УТРОЖЕСТАН — НАТУРАЛЬНЫЙ МИКРОНИЗИРОВАННЫЙ ПРОГЕСТЕРОН

ВВЕДЕНИЕ

Микронизированный прогестерон для перорального применения (мягкие капсулы, содержащие 100 мг прогестерона в арахисовом масле) впервые появился во Франции в 1980 г. под торговым названием УТРОЖЕСТАН (разработан фирмой «Besins-Iscovesco», Франция). Сейчас известен в 35 странах под названиями УТРОЖЕСТАН, ПРОЖЕСТАН, ПРОМЕТРИУМ или ЛУГЕСТЕРОН.

Препарат синтезирован из естественного предшественника, экстрагируемого из ямса (рода Diascorea). По химической структуре идентичен прогестерону, продуцируемому яичниками (его эмпирическая формула C21H30O2, молекулярная масса — 314,47).

Пероральное применение УТРОЖЕСТАНА рекомендовано у женщин при предменструальном синдроме — ПМС (Dennerstein L., Spencer-Gardner C., Gotts G. et al., 1985).

Кроме того, у женщин при достаточной эндогенной секрецией эстрадиола, но при короткой или недостаточно длительной лютеиновой фазе пероральный микронизированный прогестерон оказался эффективным при устранении некоторых нарушений (например, аменореи), связанных с дефицитом прогестерона (Shangold M.M. et al., 1991).

Прием микронизированного прогестерона внутрь 1 раз в сутки так же эффективен в предупреждении гиперплазии эндометрия, как и прием синтетического прогестина; но, согласно данным краткосрочных и продолжительных проспективных контролируемых исследований, у человека побочное действие микронизированного прогестерона на обменные процессы менее выражено (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Grady D., Ernster V.L., 1997).

УТРОЖЕСТАН применяли при исследовании влияния эстрогена/прогестина у женщин в постменопаузе — исследование PEPI («Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention»). УТРОЖЕСТАН рекомендован рабочей группой исследования PEPI в качестве препарата выбора по сравнению с синтезированными прогестинами при гормонозаместительной терапии в постменопаузальный период (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Barret-Connor E. et al., 1997; Grady D., Ernster V.L., 1997).

БИОДОСТУПНОСТЬ

Микронизированная форма препарат обеспечивает оптимальную биодоступность прогестерона, которая зависит от размера частиц прогестерона в суспензии, характера масел, входящих в состав в качестве вспомогательных веществ (Hargrove J.T. et al., 1989).

Биодоступность перорального микронизированного прогестерона отмечена в работах R. Morville и соавторов (1982), U.B. Ottoson и соавторов (1984), M.L. Padwick и соавторов (1984), в дальнейшем подтверждена результатами фармакокинетических исследований (Simon J. et al., 1993). УТРОЖЕСТАН назначали пациенткам внутрь по 1–3 капсулы 1 раз в сутки (табл. 1).

 

Таблица 1

Фармакокинетические параметры
микронизированного прогестерона в 1-е сутки
после однократного перорального приема

Параметр	Суточная доза, мг
	100	200	300
AUC24, нг/ч в 1 мл	45,2±4,4	86,9±11,5*	148,4±15,6*
AUC24, нг/ч в 1 мл (нормализованная доза)	0,45±0,04	0,43±0,12	0,49±0,16
Cmax, нг/мл	6,5±1,8	13,8±2,9*	32,3±7,8*
Cmax, нг/мл (нормализованная доза)	0,07±0,02	0,07±0,03	0,11±0,08*
Tmax, ч	2,7±1,0	2,2±1,4	2,0±1,4

* Значения существенно отличаются от таковых при других дозах (р< 0,05), приведены средние величины (M±m), полученные при обработке данных в группах испытуемых по 15 человек.

Наблюдали линейную зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и дозой (100–300 мг) как после однократного введения, так и в условиях достижении стабильного состояния (стабильной концентрации).

В нескольких исследованиях обнаружена межиндивидуальная вариабельность величин Cmax, Tmax и AUC (Morville R. et al., 1982; Ottoson U.B. et al., 1984; Padwick M.L. et al., 1984; Norman T.R. et al., 1991; Simon J. et al., 1993) — в пределах диапазона, наблюдаемого после перорального приема других прогестинов (Nillius S.J., Johansson E.D.B., 1971; Back D.J. et al., 1978; Kuhl H. et al., 1988; Kuhnz W., 1990).

Cmax и AUC были выше при приеме микронизированного прогестерона внутрь с пищей, чем натощак (Simon J. et al., 1993).

При пероральном способе введения повышаются уровни метаболитов прогестерона в плазме крови, преимущественно прегнандиола, прегнанолона, прегнандиона, 20-a-дигидропрогестерона и 17-ОН прогестерона (Ottoson U.B. et al., 1984; De Lignieres B. et al., 1995).

Изучены поступление прогестерона в соответствующие ткани организма, например в эндометрий, и его концентрация в них после приема УТРОЖЕСТАНА (Morville R. et al., 1982). Через 12 ч после приема УТРОЖЕСТАНА уровень прогестерона в эндометрии пациенток был значительно выше, чем у лиц контрольной группы.

 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ УТРОЖЕСТАНА ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ПРИЕМЕ

Предменструальный синдром

Предменструальный синдром (ПМС) — комплекс выраженных изменений состояния женщины, возникающих во второй половине менструального цикла и исчезающих при появлении менструации. В его патогенезе существенное значение имеет нарушение функции яичников, что проявляется снижением гормональной активности желтого тела и развитием относительной гиперэстрогении. В исследованиях L. Dennerstein и соавторов (1985) установлено, что применение УТРОЖЕСТАНА в рекомендованных дозах (200–300 мг в день, во второй половине менструального цикла) способствовало повышению уровня прогестерона в плазме крови, достижению антиэстрогенного эффекта, достаточного для устранения предменструальных расстройств, в частности, нагрубания и болезненности молочных желез (МЖ), вазомоторных и нейропсихических нарушений. В отношении последних в данном исследовании обнаружено, что прием микронизированного прогестерона внутрь (УТРОЖЕСТАН) оказывает седативный эффект.

