Цитиколін та вітаміни групи В у підтримці функціонального стану нервової системи

Вступ

«Чи вистоїмо? Чи впораємося?», — подібними запитаннями сьогодні переймається чи не кожний українець. Одне з побоювань: стрес, пов’язаний із війною, відкрив більшості з нас деяку неочікувану правду про себе. Наприклад, наскільки безглуздими, недолугими чи скаженими та жорстокими ми можемо бути у критичних ситуаціях. Так, війна виявляє у людині найгірше та найкраще. У той самий час наші когнітивні, емоційні та поведінкові реакції продукуються та контролюються головним мозком, отже, адекватна робота нервової системи та нормальна психічна діяльність — запорука зменшення шкоди, якої задають стресогенні фактори. Так, якщо травми (фізичні та моральні) наздоганяли людей у пригніченому стані (ангедонія), їх наслідки були гіршими [2]. Але якщо негаразди зустрічали із переважанням надії над страхом, результати для здоров’я були кращими [3].

Дослідження також показали, що 10–77,3% осіб можуть відчути позитивні психологічні зміни або так званий посттравматичний ріст (ПТР). ПТР можна визначити як покращання, які людина відзначає в собі, інших і світі внаслідок боротьби з життєвими негараздами (наприклад смерть, бойові дії, катастрофи, небезпечні для життя хвороби). Їх відмічають у 5 сферах: міжособистісні відносини, духовне життя, цінування життя, відкриття нових можливостей і зростання «життєвої сили». ПТР, однак, може спів­існувати із симптомами посттравматичного стресового розладу [4]. У цьому аспекті важливо, що можливість переживати «стрес без дистресу» безпосередньо залежить від функціонального стану нервової системи. Варто також зазначити, що непохитний спокій не обов’язково є реак­цією на потрясіння здорової людини. Є спостереження, що більш мляво та байдуже на сповіщення повітряної тривоги реагують якраз пацієнти з тривогою та депресією, а не здорові люди [5].

Щоб забезпечувати функціонально напружену роботу психіки та в цілому нервової системи під час криз, адекватне постачання нутрієнтів є абсолютно необхідним.

Швидковідновлювальний компонент клітинних мембран

Які компоненти нервових клітин потребують оновлення частіше за інші? Одними із таких складових, конкретно клітинних мембран, що мають дуже високу швидкість метаболізму із безперервним синтезом для забезпечення належного функціонування клітин, є фосфоліпіди. Фосфатидилхолін є природним внутрішньоклітинним попередником фосфоліпідів, а ідентичною йому за хімічною структурою речовиною є цитиколін (таку назву має фармацевтична субстанція, хімічно це цитидин-5’-дифосфохолін — ЦДФ-холін) [6]. Натрієва сіль цитиколіну представлена в одних країнах як лікарський засіб, в інших — як дієтична добавка.

ЦДФ-холіновий цикл інтегрований у більшу метаболічну мережу, тому його переривання може впливати на розподіл пов’язаних з ліпідами метаболітів у кількох інших шляхах. Введений в організм, ЦДФ-холін є екзогенним джерелом холіну і цитидину. При цьому холін бере участь у кількох нейрохімічних процесах, є попередником ацетилхоліну та важливим компонентом різних мембранних фосфоліпідів. Цитидин після перетворення в уридин використовується для синтезу ДНК і РНК, а також компонентів клітинних мембран. Вони забезпечують функціонування мембранних іонообмінних насосів, модуляція яких необхідна для нормального проведення нервових імпульсів. Завдяки стабілізувальній дії на мембрани метаболіти цитиколіну виявляють протинабрякові властивості.

ЦДФ-холін in vivo продемонстрував сприятливий вплив за допомогою низки моделей пошкоджень центральної нервової системи та патологічних станів головного мозку. Свою дію він реалізує, посилюючи синтез фосфатидилхоліну та сфінгомієліну, водночас пригнічуючи активацію фосфоліпаз A₁, A₂, C та D (модуляція запальних процесів). Зокрема, ослабленням активації фосфоліпази A₂ пояснюється пригнічення метаболізму арахідонової кислоти та перекисного окиснення ліпідів [7].

