МЕДИХРОНАЛ-ДАРНИЦА — ПРЕПАРАТ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ АЛКОГОЛИЗМЕ

Медико-социальная значимость хронического алкоголизма (ХА) обусловлена выраженными тенденциями к повышению распространенности заболевания среди населения Украины, прогредиентным течением, наличием широкого спектра прогрессирующих метаболических, психических и соматовегетативных нарушений.

Масштабы употребления алкоголя в субтоксических и токсических дозах, наряду с особенностями алкогольного рынка (чрезвычайно низкий удельный вес малоалкогольных напитков в структуре потребления, распространенность самогоноварения, большой объем фальсифицированной продукции), позволяют рассматривать ХА как один из ведущих этиологических факторов повышения смертности, потенцирования соматической патологии и социальной деградации значительной части населения Украины. По статистическим данным, частота случаев злоупотребления алкоголем среди пациентов с соматической патологией составляет от 5 до 45%. У 25–35% мужчин среднего возраста причиной артериальной гипертензии легкой или умеренной степени выраженности является систематическое употребление алкоголя. Почти в каждом седьмом случае причиной смерти, не связанной с внешними факторами (несчастные случаи, трамы, отравления), является хроническая алкогольная интоксикация (Анохина И.П. и соавт., 1998).

Патологическое влечение к систематическому употреблению алкоголя развивается лишь в 4–5% случаев, вследствие чего возникает алкогольная зависимость, характеризующаяся периодами ремиссии и рецидивов. От хронической алкогольной интоксикации 45,5% больных погибают в возрасте 40–49 лет и 33,1% — 50–59 лет.

Большинство исследователей, изучающих проблему ХА, выделяют 3 причины этой патологии:

• первая — биологическая, определяемая как наследственная, генетическая, обменная, биохимическая, конституциональная;

• вторая — личностная (особенности развития личности, врожденные и приобретенные свойства, психопатия, акцентуация характера у психически здорового человека, невроз, психические заболевания);

• третья — влияние социальной (семья, работа, быт) и окружающей (поступление ксенобиотиков, воздействие физических полей, постоянное нахождение на загрязненной территории) среды обитания.

Как правило, алкоголизм развивается вследствие нескольких взаимосвязанных причин. При этом возможно множество комбинаций, которые в каждом конкретном случае строго индивидуальны, что и определяет особенности течения этого заболевания.

С определенной долей оговорок с учетом множества причин возникновения и особенностей течения алкоголизма можно выделить две категории больных.

Первая категория — больные, у которых биологическое начало является доминирующим. Чем больше доля биологического (особенно генетического, биохимического) начала, тем быстрее разрушается личность и развивается слабоумие. Иногда, при злокачественном течении алкоголизма, больные на протяжении 3–4 лет утрачивают личностные черты, способность к интегративному полезному труду. Болезнь их предопределена, возможно в утробе матери. В этой ситуации исход болезни один, правда, если она не прервется раньше по другой причине, зачастую спровоцированной алкоголем.

Правильное отношение к ним (как к больным) в семье и на работе, оказание специализированной медицинской помощи позволяют предотвратить преждевременную социальную, а часто и биологическую смерть таких больных. Как правило (если не всегда), лечение больных существующими методами малоэффективно, удается только несколько улучшить их состояние.

Вторая категория — это лица, у которых доминирующей причиной ХА является личностное и средовое начало. Они, как правило, редко заболевают алкоголизмом. Их можно назвать этанольными токсикоманами. Излечение таких пациентов зависит от них самих, членов их семьи, адекватной социально-психологической обстановки на рабочем месте. Применение существующих методов лечения позволяет получить обнадеживающие результаты. Для пациентов этой категории важно проведение мероприятий по детоксикации, освобождения организма от накопившихся продуктов промежуточного обмена этанола; восстановление активности и главное — компортабельности ферментативных систем, принимающих участие в обмене этанола; нормализация системы вегетативной регуляции функций и, в частности, обмена катехоламинов как важного звена патогенеза алкоголизма, ибо их конъюгаты с этанолом определяют взаимодействие с опиоидными структурами мозга, вызывая развитие физической зависимости в дальнейшем.

Освобождение организма от алкогольных токсинов сопровождается улучшением функционирования центральной нервной системы. Это позволяет существенно повысить эффективность психотерапии и, в конечном итоге, актуализировать ценность здорового образа жизни для пациента. Такой подход в комплексе с применением лекарственных средств способствует более длительной ремиссии.

Экзогенный этанол постоянно поступает в организм человека в небольших количествах с молочными продуктами, продуктами дрожжевого брожения (квас, хлеб), соками, а также с алкогольными напитками.

Реакция организма на алкоголь различна. Существуют границы умеренного употребления алкоголя — так называемый коридор относительной безопасности.