Седативное действие препарата отличает его от многих синтетических прогестинов, которые вызывают нарушения со стороны эмоциональной сферы (Magos A.L. et al., 1986). Седативный эффект УТРОЖЕСТАНА подобен физиологическому, тогда как многие синтетические прогестины могут вызывать изменения настроения. Наиболее оптимальный транквилизирующий эффект препарата отмечают при назначении в дозе 200 мг перед сном (De Lignieres B., Vincens M., 1982).

Кроме того, подтверждена описанная ранее антиальдостероновая активность УТРОЖЕСТАНА. Прогестерон является антагонистом альдостерона и способствует увеличению диуреза и экскреции натрия с мочой. Синтетические прогестины не обладают антиальдостероновой активностью в достаточной мере. В отличие от 19-нортестостерона или дериватов 17-гидроксипрогестерона УТРОЖЕСТАН является физиологическим ингибитором альдостерона. Доза 200 мг УТРОЖЕСТАНА эквивалентна дозе 25–50 мг спиронолактона как ингибитора альдостерона (Corvol P., Elkik F. et al., 1983).

Менструальные дисфункции, обусловленные дефицитом прогестерона

Вторичная аменорея

В рандомизированном одноцентровом плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность и безопасность перорального приема микронизированного прогестерона в двух дозах (200 и 300 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) в индукции менструального цикла у пациенток с вторичной аменореей (Shangold M.M. et al., 1991). Установлено, что менструации появились у 5 (24%) пациенток из 21, получавших плацебо, у 10 (53%) из 19 и у 18 (90%) из 20 — получавших микронизированный прогестерон в дозе 200 и 300 мг/сут соответственно. Обе дозы микронизированного прогестерона могли индуцировать менструальный цикл у пациенток с вторичной аменореей, однако статистически значимые различия по сравнению с эффектом плацебо наблюдали только при приеме 300 мг микронизированного прогестерона.

Пероральный прием микронизированного прогестерона в дозе 300 мг 1 раз в сутки перед сном в течение 10 дней спообствовал индукции менструации у пациенток с вторичной аменореей и нормальной продукцией эндогенного эстрогена.

 

Гиперплазия эндометрия и дисфункциональное маточное кровотечение

Другое исследование проведено с участием 80 женщин в предменопаузальный период. Пациентки рандомизированно были распределены на группы. В одной группе пациенткам с 15-го по 25-й день менструального цикла назначали 15 мг/сут норэтистерона, в другой группе — перорально 300 мг/сут микронизированного прогестерона (Saarikoski D.S. et al., 1990). Диагностическое выскабливание матки выполнено у всех пациенток. Выявлены кистозная железистая гиперплазия, пролиферирующий эндометрий или неполное созревание соответственно в 40, 30 и 9 случаях. При исследовании биоптатов, взятых у пациенток обеих групп через 6 мес, гиперпластических изменений эндометрия не выявлено.

Гормонозаместительная терапия в менопаузальный период

Исследование PEPI (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Writing Group for the PEPI Trial, 1996; Barret-Connor E. et al., 1997) является наиболее важным в отношении изучения применения прогестерона в постменопаузальный период у женщин, постоянно получающих эстрогены. При проведении этого многоцентрового проспективного плацебо-контролируемого исследования, длившегося 3 года, сравнивали эффективность микронизированного прогестерона в предупреждении гиперплазии эндометрия по сравнению с плацебо и двумя различными схемами терапии медроксипрогестероном ацетатом (МПА). Были рандомизированно распределены на 5 групп 875 женщин в постменопаузальный период с интактной маткой, которым назначали 28-дневными циклами следующие препараты: плацебо; 0,625 мг/сут конъюгированных эстрогенов лошадей (КЭЛ); 0,625 мг/сут КЭЛ в сочетании с 2,5 мг/сут МПА; 0,625 мг/сут КЭЛ и 10 мг/сут МПА в течение 12 дней; 0,625 мг/сут КЭЛ и 200 мг/сут микронизированного прогестерона в течение 12 дней. У женщин, получавших только эстрогены, был выше риск развития простой, смешанной или атипической гиперплазии эндометрия, чем у женщин, получавших плацебо. Частота развития гиперплазии была одинакова у женщин, получавших по схеме один из трех эстрогенов и прогестин, и у получавших плацебо. Эффективность микронизированного прогестерона (в дозе 200 мг 1 раз в сутки перед сном) в предупреждении развития гиперпластических изменений эндометрия, связанных с терапией эстрогенами, была сопоставима при лечении с применением МПА (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Writing Group for the PEPI Trial, 1996).

В проспективном исследовании в течение 6 мес (Dupon A. et al., 1991) 32 женщины в постменопаузальный период были рандомизированно распределены на две группы. Пациентки получали перорально микронизированный прогестерон (по 200 мг 1 раз в сутки перед сном) в течение 14 дней на протяжении 1 мес в комбинации либо с КЭЛ (0,625 мг/сут), либо с трансдермальным эстрадиолом (1,5 мг/сут).

При исследовании биоптатов эндометрия, взятых через 24 нед после лечения, ни у кого из женщин обеих групп, получавших микронизированный прогестерон в комбинации с одним из эстрогенов, не обнаружено гиперплазии эндометрия.