Позитивні результати доклінічних досліджень на моделях нейродегенеративних захворювань спонукали до клінічних випробувань цитиколіну для лікування захворювань головного мозку людини із досягненням багатообіцяючих результатів [8].

Чи доведено, що екзогенно введений ЦДФ-холін потрапляє та використовується мозком?

Цитиколін, введений як перорально, так і внутрішньовенно, перетворюється на два основних циркулюючих метаболіти, цитидин і холін. За першого шляху введення пікові концентрації обох у плазмі крові досягаються через 4 та 6 год відповідно, за другого — після закінчення інфузії, залишаючись суттєво підвищеними протягом 6 год. Дослідження з радіоактивними мітками свідчать, що цитиколін після введення швидко дифундує в тканини (печінку, головний мозок, нирки тощо) і активно ними використовується. Зокрема, поглинання радіоактивності головним мозком поступово підвищується протягом перших 10 год після введення і досягнуті рівні залишаються незмінними протягом 48 год [9].

В іншому дослідженні аналізували включення в різні церебральні фосфоліпідні фракції міченого (метил ¹⁴C) цитиколіну після перорального введення [10]. Виявлено, що 62,8% радіоактивності головного мозку припадало на фосфоліпіди, зокрема фосфатидилхолін і сфінгомієлін. Ці результати узгоджуються з даними, отриманими J. Aguilar та співавторами (1983) [11], які показали, що радіоактивність міченого цитиколіну зосереджена в цитоплазматичних та мітохондріальних мембранах головного мозку. Узагальнюючи, можна стверджувати, що цитиколін швидко поширюється структурами головного мозку зі швидким включенням холіну у структурні фосфоліпіди, а цитозину — у цитидинові нуклеотиди і нуклеїнові кислоти. Таким чином, цитиколін досягає головного мозку й активно вбудовується в цитоплазматичні та мітохондріальні клітинні мембрани [6].

В експериментальних та клінічних дослідженнях доведено, що цитиколін сприяє регенерації нейронів, може підвищувати рівень нейромедіаторів і позитивно впливає на когнітивні функції. Крім того, він може бути доданий у схеми терапії депресивних та тривожних розладів [12].

Численні клінічні дослідження свідчать, що пацієнти, які отримали черепно-мозкову травму (ЧМТ), особливо з початковим балом 5–7 за шкалою коми Глазго, отримують користь від додавання цитиколіну до терапевтичних схем, оскільки він сприяє зменшенню набряку, відновленню свідомості і зменшенню неврологічних розладів. Це зумовлює коротше перебування в лікарні та покращання якості життя із вищим ступенем незалежності від сторонньої допомоги. Ці ефекти можна пояснити фармакодинамікою біологічно активної речовини та її плейотропною дією на механізми, що беруть участь у розвитку наслідків ЧМТ. Стосовно COBRIT — подвійного сліпого рандомізованого дослідження цитиколіну — найбільшого за кількістю учасників із вищезазначеним показанням, у процитованому огляді дано вичерпні пояснення: кількість учасників була замалою, за своїми характеристиками вони були дуже різнорідними, незважаючи на функціональний стан, отримували цитиколін у пероральній формі та дуже погано дотримувалися режиму прийому (комплаєнтність лише 44,4%). За таких умов не дивно, що у проведеному незалежною інституцією США дослідженні ефективність цитиколіну не була статистично значущою. Опублікований незабаром після суперечливих результатів COBRIT метааналіз, проте, підтвердив раніше отримані висновки щодо значного підвищення ступеня незалежності (відношення шансів 1,815; 95% довірчий інтервал 1,302–2,530) та інших параметрів [13]. Опубліковані в останні роки нові дослідження виявили значний ефект цитиколіну у відновленні пацієнтів із тяжкими травмами головного та спинного мозку [12].

