок. Інфекція епітелію верхніх дихальних шляхів SARS-CoV-2 [28]

A — SARS-CoV-2 інфікує війчасті клітини, що експресують рецептори ангіотензинперетворювального ферменту 2-го типу; Б — SARS-CoV-2 реплікується, вивільняється апікально та інфікує сусідні клітини; В — війчасті клітини ініціюють вроджену імунну відповідь шляхом секреції інтерферонів типу I і III та інших цитокінів; Г — інфіковані клітини скидають свої вії, що призводить до порушення МЦК. Базальні клітини захищені від інфекції та можуть відновлювати пошкоджений епітелій.

Фотографії, зроблені за допомогою електронної мік­роскопії, ілюструють ці положення. На послідовних знімках події розвиваються від паралічу війкового епітелію та значної втрати шару слизу до повного «облисіння» та висихання поверхні з поодинокими нитками слизу [32].

Клінічне коригування МЦК може бути обмежене тим, що кількісна оцінка легеневих механізмів самоочищення ще не знайшла свого шляху до рутинної діагностики [33]. Відповідні розлади інтерпретуються клінічно за допомогою індикативних симптомів, але їх значення може недооцінюватися. Однак відновлення МЦК відіграє важливу роль у лікуванні пацієнтів із запальними захворюваннями дихальних шляхів. При цьому показання до ефективної та добре переносимої терапії є навіть на ранній стадії захворювання COVID-19 із легкими чи помірними симптомами. Патогенетичну роль МЦК також можна проілюструвати тим фактом, що у пацієнтів з тривалим COVID-19 нерідко виявляють кашель через кілька тижнів або місяців після зараження.

Дослідження COVARI

Дослідження COVARI (EUDRA-CT № 2020-003779-17) мало на меті дуже амбітну мету — вперше оцінити ефективність у пацієнтів із COVID-19 схваленого у Німеччині фітотерапевтичного засобу [1]. Адже здатність покращувати МЦК відома для препарату Респеро Міртол (ELOM-080) з численних досліджень in vivo та in vitro. Тож у це рандомізоване подвійне сліпе дослідження включили пацієнтів, госпіталізованих із гострою дихальною недостатністю на фоні COVID-19 та потребою в додатковому кисні [34]. Як зазначив доповідач, професор-пульмонолог Міхаел Дрехер (Michael Dreher), на момент планування концепція дослідження в амбулаторних умовах не виглядала достатньо перспективною.

Учасники отримували пероральне лікування ELOM-080 або плацебо протягом 14 днів на додаток до звичайних схем лікування COVID-19. Первинні та вторинні кінцеві точки обрані відповідно до встановлених на той час балів і поточних рекомендацій Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA) [35, 36].

Дослідження перервано передчасно у зв’язку з малою кількістю пацієнтів, що надходили, проте порівняно з групою плацебо через 2 тиж після госпіталізації у пацієнтів, які отримували лікування ELOM-080, відзначали меншу вираженість задишки (p=0,0035), вони потребували менше додаткового кисню (p=0,0229) і частіше не відчували задишку при підйомі сходами (p<0,0001).

Висновок

Підвищення ефективності МЦК завдяки застосуванню препарату Респеро Міртол — шлях до зростання природної опірності дихальних шляхів, прискорення їх відновлення при інтеркурентних захворюваннях та створення кращих умов для фармакологічної дії інших засобів комплексного лікування. Такий підхід базується на десятках та сотнях різних досліджень. І хоча організаційні проблеми поки не дозволили провести оцінку ефективності препарату при COVID-19, за експертною думкою, його можна призначати «off-label», тимчасово застосовуючи рекомендації щодо інших респіраторних захворювань. Компанія впевнена в позитивному клінічному результаті, запланувавши рандомізоване подвійне сліпе дослідження в паралельних групах ASCOVI (протокол № P2202GF). У нього включать амбулаторних пацієнтів із симптоматичним COVID-19.