В открытом исследовании в течение 5 лет (Moyer D.L. et al., 1993) изучали биоптаты эндометрия и/или проводили гистероскопический контроль у 157 женщин, регулярно принимавших эстрадиол (трансдермально) в комбинации с УТРОЖЕСТАНОМ на протяжении 21 дня при 28 дневном цикле у женщин, желающих возобновления менструально-подобных кровотечений. При преме УТРОЖЕСТАНА (300 мг/сут) в течение 10 дней, начиная с 11 дня использования эстрадиола, чаще отмечали менструально-подобные кровотечения после отмены лечения и выявляли больше секреторных изменений в эндометрии гистологически. Назначение микронизированного прогестерона (200 мг/сут) в течение 14 дней начиная с 7 дня применения эстрадиола чаще вызывало субатрофические изменения в эндометрии и аменорею. У пациенток обеих групп не отмечено развития гиперплазии и карциномы эндометрия. Согласно данным исследования, секреторные изменения эндометрия и регулярные кровотечения после отмены лечения, направленного на предупреждение гиперплазии, отмечали практически одинаково часто с индукцией аменореи при развитии субатрофии эндометрия.

Аналогичную реакцию эндометрия наблюдали у женщин, получавших трансдермально эстрадиол УТРОЖЕСТАН в дозе 100 мг/сут в течение 25 дней на протяжении 6 (Gillet J.Y. et al., 1994) или 12 (Foidart J.M. et al., 1993; Marengo M. et al., 1996) мес. Частота развития аменореи через 12 мес после лечения составляла не менее 90%.

В рандомизированном исследовании 40 женщинам в постменопаузальный период проводили заместительную терапию — назначали трансдермально эстрадиол на 1–25-е сутки 28-дневного цикла и сравнили эффект применения микронизированного прогестерона (200 мг/сут) и МПА(10 мг/сут) назначавшихся начиная с 14-го и по 25-й день применения эстрадиола (Lorrain J. et al., 1994). Курс лечения состоял из 13 циклов. При изучении биоптатов эндометрия, полученных до начала и после окончания лечения, гиперплазия не выявлена. Согласно данным ежедневных обследований, у женщин, получавших микронизированный прогестерон, кровотечение было менее выраженным и менее продолжительным, чем у принимавших МПА.

Требуемый препарат прогестина должен оказывать минимальное побочное действие на обменные процессы. Однако некоторые синтетические прогестины характеризуются потенциально отрицательным воздействием на процессы обмена и состояние сосудов (Adams M.R., Golden D.L., 1995; Clarkson T.B.
et al., 1995; Sullivan J.M. et al., 1995; Giraud G.D.
et al., 1996; Miyagawa K. et al., 1997; Oparil S. et al., 1997; Sorensen K. et al., 1998).

 

ОТСУТСТВИЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ ВЛИЯНИЙ УТРОЖЕСТАНА НА ОБМЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ ОТМЕЧЕНО В РЯДЕ ИССЛЕДОВАНИЙ.

 

Влияние на уровень липопротеидов в плазме крови

Современные прогестины, применяемые в сочетании с заместительной терапией эстрогенами у женщин в постменопаузальный период, способствуют снижению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Этот эффект, очевидно, обусловлен изменением активности липазы в печени (Colvin P.L. et al., 1991), и многие исследователи полагают, что он потенциально вреден для организма (Tikkanen M.J., 1996; Barret-Connor E. et al., 1997).

Установлено, что монотерапия микронизированным прогестероном (Saarikoski D.S. et al., 1990) или его назначение в сочетании с терапией эстрогенами (Fahraeus L. et al., 1983; Ottosson U.B. et al., 1985; Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Barret-Connor E. et al., 1997) менеевыраженно влияет на метаболизм ЛПВП, чем синтетические прогестины, например МПА, норэтистерон и норгестрел.

В исследовании D.S. Saarikoski и соавторов (1990) 80 женщин с дисфункциональным маточным кровотечением были рандомизированно распределены на группы. Одни из них перорально получали микронизированный прогестерон в дозе 300 мг/сут в течение 10 дней/цикл, другие — норэтистерон 15 мг/сут в течение 10 дней/цикл на протяжении 6 циклов. У женщин, принимавших микронизированный прогестерон, уровень ЛПВП практически не изменился (1,34 ммоль/л по сравнению с 1,4 ммоль/л до начала лечения), а у принимавших норэтистерон — значительно снизился (до 0,99 ммоль/л по сравнению с 1,4 ммоль/л до начала лечения; р<0,001).

В нескольких исследованиях продолжительностью от 6 нед до 3 лет у женщин в постменопаузальный период, получавших терапию эстрогенами, изучалось влияние перорального приема микронизированного прогестерона (200–300 мг/сут) на уровень ЛПВП в плазме крови. Влияние перорального приема микронизированного прогестерона с эстрогеном на уровень ЛПВП сравнивалось при: 1) монотерапии этим эстрогеном (Jensen J. et al., 1987; Moorjani S. et al., 1991; Writing Group for the PEPI Trial, 1995); 2) при отсутствии лечения (Mosnier-Pudar H. et al., 1991); 3) при приеме этого эстрогена вместе с 120–250 мкг/сут левоноргестрела (Fahraeus L. et al., 1983; Tikkanen M.J., 1996) или с 10 мг/сут МПА циклами (Mosnier-Pudar H. et al., 1991; Writing Group for the PEPI Trial, 1995) или в сочетании с непрерывным приемом 2,5 мг/сут МПА (Writing Group for the PEPI Trial, 1995); 4) при приеме этого эстрогена в сочетании с приемом 20 мг/сут тамоксифена (Kauppila A. et al., 1988). Пероральный прием микронизированного прогестерона не вызывал значимых изменений в метаболизме ЛПВП, а прием левоноргестрела и МПА существенно снижал уровень ЛПВП.