Зокрема, автори подвійного сліпого рандомізованого клінічного дослідження у пацієнтів із дифузним аксональним пошкодженням та тяжкою ЧМТ дійшли висновку, що цитиколін є ефективним нейропротекторним засобом і може знижувати рівень продуктів перекисного окиснення [14, 15]. В іншому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні отримані дані про захисну дію цитиколіну проти запального пошкодження та кальцифікації судин у пацієнтів із тяжкою ЧМТ [16]. Новий, ще не опублікований, метааналіз, який зареєстровано з кодом CRD42021238998 на платформі PROSPERO, може бути корисним для планування подальших досліджень цитиколіну, зокрема у вищому дозуванні (www.crd.york.ac.uk).

Враховуючи плейотропну дію цитиколіну, що включає активацію нейронального метаболізму, стабілізацію нейро­нальних мембран та їх функції, а також нормалізацію нейротрансмісії, його також застосовують у лікуванні ішемічного та геморагічного інсульту. В останні роки опубліковані клінічні дослідження застосування цитиколіну в лікуванні гострого інсульту в різних країнах. У деяких випадках ефективність засобу оцінювали при поєднанні з іншими нейропротекторами. Зібрано достатньо доказів, що пацієнти з гострим інсультом або постінсультним станом можуть отримати користь від лікування цитиколіном, досягнувши кращого функціонального та неврологічного відновлення. Це визнають різні автори, у тому числі на основі метааналізів, і деякі регулятори, зокрема Іспанії та Шотландії [6]. Також показано, що цитиколін є багатообіцяючим засобом для зменшення вираженості нейропатичного болю та прискорення регенерації нервів.

Цитиколін також ефективний при когнітивних розладах, особливо легких та пов’язаних із судинними порушеннями, а також при хворобі Паркінсона. Цитиколін майже в усіх дослідженнях виявився ефективним з точки зору його впливу на когнітивні функції [17]. У хворих з деменцією різного генезу він гальмував прогресування захворювання в період спостереження та покращував їх повсякденну діяльність. Він також виявився корисним для поліпшення результатів, отриманих у тестах, які оцінюють пам’ять та інші когнітивні функції у здорових людей.

Чи слід побоюватися побічних ефектів?

Як показали токсикологічні дослідження, цитиколін є безпечним, не виявляє значного системного холінергічного ефекту та добре переноситься. Про це свідчать періодичні звіти про безпеку (Periodic Safety Reports), що регулярно готують після його комерціалізації в 1970-х роках. У Кокранівському огляді оцінки впливу цитиколіну на осіб похилого віку з поведінковими та когнітивними розладами продемонстровано нижчу частоту побічних ефектів, пов’язаних із цитиколіном, порівняно з плацебо [18].

Психічне навантаження і потреба в кисні та поживних речовинах

Тривала та інтенсивна розумова діяльність призводить до помітного зниження рівня циркулюючої глюкози та кисню [19–21]. Природно, що це значною мірою стосується періодів психічного перевантаження (стресу). Головний мозок людини взагалі споживає відносно багато енергії (20% загального обсягу від розщеплення глюкози), тоді як в інших ссавців (не приматів) — лише 2–8%. Також на потреби головного мозку витрачається п’ята частина кисню, що потрапляє в організм.

Належне функціонування системи вироблення енергії неможливе без адекватного надходження вітамінів групи В [22]. Дефіцит будь-якого з них буде обмежувати швидкість вироблення енергії з потенційно серйозними наслідками для здоров’я. Поряд з вітамінами інших груп, вони є незамінними поживними речовинами, що не можуть синтезуватися безпосередньо в організмі.

Вітамін B₁ (тіамін) бере участь у величезній кількості енерговитратних функцій у всіх тканинах, у тому числі в периферичній та центральній нервовій системі [23]. Він є коензимом ряду ферментів, що регулюють вуглеводний і білковий обмін, необхідний для нормального функціонування нервової системи, травного тракту, серцевої діяльності та ендокринних залоз. Головний мозок особливо чутливий до дефіциту тіаміну через високі енергетичні потреби. Особливо схильні до розвитку гіповітамінозу В₁ особи з недостатнім харчуванням, зловживанням алкоголем, що перебувають на діалізі. Дефіцит тіаміну порушує нейротрансмісію в центральних та периферичних холінергічних нейронах, призводячи до порушення когнітивних та моторних функцій.