В Европе принята стандартная единица экзогенного алкоголя — 1 U, равная 15 мл, или 12,8 г, абсолютного (96%) этанола. Чтобы предотвратить развитие алкогольной зависимости, человек не должен употреблять за один день больше 5 U, чаще 4 дней в неделю. Общее количество алкоголя, принятого в течение 1 нед, для мужчин не должно превышать 15 U, для женщин — 10 U (табл. 1).

Токсикологи и наркологи определяют степень риска развития алкоголизма в зависимости от количества еженедельного употребления алкоголя (табл. 2).

Таблица 1

Содержание алкоголя (U) в различных алкогольных напитках

Таблица 2

Степень риска развития алкоголизма у взрослых людей
и количество употребления алкоголя в течение 1 нед

Экзогенно поступивший этанол окисляется в организме как минимум тремя путями и превращается в уксусный альдегид (Зазеров Е.Г., 1998). Первый путь окисления происходит с участием цитозольной алкогольдегидрогеназы (АДГ), которая, обладая широкой субстратной специфичностью, катализирует в организме примерно 80% экзогенно поступившего алкоголя. Отмечают как высокую, так и низкую активность АДГ. При высокой активности АДГ организм невосприимчив к действию алкоголя, при низкой АДГ чаще наблюдают «патологическое опьянение».

Второй путь окисления осуществляется с участием цитохрома Р450 в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток печени при участии кислорода и восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH):

Эта система окисления этанола относится к микросомальным ферментам печени. Она легко активируется избытком субстрата. Именно индукция цитохрома Р450 при ХА ускоряет окисление алкоголя на 50–70%. При этом активированный цитохром Р450 одновременно катализирует образование активных форм кислорода (О2, Н2О2), которые активируют перекисное окисление липидов (ПОЛ) в печени и других органах. Патогенетическое действие описанного известно — это гипертрофия эндоплазматического ретикулума печени с одной стороны, дестабилизация и разрушение мембран гепатоцитов — с другой.

Параллельно со вторым путем, за счет использования пероксида водорода, происходит третий путь окисления эндогенного алкоголя с участием каталазы крови. На его долю приходится от 2 до 5% алкоголя:

Вследствие окисления экзогенного алкоголя накапливается уксусный альдегид, который подвергается дальнейшему окислению до образования уксусной кислоты. Основная роль в этом принадлежит индуцибельной ацетальдегиддегидрогеназе (АцДГ), имеющейся в клетках разных органов (почках, слизистой оболочке пищеварительного тракта, печени). Больше всего ее в печени (до 40% уксусного альдегида окисляется в печени). Это цинксодержащий фермент, для проявления активности которого необходимо наличие тиогрупп.

Реакция окисления следующая:

Образовавшийся при этом пероксид водорода активирует ПОЛ, что проявляется уже известной дестабилизацией и разрушением клеточных мембран и прежде всего гепатоцитов.

В норме соотношение активности АДГ и АцДГ 1:19, у больных с ХА — 1:4, что свидетельствует о накоплении уксусного альдегида.

Биологическое действие этанола и образующегося уксусного альдегида многообразно и определяется как метаболическое (изменение биохимических реакций), мембранотропное (способность растворяться в липидных фазах), наркотическое (для этанола не существует специальных рецепторов, но при дозе, в 1000 раз превышающей таковую для опиатов, он реагирует с опиоидными рецепторами), физико-химическое (повышает осмотическое давление крови), токсическое (при каждом эпизоде алкогольного опьянения погибает 1,5–2 млн нейронов коры мозга). Главное, что вследствие систематического поступления значительных количеств этанола, повышается скорость образования и содержание уксусного альдегида в печени и мозге. Это является основной причиной алкогольной интоксикации и возникновения в дальнейшем всех описанных изменений в организме (Анохина И.П. и соавт., 1998).

В настоящее время происходит дальнейшее развитие концепции единых механизмов формирования синдрома зависимости при употреблении психоактивных веществ любой химической природы, в том числе алкоголя. Ключевым фактором, обусловливающим систематическое употребление алкоголя, является возникающее при этом положительное эмоциональное (эйфорическое) состояние.

Среди основных патогенетических механизмов и клинических проявлений воздействия этанола на организм «наркогенные» эффекты имеют особое значение.

Биологическое действие этанола на центральную нервную систему (ЦНС) обусловлено активацией высвобождения и разрушения нейромедиаторов катехоламиновой природы — норадреналина (НА) и дофамина (ДА).

Физико-химические эффекты этанола определяются:

• относительной индифферентностью в химическом отношении;

• амфифильностью молекул, что способствует быстрому распределению в водных средах и липидной (мембранной) фазе организма;

• отсутствием специальных рецепторов, как для классических наркотиков.