В исследовании PEPI (Writing Group for the PEPI Trial, 1995) уровень ЛПВП был существенно выше у женщин, принимавших микронизированный прогестерон, по сравнению с таковым у всех пациенток, принимавших МПА, включенных в исследование (Writing Group for the PEPI Trial, 1995), как и у всех соблюдавших режим лечения (Barret-Connor E. et al., 1997).

Влияние на обмен углеводов

Синтетические прогестины, в частности МПА, обусловливают значительные нарушения углеводного обмена у приматов (Wagner J.D. et al., 1996) и у человека (Elkind-Hirsch K.E. et al., 1993). При проведении исследования PEPI (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Barret-Connor E. et al., 1997) отмечали повышение уровня глюкозы у всех пациенток, принимавших КЭЛ, но такое повышение уровня глюкозы было статистически значимым по сравнению с плацебо только у тех женщин, которые принимали КЭЛ в комбинации с МПА по одной из двух схем лечения, но не в группах, принимавших только КЭЛ или КЭЛ в комбинации с микронизированным прогестероном. Эти результаты согласуются с данными, полученными в более ранних исследованиях, авторы которых не обнаружили негативного влияния перорально принимаемого микронизированного прогестерона на углеводный обмен у женщин в постменопаузальный период (Lindberg U.B. et al., 1990) и даже у пациенток с инсулиннезависимым сахарным диабетом (Mosnier-Pudar H. et al., 1991).

 

Влияние на уровень артериального давления

В нескольких исследованиях (Ottosson U.B. et al., 1985; Hassager C. et al., 1987; Kauppila A. et al., 1988; Dupont A. et al., 1991; Mosnier-Pudar H. et al., 1991; Writing Group for the PEPI Trial, 1995) осуществляли мониторинг эффективности перорального приема микронизированного прогестерона на уровень артериального давления (АД) у женщин в постменопаузальный период с нормальным АД или с артериальной гипертензией (Rylance P.B. et al., 1985; De Lignieres B. et al., 1989). Ни в одном из исследований, в том числе PEPI, в группах пациенток, получавших микронизированный прогестерон, не обнаружено повышения АД по сравнению с показателями у пациенток контрольной группы, не подвергавшихся лечению (Mosnier-Pudar H. et al., 1991), у получавших плацебо (Writing Group for the PEPI Trial, 1995), а также у получавших только эстрогены (Writing Group for the PEPI Trial, 1995; Dupont A. et al., 1991) или эстрогены в комбинации с прогестинами (Ottosson U.B. et al., 1985; Hassager C. et al., 1987; Writing Group for the PEPI Trial, 1995).

 

Другие эффекты микронизированного прогестерона

Влияние на систему свертывания крови

У женщин, перорально принимавших микронизированный прогестерон, не обнаружено изменений показателей свертывания крови как непосредственно после окончания курса лечения (Fenichel P. et al., 1982; Scarabin P.Y. et al., 1997), так и в отдаленный период наблюдения (Writing Group for the PEPI Trial, 1995).

 

Влияние на массу тела

Применение УТРОЖЕСТАНА при проведении заместительной терапии эстрадиолом не вызывало увеличения массы тела у пациенток, как по данным исследования PEPI (Writing Group for the PEPI Trial, 1995), так и по результатам плацебо контролируемого исследования в течение 2 лет (Hassager C., Christiansen C., 1989).

 

Седативный эффект

Микронизированный прогестерон при пероральном применении вызывает успокаивающий эффект (Dennerstein L. et al., 1985), в то время, как многие синтетические прогестины способствуют расстройствам со стороны эмоциональной сферы. Оптимальный транквилизирующий эффект достигается при применении 200 мг УТРОЖЕСТАНА перед сном.

 Безопасность использования

К наиболее часто возникающим побочным эффектам относятся головокружение и сонливость, обусловленные, по-видимому, седативным эффектом метаболита прегнанолона (De Lignieres B. et al., 1995). Поэтому УТРОЖЕСТАН следует принимать перорально один раз в сутки перед сном.

Прием микронизированного прогестерона во II и III триместрах беременности может повысить риск развития холестатической желтухи беременных (Benifla J.L. et al., 1997; Bacq Y. et al., 1997). За исключением применения во II и III триместрах беременности, токсического воздействия препарата на печень не наблюдали, при широком применении микронизированного прогестерона в Европе с 1980 г., в том числе и у женщин в I триместре беременности (вагинальный путь введения).

Заключение

Натуральный прогестерон, идентичный продуцируемому у человека желтым телом, эффективен при ПМС, дисфункциональных маточных кровотечениях, вторичной аменорее и контроле за ростом эндометрия, характеризуется лучшим профилем безопасности в отношении влияния на процессы обмена, по сравнению с другими синтетическими прогестинами.

Микронизированный прогестерон (УТРОЖЕСТАН, ПРОЖЕСТАН, ПРОМЕТРИУМ или ЛУГЕСТЕРОН) биодоступен не только при вагинальном способе введения, но и при пероральном приеме.

В результате проведения нескольких контролируемых исследований сравнительной эффективности УТРОЖЕСТАНА, плацебо или синтетических прогестинов установлено, что УТРОЖЕСТАН в оптимальных дозах не оказывает существенного отрицательного воздействия на обмен липидов, толерантность к глюкозе, свертываемость крови, массу тела или уровень АД. При пероральном приеме микронизированного пргестерона отмечают седативный эффект, что является еще одним его преимуществом.

ВАГИНАЛЬНЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ

Биодоступность

В табл. 2 представлены основные фармакокинетические показатели у женщин с недостаточностью функции яичников, которым назначали заместительную терапию с использованием вагинального, перорального или внутримышечного способов введения микронизированного прогестерона (Devroey P. et al., 1989).

 

 

Таблица 2

Фармакокинетические параметры микронизированного прогестерона на 7-е сутки лечения

Фармакокинети- ческий параметр	Суточная доза и путь введения
	300 мг внутрь (n=15)	300 мг вагинально (n=12)	600 мг вагинально (n=10)	100 мг в/м (n=24)
Tмакс, ч (М±m)	2,8±2	5,5±3,4	5±3,3	3±2,1
Cмакс, нг/мл (М±m)	9,6±6,7	10,3±5,7	15,4±4,3	76,4±28,8
Cср., нг/мл (М±m)	5,4±2,4	8,03±4	11,6±3,5	55,8±11,7
AUC0-22, нг/ч в 1 мл (М±m)	118,5±53,7	176,8±88,6	255,8±78,1	1226,8±257,2

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ УТРОЖЕСТАНА В ЦЕЛЯХ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ПРИВЫЧНЫХ АБОРТОВ, В СЛУЧАЯХ УГРОЗЫ АБОРТА, ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ И В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

Эндокринное бесплодие по частоте занимает второе место после трубного. Частота бесплодия, вызванного лютеиновой недостаточностью, составляет около 15%. При этом отмечают недостаточную готовность эндометрия к имплантации плодного яйца, вызванная сниженим уровня прогестерона в организме.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют об эффективности вагинального способа применения УТРОЖЕСТАНА при различных формах эндокринного бесплодия, в программах экстракорпорального оплодотворения, в целях предупреждения привычных абортов и при угрозе аборта.

Эффективность вагинального применения УТРОЖЕСТАНА при имплантации эмбриона и сохранении беременности в І триместре выявлена в различных исследованиях (Salat-Baroux J. et al., 1988; Devroey P. et al., 1988; Cornet D. et al., 1990; Cornet D. et al., 1991).

Так, если эндометрий был предварительно подготовлен адаптированными дозами эстрадиола, вагинальное введение 200–600 мг 1 раз в сутки микронизированного прогестерона вызывало секреторные изменения (Devroey P. et al., 1989; Bourgain C. et al., 1990; Cornet D. et al., 1991; Chan C.L.K. et al., 1991).

Сравнивали данные морфологического исследования эндометрия после введения прогестерона пероральным, вагинальным или внутримышечным путем (Bourgain C. et al., 1990). Результаты исследования биоптатов свидетельствовали, что при вагинальном введении УТРОЖЕСТАНА подготовка эндометрия к имплантации была успешной в 80% случаев, при в/м введении прогестерона — в 43%. Женщины могли забеременеть только после установления циклов с синхронным созреванием эндометрия (определение срока в соответствии с критериями Нойе±2 дня). Удовлетворительный процент беременности при трансфере ооцитов (28,2%) свидетельствует о том, что вагинальный способ введения прогестерона повышает восприимчивость эндометрия к имплантации (Cornet D. еt al., 1991).

Сравнивали эффективность вагинального применения УТРОЖЕСТАНА в отношении поддержки лютеиновой фазы и ранних сроков беременности (при стимуляции циклов и введении аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона — ГнРГ) и хорионического гонадотропина человека (hCG) или прогестерона, вводимого в/м или перорально. Эффективность УТРОЖЕСТАНА при вагинальном введении существенно не отличалась от таковой hCG и была выше, чем при пероральном применении УТРОЖЕСТАНА (Buvat J.I. et al., 1990).

Данные рандомизированного контролируемого исследования эффективности вагинального введения УТРОЖЕСТАНА и вводимого в/м прогестерона свидетельствуют, что у пациенток, получавших прогестерон (вагинальный способ введения), был более высокий показатель имплантации и существенно ниже процент абортов (9,8%), чем у получавших в/м прогестерон (29,4%). В другом исследовании сравнивали морфологические характеристики эндометрия при продолжительном применении GnRH (Bourgain C. et al., 1994) без поддержки лютеиновой фазы посредством hCG, прогестерона, вводимого в/м или вагинально. Задержку созревания эндометрия чаще отмечали у пациенток, у которых не была обеспечена поддержка лютеиновой фазы. Кроме того, несинхронное созревание эндометрия значительно чаще отмечали при поддержке лютеиновой фазы посредством hCG или прогестерона, вводимого в/м, чем посредством вагинального введения прогестерона. В двух недавно проведенных исследованиях подтверждено, что при вагинальном способе введения УТРОЖЕСТАНА можно достичь лучших результатов, чем при пероральном приеме УТРОЖЕСТАНА (Friedler S. et al., 1998) или в/м введении прогестерона (Chillil C. et al., 1995).

В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали эффективность перорального приема УТРОЖЕСТАНА и прогестерона в форме геля для вагинального введения. Не обнаружено значимых различий как количества родов (22,2 и 23% соответственно), так и соотношения числа новорожденных и имплантированных эмбрионов (11,1 и 11,7%). В другом исследовании не выявлено каких-либо различий эффективности между тем же препаратом прогестерона в форме геля и прогестероном для в/м введения (Gibbons W.E. et al., 1998). Результаты этих исследований следует сопоставить с данными сравнительного изучения эффективности интравагинального применения прогестерона и перорального — УТРОЖЕСТАНА или прогестерона для в/м введения в программах оплодотворения in vitro, а также с лучшими результатами при вагинальном введении УТРОЖЕСТАНА.

Безопасность

Вагинальный путь введения УТРОЖЕСТАНА не повышает риск гиперстимуляции яичников в отличие от использования hCG для поддержки лютеиновой фазы (Buvat J.I. et al., 1990; Belaisch-Allart J. et al., 1990).