Вітамін В₆ (піридоксин) за рахунок своїх метаболічно активних форм діє як кофактор ферментів, які беруть участь у метаболізмі амінокислот, глікогенолізі та глюконеогенезі, синтезі гему та утворенні ніацину з триптофану, а також у ліпідному обміні та дії гормонів [23]. Піридоксальфосфат є кофактором для глікогенфосфорилази, яка вивільняє глюкозо-1-фосфат з глікогену та забезпечує додаткову глюкозу, коли це необхідно, наприклад, під час тренування чи нервового перевантаження [24].

Вітамін B₁₂ (ціанокобаламін) — загальний термін для групи сполук, відомих як кориноїди (corrinoids), що виявляють аналогічну біологічну активність. Ціанокобаламін активізує обмін вуглеводів, білків і ліпідів, бере участь у синтезі холіну, метіоніну, нуклеїнових кислот, креатину, підвищує здатність тканин до регенерації за рахунок участі в синтезі нуклеїнових кислот та білків. Він стимулює функцію кісткового мозку, що необхідно для нормального еритропоезу. Ціанокобаламін сприяє нормалізації порушених функцій печінки та нервової системи, активізує систему згортання крові. В організмі людини синтезується мікрофлорою кишечнику, що не забезпечує потребу організму у вітаміні, і додаткову його кількість організм одержує з продуктами харчування.

Позитивний вплив раціонального харчування на функціональну здатність головного мозку добре відомий [25]. Загрози для ментального здоров’я українців, що виникають внаслідок подвійного удару — нещодавньої пандемії COVID-19 та війни, вважаються дуже інтенсивними [26]. Вже зроблено деякі спостереження та проведено паралелі між ситуацією в Україні та іншими військовими конфліктами щодо різних груп ризику, наприклад військовослужбовців [27–29], зокрема операторів дронів [30] та жінок [31], а також дітей [32], біженців [33], внутрішньо переміщених осіб [34, 35], зниклих безвісти [36], подружжя ветеранів бойових дій [37] тощо. Змодельовані навіть ситуації із застосуванням на території нашої країни термобаричної [38], ядерної та хімічної зброї та її наслідків щодо ментального здоров’я [39]. Ймовірно, психологічні наслідки перебування в зоні бойових дій можна буде прослідкувати навіть через покоління, подібно до наслідків Другої світової війни [40].

Висновок

Здається банальним, але до всіх сценаріїв потрібно готуватися, у тому числі дбаючи про здоров’я. Наскільки згубними та, можливо, у той самий час позитивними у вигляді ПТР будуть наслідки минулих та майбутніх стресів — залежить від функціонального стану нервової системи. Забезпечити «посилене живлення» головного мозку у вигляді комплексу вітамінів групи В та біологічно активної речовини цитиколіну в цей час можна запропонувати за допомогою Брейнаксон Віта^®.