Рекомендувати застосовувати Респеро Міртол слід якомога раніше протягом захворювання. У випадку COVID-19 мова йде не про конкуренцію з терапевтичними підходами з ефектом модифікації захворювання, такими як ремдесивір, дексаметазон або процедури пасивної імунізації (моноклональні антитіла), які все одно рекомендовані лише для стаціонарного лікування, а про симптоматичний підхід до стабілізації бар’єра дихальних шляхів на ранніх стадіях амбулаторного лікування [1]. Препарат не накопичується, не виявляє ефектів тахіфілаксії чи звикання, тому підходить для тривалих курсів, наприклад, при хронічному синуситі чи бронхіті. До того ж Респеро Міртол добре переноситься і має дуже сприятливий профіль безпеки.

Список використаної літератури

• 1. Wittig T. (2021) Mukoziliäre Clearance bei COVID-19-Erkrankungen : Ein unterschätztes Gefahrengebiet in der Frühphase? MMW Fortschr. Med., 163(Suppl. 5): 21–27.
• 2. Leigh-de Rapper S., Viljoen A., van Vuuren S. (2021) Essential Oil Blends: The Potential of Combined Use for Respiratory Tract Infections. Antibiotics (Basel), 10(12): 1517.
• 3. Tosta E. (2021) The seven constitutive respiratory defense barriers against SARS-CoV-2 infection. Rev. Soc. Bras. Med. Trop., 54: e04612021.
• 4. Darquenne C., Borojeni A.A.T., Colebank M.J. et al. (2022) Aerosol Transport Modeling: The Key Link Between Lung Infections of Individuals and Populations. Front. Physiol., 13: 923945.
• 5. Kucur C., Ozbay I., Gulcan E. et al. (2016) Evaluation of nasal mucociliary activity in patients with chronic renal failure. Eur. Arch. Otorhinolaryngol., 273(5): 1167–1171.
• 6. Soylu Özler G., Akbay E., Akkoca A.N. et al. (2015) Does menopause effect nasal mucociliary clearance time? Eur. Arch. Otorhinolaryngol., 272(2): 363–366.
• 7. Uysal I.O., Gökakın A.K., Karakuş C.F. et al. (2013) Evaluation of nasal mucociliary activity in iatrogenic hypothyroidism. Eur. Arch. Otorhinolaryngol., 270(12): 3075–3078.
• 8. Gudis D., Zhao K., Cohen N.A. (2012) Acquired cilia dysfunction in chronic rhinosinusitis. Am. J. Rhinol. Allergy, 26: 1–6.
• 9. Leung H.M., Birket S.E., Hyun C. et al. (2019) Intranasal micro-optical coherence tomography imaging for cystic fibrosis studies. Sci. Transl. Med., 11: 3505.
• 10. Kirtsreesakul V., Somjareonwattana P., Ruttanaphol S. (2009) The correlation between nasal symptom and mucociliary clearance in allergic rhinitis. Laryngoscope, 119(8): 1458–1462.
• 11. Thomas B., Rutman A., Hirst R.A. et al. (2010) Ciliary dysfunction and ultrastructural abnormalities are features of severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 126: 722–729.
• 12. Vladar E.K., Nayak J.V., Milla C.E. et al. (2016) Airway epithelial homeostasis and planar cell polarity signaling depend on multiciliated cell differentiation. JCI Insight., 1.
• 13. Yaghi A., Zaman A., Cox G. et al. (2012) Ciliary beating is depressed in nasal cilia from chronic obstructive pulmonary disease subjects. Respir. Med., 106: 1139–1147.
• 14. Oldenburg F.A., Dolovich M.B., Montgomery J.M., Newhouse M.T. (1979) Effects of postural drainage, exercise, and cough on mucus clearance in chronic bronchitis. Am. Rev. Respir. Dis., 120: 739–745.
• 15. Wolff R.K., Dolovich M.B., Obminski G., Newhouse M.T. (1977) Effects of exercise and eucapnic hyperventilation on bronchial clearance in man. J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol., 43: 46–50.
• 16. Sunwoo Y., Chou C., Takeshita J. et al. (2006) Physiological and subjective responses to low relative humidity. J. Physiol. Anthropol., 25: 7–14.