Описанные эффекты обусловливают неспецифичность действия этанола на ЦНС, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для различных веществ, нарушение структуры и функции мембран, метаболические изменения в клетках мозга (Киятин Е.А., 1990).

В патогенезе формирования зависимости к алкоголю основная роль отведена уксусному альдегиду. Алкогольный уксусный альдегид вступает в ЦНС в реакцию с биогенными аминами (ДА, серотонином) или их метаболитами. Образуются сальсолинол, тетрагидропапаверолин, b-карболины и другие морфиноподобные вещества, которые вступают в реакцию с опиатными рецепторами, являясь дополнительным фактором развития алкогольной эйфории и влечения к алкоголю (рис. 1).

Рис. 1. Наркотические эффекты этанола

Постепенно «алкогольные» опиоиды, конкурируя с эндогенными опиоидными нейропептидами, подменяют их, что приводит к снижению концентрации мет-энкефалина и b-эндорфина вследствие угнетения этанолом их биосинтеза и активации ферментативной деградации. Имеются также данные о прямом влиянии этанола на опиатные рецепторы, что проявляется снижением их сродства к опиоидным пептидам. Указанные обстоятельства способствуют развитию алкогольной зависимости и синдрома отмены. Поэтому для лечения, вероятно, могут быть использованы опиоидные нейропептиды, ингибиторы протеолиза нейропептидов и блокаторы опиатных рецепторов (Киятин Е.А.,1990; Анохина И.П. и соавт., 1998; Зазеров Е.Г., 1998).

Регулярное поступление значительных количеств этанола сопровождается выбросом НА в синаптическую щель адренергического синапса и способствует активации систем обратного захвата и деградации катехоламинов на фоне торможения активности ДА-b-гидроксилазы, опосредующей реакцию ДА®НА. Происходит снижение концентрации НА в промежутках между приемами этанола, что является одним из основных биохимических механизмов развития алкогольной депрессии.

При прекращении приема этанола или снижении его дозы у больного с тяжелой формой ХА развивается синдром отмены, или абстиненции (возбуждение, психоз, бред), — наиболее тяжелого проявления алкогольной зависимости, одной из причин которого является повышение концентрации ДА и снижение содержания g-аминомасляной кислоты в мозге.

Профилактические и лечебные мероприятия, направленные на снижение алкогольной зависимости, предусматривают проведение курса стационарного и амбулаторного лечения, что представляет взаимосогласованную комплексную индивидуализированную программу психологической, социальной и медико-биологической реабилитации.

К большому сожалению, антиалкогольная терапия, применяемая ранее, оказалась неэффективной и не способной решить проблему лечения и устранения основных проявлений алкоголизма. Существующие методы терапии направлены либо на купирование явлений абстиненции, либо на выработку негативной условно-рефлекторной реакции на алкоголь. В последнем случае по специальной методике назначают рвотные средства (апоморфин, эметин), препараты, изменяющие метаболизм алкоголя (дисульфирам, метронидазол, цианамид, фуразолидон). Дисульфирам, например, назначают в сочетании с небольшим количеством алкоголя, при этом задерживается окисление этанола на уровне уксусного альдегида. Вследствие накопления уксусного альдегида в организме возникает интоксикация, которая сопровождается весьма тягостными ощущениями. Возникают чувство страха, боль в области сердца, головная боль, артериальная гипотензия, обильное потоотделение, тошнота, рвота. У пациентов вырабатывается отрицательный условный рефлекс на алкоголь. Лечение проводят с осторожностью, под контролем врача, так как даже небольшое превышение дозы алкоголя на фоне действия дисульфирама может привести к тяжелым последствиям. Дисульфирам не рекомендуется назначать пациентам в возрасте старше 50 лет, а также с сердечно-сосудистыми заболеваниями, патологией печени, почек и нарушениями обмена веществ. Создан препарат дисульфирама пролонгированного действия и дисульфирам имплант (для имплантации в подкожную клетчатку). На протяжении нескольких десятилетий этот метод является основным при лечении больных с ХА, у которых биологическое начало является доминирующим в развитии заболевания. Эффективность его неизвестна так же, как и ущерб, наносимый ослабленному алкоголем здоровью.

Купирования и облегчения явлений абстиненции достигают использованием транквилизаторов, седативных средств, нейролептиков, антидепрессантов, высоких доз витаминов и других лекарственных средств, улучшающих метаболические процессы в организме: коаксил, бутироксан, диазепам, налоксон, налтрексон, ноотропные препараты.

Поскольку существующая до сих пор антиалкогольная терапия, не предусматривала патогенетически оправданного воздействия на организм, весьма актуальным является вопрос о внедрении препарата МЕДИХРОНАЛ-ДАРНИЦА, оказывающего эффективное воздействие на основные звенья формирования алкогольной зависимости. Реализации широкого спектра патологических эффектов, связанных с метаболизмом в организме больных с ХА уксусного альдегида.