По сравнению с ежедневными инъекциями прогестерона вагинальный путь введения более приемлем для пациенток (Smitz J.I. et al., 1992). При его использовании не возникают сонливость или головокружение, наблюдаемые при пероральном способе введения.

Таким образом, при краткосрочной терапии переносимость препарата отличная. Однако применение прогестерона интравагинально при продолжительной терапии (например, гормонозаместительной) не оптимально.

 Заключение

Доказана эффективность УТРОЖЕСТАНА при различных формах эндокринного бесплодия, для поддержки имплантации эмбрионов и сохранения беременности в І триместре, при осуществлении экстракорпорального оплодотворения в программе донации яйцеклеток, а также при экстракорпоральном оплодотворении и стимулировании циклов аналогами ГнРГ. Препарат не повышает риск развития гиперстимуляции и более удобен в применении по сравнению с ежедневными инъекциями прогестерона.

Вагинальный путь введения УТРОЖЕСТАНА рекомендован при краткосрочных курсах терапии (только в І триместре беременности) по следующим показаниям:

Поддержка лютеиновой фазы при спонтанных или индуцированных менструальных циклах при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела (дизовуляторные циклы).

Поддержка лютеиновой фазы при стимуляции циклов для проведения экстракорпорального оплодотворения.

Заместительная терапия у женщин с нефункционирующими яичниками (в программе донации ооцитов).

Угроза прерывания беременности или в целях профилактики привычных абортов, возникающих в связи с нарушением функции желтого тела.