UA-BRAV-PUB-112022-009

Список використаної літератури

• 1. Kurapov A., Pavlenko V., Drozdov A. et al. (2022) Toward an understanding of the Russian — Ukrainian war impact on university students and personnel. J. Loss Trauma.
• 2. Acheson D.T., Vinograd M., Nievergelt C.M. et al. (2022) Prospective examination of pre-trauma anhedonia as a risk factor for post-traumatic stress symptoms. Eur. J. Psychotraumatol., 13(1): 2015949.
• 3. Marciano H., Eshel Y., Kimhi S., Adini B. (2022) Hope and Fear of Threats as Predictors of Coping with Two Major Adversities, the COVID-19 Pandemic and an Armed Conflict. Int. J. Environ. Res. Public Health, 19(3): 1123.
• 4. Kalaitzaki A.E., Tamiolaki A. (2022) Russia — Ukraine War: Jeopardizing the mental health gains already been obtained globally. Asian J. Psychiatr., 78: 103285.
• 5. Lapid Pickman L., Gelkopf M., Greene T. (2021) Emotional reactivity to war stressors: An experience sampling study in people with and without different psychiatric diagnoses. Stress Health, 37(1): 127–139.
• 6. Secades J.J. (2016) Citicoline: pharmacological and clinical review, 2016 update. Rev. Neurol., 63(S03): S1–S73.
• 7. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. (2002) Citicoline: Neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia. J. Neurochem., 80: 12–23.
• 8. Agarwal S., Patel B.M. (2017) Is aura around citicoline fading? A systemic review. Indian J. Pharmacol., 49(1): 4–9.
• 9. Galletti P., De Rosa M., Nappi M.A. et al. (1985) Transport and metabolism of double-labelled CDP-choline in mammalian tissues. Biochem. Pharmacol., 34: 4121–4130.
• 10. Agut J., Font E., Sacristán A., Ortiz J.A. (1983) Radioactivity incorporation into different cerebral phospholipids after oral administration of 14C methyl CDP-choline. Arzneimittelforschung, 33: 1048–1050.
• 11. Aguilar J., Giménez R., Bachs O. et al. (1983) Cerebral subcellular distribution of CDP-choline and/or its metabolites after oral administration of methyl-14C CDP-choline. Arzneimittelforschung, 33: 1051–1053.
• 12. Secades J.J. (2021) Role of Citicoline in the Management of Traumatic Brain Injury. Pharmaceuticals (Basel), 14(5): 410.
• 13. Secades J.J. (2014) Citicoline for the treatment of head injury: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. J. Trauma Treat, 4: 227.
• 14. Salehpour F., Shokouhi G., Shakeri M. et al. (2013) Neuroprotective effects of citicoline in diffuse axonal injuries. Adv. Biosci. Clin. Med., 1: 12–15.
• 15. Salehpour F., Aghazade J., Mirzaee F., Mahdkhah A. (2015) Citicoline in patients with traumatic brain injuries. EC Neurol., 2: 87–93.
• 16. Shokouhi G., Haghjoo A.G., Sattarnezhad N. et al. (2014) Effects of citicoline on level of consciousness, serum level of fetuin-A and matrix Gla-protein (MGP) in trauma patients with diffuse axonal injury (DAI) and GCS ≤8. Ulus Travma Acil. Cerrahi. Derg., 20: 410–416.
• 17. Jasielski P., Piędel F., Piwek M. et al. (2020) Application of Citicoline in Neurological Disorders: A Systematic Review. Nutrients, 12(10): 3113.
• 18. Fioravanti M., Yanagi M. (2005) Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst. Rev., 2: CD000269.
• 19. Scholey A.B., Harper S., Kennedy D.O. (2001) Cognitive demand and blood glucose. Physiol. Behav., 73: 585–592.
• 20. Fairclough S.H., Houston K. (2004) A metabolic measure of mental effort. Biol. Psychol., 66: 177–190.
• 21. Scholey A.B., Benson S., Sela-Venter S. et al. (2019) Oxygen Administration and Acute Human Cognitive Enhancement: Higher Cognitive Demand Leads to a More Rapid Decay of Transient Hyperoxia. J. Cogn. Enhanc., 71: 1–6.
• 22. Tardy A.L., Pouteau E., Marquez D. et al. (2020) Vitamins and Minerals for Energy, Fatigue and Cognition: A Narrative Review of the Biochemical and Clinical Evidence. Nutrients, 12(1): 228. doi: 10.3390/nu12010228.