• 17. Courtney J.M., Bax A. (2021) Hydrating the respiratory tract: An alternative explanation why masks lower severity of COVID-19. Biophys J., 120(6): 994–1000.
• 18. Kilgour E., Rankin N., Ryan S., Pack R. (2004) Mucociliary function deteriorates in the clinical range of inspired air temperature and humidity. Intensive Care Med., 30(7): 1491–1494.
• 19. Diesel D.A., Lebel J.L., Tucker A. (1991) Pulmonary particle deposition and airway mucociliary clearance in cold-exposed calves. Am. J. Vet. Res., 52(10): 1665–1671.
• 20. Mwimbi X.K., Muimo R., Green M.W., Mehta A. (2003) Making human nasal cilia beat in the cold: a real time assay for cell signalling. Cell Signal., 15(4): 395–402.
• 21. van de Donk H.J., Zuidema J., Merkus F.W. (1980) The influence of the pH and osmotic pressure upon tracheal ciliary beat frequency as determined with a new photo-electric registration device. Rhinology, 18: 93–104.
• 22. Rajan N., Choudhury B., Prakash D. et al. (2022) Does Prolonged Use of N95 Masks Affect Nasal Mucociliary Clearance? A Single Group Pre-Post Study. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 131(7): 730–736.
• 23. Yildiz S., Yankuncu A., Zer Toros S., Tepe Karaca Ç. (2022) Nasal Mucociliary Clearance and Sinonasal Symptoms in Healthcare Professionals Wearing FFP3 Respirators: A Prospective Cross-Sectional Study. ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec., 84(5): 406–411.
• 24. Kesimci E., Bercin S., Kutluhan A. et al. (2008) Volatile anesthetics and mucociliary clearance. Minerva Anestesiol., 74(4): 107–111.
• 25. Beeh K.M. (2018) Die atemberaubende Welt der Lunge. Heyne, München.
• 26. Kardos P., Berck H., Fuchs K.H. et al. (2010) Guidelines of the German Respiratory Society for diagnosis and treatment of adults suffering from acute or chronic cough. Pneumologie, 64(11): 701–711.
• 27. Robinot R., Hubert M., de Melo G.D. et al. (2021) SARS-CoV-2 infection induces the dedifferentiation of multiciliated cells and impairs mucociliary clearance. Nat. Commun., 12(1): 4354.
• 28. Bridges J.P., Vladar E.K., Huang H., Mason R.J. (2022) Respiratory epithelial cell responses to SARS-CoV-2 in COVID-19. Thorax, 77(2): 203–209. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217561.
• 29. Ozer Ozturk E., Aslan M., Bayındır T. (2022) The effect of COVID-19 on nasal mucociliary clearance. Acta Otolaryngol., 142(3–4): 329-332.
• 30. Pinto A.L., Rai R.K., Brown J.C. et al. (2021) Ultrastructural insight into SARS-CoV-2 attachment, entry and budding in human airway epithelium. bioRxiv: 2021.04.10.439279.
• 31. Zhu N., Wang W., Liu Z. et al. (2020) Morphogenesis and cytopathic effect of SARS-CoV-2 infection in human airway epithelial cells. Nat. Commun., 11: 3910.
• 32. Ehre C. (2020) SARS-CoV-2 infection of airway cells. N. Engl. J. Med., 383(10): 969.
• 33. Schümichen C., Schmidt M., Krause T. (2017) Lungenszintigraphie. S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmendizin. Stand 11/2017. AWMF-Registernummer 031-005.
• 34. Dreher M., Grohè C., Hartmann N.U. et al. (2022) Efficacy and Safety of ELOM-080 as Add-On Therapy in COVID-19 Patients with Acute Respiratory Insufficiency: Exploratory Data from the Prospective Placebo-Controlled COVARI Trial. Adv. Ther., 39(6): 3011–3018.
• 35. Desai A., Gyawali B. (2020) Endpoints used in phase III randomized controlled trials of treatment options for COVID-19. Clin. Med., 10.1016/j.eclinm.2020.100403.
• 36. European Medicines Agency. Guidance for medicine developers and other stakeholders on COVID-19. http://www.ema.europa.eu.