Ссылки

• 1. Adams M.R., Golden D.L. (1995) Atheroprotective effects of estrogen replacement therapy are antagonized by medroxyprogesterone acetate in monkeys. Circulation, 92: 1–627.
• 2. Back D.J., Breckenridge A.M., Crawford F.E. et al. (1978) Pharmacokinetics of norethindrone in women. 2 single dose studies. Clin. Pharmacol. Therap., 24: 448–453.
• 3. Bacq Y., Sapey T., Brechot M.C. et al. (1997) Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a french prospective study. Hepatology, 26: 358–364.
• 4. Barrett-Connor E., Slone S., Greendale G. et al. (1997) The postmenopausal estrogen/progestin interventions study: primary outcomes in adherent women. Maturitas, 27: 261–274.
• 5. Belaischallart J., De Mouzon J., Lapousterle C., Mayer M. (1990) The effect of HCG supplementation after combined GnRH agonist/HMG treatment in an IVF programme. Human Reprod., 5: 163–166.
• 6. Benifia J.L., Dumont M., Levardion M. et al. (1997) Effets de la progesterone naturelle micronisee sur ie foie au cours du troisieme trimestre de la grossesse. Contracept. Fertil. Sex., 25: 165–169.
• 7. Bourgain C., Devroey P., Van Waesberghe L. et al. (1990) Effects of natural progesterone on the morphology of the endometrium in patients with primary ovarian failure. Human Reprod, 5: 537–543.
• 8. Bourgain C., Smitz J., Camus M. et al. (1994) Human endometrial maturation is markedly improved after luteal supplementation of gonadotrophin-releasing hormone analogue/human menopausal gonadotrophin stimulated cycles. Human Reprod., 9: 32–40.
• 9. Buvat J.І., Marcolin G.І., Guittard J.C.L. et al. (1990) Soutien luteal apres LHRH-agonistes pour fecondation in vitro: la progesterone vaginale est superieure a la progesterone orale et aussi efficace que la gonadotrophine chorionique. Contracept. Fertil. Sex., 18: 616–617.
• 10. Chan C.L.K., Ng S.C., Goh V. et al. (1991) Profils hormonaux et histologie de l’endometre sous l’effet de la substitution hormonale cyclique par la progesterone micronisee (Utrogestan). Contracept. Fertil. Sex., 19: 600–606.
• 11. Chillik C., Agolti G., Borghi M. et al. (1995) Randomized study on the use of vaginal vs intramuscular progesterone in ICSI. Contracept Fertil Sex., 23: S61.
• 12. Clarkson T.B., Hughes C.L., Klein K.P. (1995) The nonhuman primate model of the relationship between gonadal steroids and coronary heart disease. Prog. Cardiovasc. Dis., 38: 189–198.
• 13. Colvin P.L., Auerbach B.J., Case L.D. et al. (1991) A dose-response relationship between sex hormone-induced change in hepatic triglyceride lipase and high-density lipoprotein cholesterol in postmenopausal women. Metabolism, 40: 1052–1056.
• 14. Comet D., Berthois Y., Alvarez S. et al. (1991) Etude de l’endometre et des taux d’implantation apres traitement par estradiol percutane et progesterone micronisee par voie vaginale dans ie don d’ovocytes. Contracept. Fertil. Sex., 19: 607–610.
• 15. Cornet D., Alvarez S., Antoine J.M. et al. (1990) Pregnancies following ovum donation in gonadal dysgenesis. Human Reprod., 5: 291–293.
• 16. De Lignieres B, Vincens M. (1982) Differential effects of exogenous oestradiol and progesterone on mood in postmenopausal women: individual dose/effect relationship. Maturitas, 4: 67–72.
• 17. De Lignieres B. (1989) Progestogens in climacteric : mechanism of action-water, salt metabolism and blood pressure. Int. Proceed. J., 1: 93–99.
• 18. De Lignieres B., Dennersteirn L., Backstrom T. (1995) Influence of route of administration on progesterone metabolism. Maturitas, 21: 251–257.
• 19. Dennerstein L., Spencer Gardner C., Gotts G. et al. (1985) Progesterone and the premenstrual syndrome: a double-blind crossover trial. Br. Med. J., 290: 1617–1621.
• 20. Devroey P., Palermo G., Bourgain C. et al. (1989) Progesterone administration in patients with absent ovaries. Int. Fertil., 34: 188–193.
• 21. Devroey P., Wisanto A., Camus M. et al. (1988) Oocyte donation in patients without ovarian function. Human Reprod., 3: 699–704.
• 22. Dupont A., Dupont P., Cusan L. et al. (1991) Comparative effects of percutaneous oestradiol and conjugated estrogens as replacement therapy in menopausal women. Maturitas, 13: 297–311.
• 23. Elkind-Hirsch K.E., Sherman L.D., Malinak R. (1993) Hormone replacement therapy alters insulin sensitivity in young women with premature ovarian failure. J. Clin. Endocrinol. Metab., 76: 472–475.
• 24. Fahraeus L., Larsson-Cohn U., Wallentin L. (1983) L-norgestrel and progesterone have different influences on plasma lipoproteins. Eur. J. Clin. Invest., 13: 447–453.
• 25. Fenichel P., Balarac N., Іsetta M. et al. (1982) Effets d’une association estradiol percutane-progesterone micro-nisee orale sur l’hemostase en periode de perimenopause. Rev. Fr. Gynecol. Obstet., 77: 93–97.
• 26. Foidart J.M., Dombrowicz D., Roelandt L. et al. (1993) Impact on the endometrium of hormone replacement with combined progesterone and percutaneous oestradiol. In : Christiansen C., Riis B. Proceedings of 4th International Symposium on Osteoporosis, Hong-Kong, 1993. Danmark: Aalborg ApS, рр. 331–333.
• 27. Friedler S., Raziel A., Schachter M. et al. (1998) Characteristics of conceptional and nonconceptional cycles after IVF using micronized progesterone for luteal support: a comparative study of vaginal or oral administration. Human Reprod., 13: 161(Abst P-063).
• 28. Gerhard M., Walsh B.W., Tawakol A. et al. (1998) Estradiol therapy combined with progesterone and endothelium-dependentvasodilatation in postmenopausal women. Circulation, 98: 1158–1163.
• 29. Gibbons W.E., Toner J.P., Hamacher P., Kolm P. (1998) Experience with a novel vaginal progesterone preparation in a donor oocyte program. Fertil. Steril., 69: 96–101.
• 30. Gillet Jy., Andre G., Faguer B. et al. (1994) Induction of amenorrhea during hormone replacement therapy: optimal micronized progesterone dose. A multicenter study. Maturitas, 19: 103–115.
• 31. Giraud G.D., Morton M.J., Wilson R.A. et al. (1996) Effects of estrogen and progestin on aortic size and compliance in postmenopausal women. Am. J. Obstet. Gynecol., 174: 1708–1718.
• 32. Grady D., Ernster V.L. (1997) Hormone replacement therapy and endometrial cancer : are current regimens safe? J. Nat. Cancer. Inst., 98: 1088–1089.
• 33. Grodstein F., Stampfer M.J., Manson J.F. et al. (1996) Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk ofcardiovascular disease. N. Engl. J. Med., 335: 453–461.
• 34. Hargrove J.T., Maxson W.S., Wentz A.C. (1989) Absorption of oral progesterone is influenced by vehicle and particle size. Am. J. Obstet. Gynecol., 161: 948–951.
• 35. Hassager C., Christiansen C. (1989) Estrogen/gestagen therapy changes soft tissue body composition in postmenopausal women. Metabolism, 38: 662–665.
• 36. Hassager C., Riis B., Strom V. et al. (1987) The long term effect of oral and percutaneous estradiol on plasma renin substrate and blood pressure. Circulation, 76: 753–758.
• 37. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA, 280: 605–613.