• 23. Jankowska-Kulawy A., Klimaszewska-Łata J., Gul-Hinc S. et al. (2022) Metabolic and Cellular Compartments of Acetyl-CoA in the Healthy and Diseased Brain. Int. J. Mol. Sci., 23(17): 10073.
• 24. Wang P., Chen M., Yang Z. et al. (2018) Activation of pyruvate dehydrogenase activity by dichloroacetate improves survival and neurologic outcomes after cardiac arrest in rats. Shock, 49: 704–711.
• 25. Vauzour D., Camprubi-Robles M., Miquel-Kergoat S. et al. (2017) Nutrition for the ageing brain: Towards evidence for an optimal diet. Ageing Res. Rev., 35: 222–240.
• 26. Kalaitzaki A.E., Tamiolaki A. (2022) Russia-Ukraine War: Jeopardizing the mental health gains already been obtained globally. Asian J. Psychiatr., 78: 103285.
• 27. Haydabrus A., Santana-Santana M., Lazarenko Y., Giménez-Llort L. (2022) Current War in Ukraine: Lessons from the Impact of War on Combatants’ Mental Health during the Last Decade. Int. J. Environ. Res. Public Health, 19(17): 10536.
• 28. Pinchuk I.Y., Boltonosov S.V., Atamanchuk N.V. et al. (2020) Study of suicide behavior in joint force operation veterans in eastern ukraine and in liquidators of the consequences of the chornobyl accident. Probl. Radiac. Med. Radiobiol., 25: 230–248.
• 29. Otero M.C., Rau H.K., Shofer J.B. et al. (2022) Self-perceived irritability among OEF/OIF/OND veterans with a history of deployment-related mTBI: Associations with prospective memory and quality of life. Clin. Neuropsychol., 36(6): 1384–1404.
• 30. Saini R.K., Raju M.S., Chail A. (2021) Cry in the sky: Psychological impact on drone operators. Ind. Psychiatry J., 30(Suppl. 1): S15–S19.
• 31. Adams R.E., Hu Y., Figley C.R. et al. (2021) Risk and protective factors associated with mental health among female military veterans: results from the veterans’ health study. BMC Womens Health, 21(1): 55.
• 32. Awuah W.A., Ng J.C., Mehta A. et al. (2022) Vulnerable in silence: Paediatric health in the Ukrainian crisis. Ann. Med. Surg. (Lond.), 82: 104369.
• 33. Opaas M., Wentzel-Larsen T., Varvin S. (2022) Predictors of the 10 year course of mental health and quality of life for trauma-affected refugees after psychological treatment. Eur. J. Psychotraumatol., 13(1): 2068910. doi: 10.1080/20008198.2022.2068910.
• 34. Salihu D., Wong E.M.L., Kwan R.Y.C. et al. (2022) Anxiety, depression and stress among internally displaced persons and host community in an armed conflict region: A comparative study. Psychiatry Res., 315: 114700.
• 35. Roberts B., Makhashvili N., Javakhishvili J. et al. (2019) Mental health care utilisation among internally displaced persons in Ukraine: results from a nation-wide survey. Epidemiol. Psychiatr. Sci., 28(1): 100–111.
• 36. Comtesse H., Lechner-Meichsner F., Haneveld J. et al. (2022) Prolonged grief in refugees living in Germany confronted with ambiguous or confirmed loss. Anxiety Stress Coping., 35(3): 259–269.
• 37. Toomey R., Alpern R.E., Reda D.J. et al. (2021) A cohort study of neuropsychological functioning in spouses of U.S. Gulf War veterans. Life Sci., 284: 119894.
• 38. Zhang J.K., Botterbush K.S., Bagdady K. et al. (2022) Blast-Related Traumatic Brain Injuries Secondary to Thermobaric Explosives: Implications for the War in Ukraine. World Neurosurg., S1878–8750(22)01183-4.
• 39. Chai P.R., Berlyand Y., Goralnick E. et al. (2022) Wartime toxicology: the spectre of chemical and radiological warfare in Ukraine. Toxicol. Commun., 6(1): 52–58.
• 40. Lamparter U., Holstein C., Nickel S., Wendell A. (2021) «Und sie dreht sich um und sieht das voll…» Psychische Folgen bei Kindern von Überlebenden des «Hamburger Feuersturms» (1943) in einer systematischen Evaluation/«And she turns around and sees it fully…» Psychological consequences in children of survivors of the «Hamburg Firestorm» (1943) in a systematic evaluation. Z. Psychosom. Med. Psychother., 67(4): 468–485.