• 38. Jensen J., Riis B.J., Stroem V. et al. (1987) Long-term effects of percutaneous oestrogens and oral progesterone on serum lipoproteins in postmenopausal women. Am. J. Obstet. Gynecol., 156: 66–71.
• 39. Kauppila A., Kivinen S., Stenback F. et al. (1988) Tamoxifen and natural progesterone as supplements to low-dose postmenopausal estrogen therapy. Gynecol. Obstet. Invest., 25: 58–65.
• 40. Kuhl H., Jung-Hoffmann C., Heidt F. (1988) Serum levels of 3-keto-desogestrel and SHBG during 12 cycles of treatment with 30 mcg ethinylestradiol and 150mcg desogestrel. Contraception, 38: 381–390.
• 41. Kuhnz W. (1990) Pharmacokinetics of the contraceptive steroids levonorgestrel and gestodene after single and multiple oral administration to women. Am. J. Obstet. Gynecol., 163: 2120–2127.
• 42. Lee W.S., Harder J.A., Yoshizumi M. et al. (1997) Progesterone inhibits arterial smooth muscle cell proliferation. Nature Med., 3: 1005–1008.
• 43. Lindberg U.B., Crona N., Silfverstolphe G. et al. (1990) Regional adipose tissue metabolism in postmenopausal women after treatment with exogenous sex steroids. Horm. Metab. Res., 22: 345–351.
• 44. Lorrain J., Lalumiere G., Caron P. (1994) The effects of oral micronized progesterone on bleeding patterns, endometrial histology and bone density in postmenopausal women on hormone replacement therapy. Int. J. Gynecol. Obstet., 46(Suppl. 1): 77. Data on file Besins Iscovesco. Paris.
• 45. Magos A.L., Brewster E., Singh R. et al. (1986) The effects of norethisterone in postmenopausal women on oestrogen replacement therapy: a model for the premenstrual syndrome. Br. J. Obstet. Gynecol., 93: 1290–1296.
• 46. Marcus R. (1998) New perspectives on the skeletal role of estrogen. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83: 2236–2238.
• 47. Marengo M., Rodriguez Vidal D., Gil Deza E. (1996) Hormonal replacement therapy. Evaluation of a novel 25 days regimen with percutaneous estradiol and micronized oral progesterone.8th International Congress on the Menopause. 3–7 November 1996, Sydney. Abstract, p. 299.
• 48. Miyagawa K., Rosch J., Stanczyk F., Hermsmeyer K. (1997) Medroxyprogesterone interferes with ovarian steroid protection against coronary vasospasm. Nature Med., 3: 324–327.
• 49. Moorjani S., Dupont A., Labrie F. et al. (1991) Changes in plasma lipoprotein and apolipoprotein composition in relation to oral versus percutaneous administration of estrogen alone or in cyclic association with Utrogestan in menopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 73: 373–379.
• 50. Morey A.K., Pedram A., Razandi M. et al. (1997) Estrogen and progesterone inhibit vascular smooth muscle proliferation. Endocrinology, 138: 3330–3339.
• 51. Morville R., Dray F., Reynier J., Barrat J. (1982) Biodisponibilite de la progesterone naturelle administree par voie orale. Mesure des concentrations du steroi’de dans ie plasma, l’endometre et ie tissu mammaire. J. Gynecol. Obstet. Biot. Reprod., 11: 355–363.
• 52. Mosnier-Pudar H., Faguer B., Guyenne T.T., Tchobroutsky G. (1991) Effets de la substitution par 17 p estradiol percutane et progesterone orale sur la pression arterielle et les parametres m6taboliques chez des patientes menopausees diabetiques non insulinodependantes. Arch. Mat. Coeur., 84: 1111–1115.
• 53. Moyer D.L., De Lignieres B., Driguez P., Pez J.P. (1993) Prevention of endometrial hyperplasia by progesterone during long-term estradiol replacement : influence of bleeding pattern and secretory changes. Fertil. Steril., 59: 992–997.
• 54. Nillius S.J., Johansson E.D.B. (1971) Plasma levels of progesterone after vaginal, rectal, or intramuscular administration of progesterone. Am. J. Obstet. Gynecol., 110: 470–477.
• 55. Norman T.R., Morse C.A., Dennerstein L. (1991) Comparative bioavailability of orally and vaginally administered progesterone. Fertil. Steril., 56: 1034–1039.
• 56. Oparil S., Levine R.L., Chen S.J. et al. (1997) Sexually dimorphic response of the balloon-injured rat carotid artery to hormone treatment. Circulation, 95: 1301–1307.
• 57. Ottosson U.B., Carlstrom K., Damber J.E., Schoutizt B. von. (1984) Serum levels of progesterone and some of its metabolites including deoxycorticosterone after oral and parenteral administration. Br. J. Obstet. Gynecol., 91: 1111–1119.
• 58. Ottosson U.B., Johansson B.G., Schoultz B. von. (1985) Subfractions of high-density lipoprotein cholesterol during oestrogen replacement therapy : a comparison between progestogens and natural progesterone. Am. J. Obstet. Gynecol., 151: 746–750.
• 59. Padwick M.L., Endacott J., Whitehead M. (1984) Pharmacokinetics of oral micronized progesterone. Maturitas, 6: 161.
• 60. Rylance P.B., Brincat M., Lafferty K. et al. (1985) Natural progesterone and antihypertensive action. Br. Med. J., 290: 13–14.
• 61. Saarikoski D.S., Yliskoski M., Penttila І. (1990) Sequential use of norethisterone and natural progesterone in pre-menopausal bleeding disorders. Maturitas, 12: 89–97.
• 62. Salat-Baroux J., Tibi C., Cornet D. et al. (1988) Pregnancies after replacement of frozen-thawed embryos in a donation programm. Fertil. Steril., 49: 817–821.
• 63. Scarabin Py., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G. et al. (1997) Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 17: 3071–3078.
• 64. Shangold M.M., Zinaman M.J., Tornai T.P. et al. (1991) Factors associated with withdrawal bleeding after administration of oral micronized progesterone in women with secondary amenorrhea. Fertil. Steril., 56: 1040–1047.
• 65. Simon J., Rocci M.L., Robinson D.E. et al. (1993) The absorption of oral micronized progesterone: the effect of food, dose proportionality and comparison with intramuscular progesterone. Fertil. Steril., 60: 26–33.
• 66. Smitz J.І., Devroey P., Faguer B. et al. (1992) A prospective randomized comparison on intramuscular or intravaginal natural progesterone as a luteal phase and early pregnancy supplement Human Reprod., 7: 168–175.
• 67. Sorensen K., Dorup I., Hermann A., Mosekide L. (1998) Combined hormone replacement therapy does not protect women against the age-related decline in endothelium-dependent vasomotor function. Circulation, 97: 1234–1238.
• 68. Sullivan J.M., Shala B.A., Miller L.A. et al. (1995) Progestin enhances vasoconstrictor responses in postmenopausal women receiving estrogen replacement therapy. Menopause J. N. Am. Menop. Soc., 2: 193–199.
• 69. Tikkanen M.J. (1996) The menopause and hormone replacement therapy: lipids, lipoproteins, coagulation and fibrinolytic factors. Maturitas, 23: 209–216.
• 70. Wagner J.D., Martino M.A., Jayo M.J. et al. (1996) The effects of hormone replacement therapy on carbohydrate metabolism and cardiovascular risk factors in surgically postmenopausal Cynomolgus Monkeys. Metabolism, 45: 1254–1262.
• 71. Writing Group for the PEPI Trial (1995) Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA, 273: 199–208.
• 72. Writing Group for the PEPI Trial (1996) Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. JAMA, 275 : 370–375.