МЕДИХРОНАЛ-ДАРНИЦА — комплексный двукомпонентный препарат, содержащий низкомолекулярный поливинилпирролидон (12 600±2700) (3 г), который выполняет функцию энтеросорбента, и смесь гранул глюкозы (17,5 г), глицина (7 г) и натрия формиата (3,5 г).

В 1999 г. в Черкасском и Запорожском областных наркологических диспансерах, Киевском областном психоневрологическом диспансере № 2, Белоцерковском городском психоневрологическом диспансере, Днепропетровском клиническом наркологическом диспансере проведены клинические исследования эффективности МЕДИХРОНАЛА-ДАРНИЦА у больных с ХА. Были выделены: 1-я группа — больные, получавшие традиционное фармакологическое лечение (5 мл 5% раствора унитиола, 10 мл 25% раствора магния сульфата, 20 мл 40% раствора глюкозы, 2 мл 6% раствора тиамина бромида, 2 мл 5% раствора пиридоксина гидрохлорида, 4 мл 0,5% раствора диазепама, 0,01 г оксазепама); 2-я — больные, которым проведена монотерапия препаратом МЕДИХРОНАЛ-ДАРНИЦА; 3-я группа — пациенты, у которых использован комплексный метод лечения (МЕДИХРОНАЛ-ДАРНИЦА, витаминотерапия, психотерапевтические методы).

У больных 1-й группы отмечено наиболее медленное уменьшение выраженности проявлений алкогольного абстинентного синдрома (ААС). Только к 6–8-м суткам лечения состояние больных относительно стабилизировалось на фоне остаточных проявлений абстиненции и различной выраженности патологического влечения к алкоголю. Снижения клинических проявлений физической зависимости удалось достигнуть только на 12–15-е сутки терапии. Наблюдали наиболее медленную динамику показателей патопсихологического обследования пациентов (времени простой сенсомоторной реакции, времени минимальной экспозиции раздражителя, переключаемости внимания, кратковременной зрительной памяти). Отмечали разной степени выраженности нарушения психоэмоционального состояния — подавленность, чувство неуверенности, повышенную раздражительность (Зарицький М.Г., 1997; Харченко Н.К., 1997).

По результатам анализа данных комплексного метода лечения отмечено наиболее быстрое исчезновение клинических признаков ААС (рис. 2).

Рис. 2. Сравнительная оценка динамики проявлений ААС в зависимости от метода лечения

Выраженность патологического влечения к алкоголю у подавляющего большинства больных значительно снижалась и носила характер воспоминаний, которые они легко контролировали. Уже на 2–5-й день лечения практически полностью были устранены основные проявления ААС, нормализовался сон. На протяжении первого и второго курса лечения отмечено уменьшение выраженности комплекса вегетососудистых, соматических, неврологических и психопатологических симптомов (дрожание, тахикардия, анорексия, гипергидроз, десинхронизация биоэлектрической активности мозга, нарушения сна и др.). Интенсивность этих изменений зависела от длительности систематического употребления алкоголя. К концу лечения только у некоторых пациентов периодически возникали мысли о возможности употребления алкоголя, которые были ситуационно обусловлены и в целом контролировались.

Проведение комплексного курсового лечения больных способствовало нормализации содержания нейромедиаторов катехоламинового происхождения — НА и ДА в крови и их экскреции с мочой, что, вероятно, было нейрохимической основой исчезновения неврологической, психопатологической симптоматики и влечения к алкоголю. Кроме того, по данным выборочно проведенных катамнестических исследований установлено, что после проведения второго курса влечение к употреблению алкоголя исчезло у 25% больных, в конце третьего — у 54% пациентов (рис. 3).

Рис. 3. Длительность терапевтической ремиссии в зависимости от метода лечения

У остальных пациентов значительно снизилась выраженность влечения, нормализовались данные ЭЭГ, о чем свидетельствовало количественное перераспределение ее типов и отдельных психофизиологических показателей. Эти изменения были более характерны для пациентов, у которых алкогольная зависимость и ААС развились в течение не более 10 лет. Результаты биохимических исследований позволили констатировать тенденцию к нормализации метаболизма этанола, о чем свидетельствовали положительные изменения соотношения алкогольметаболизирующих ферментов (в сторону снижения активности АДГ и повышения активности АцДГ). В конце лечения соотношение АДГ и АцДГ составило 1:9,2, что следует рассматривать как реакцию на снижение образования уксусного альдегида в организме больных. Под влиянием лечения улучшалась ферментативная активность печени — нормализовались активность g-глутамилтранспептидазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, показатели тимоловой пробы (табл. 3).

 Таблица 3

Динамика биохимических показателей у больных с ХА в зависимости от метода лечения

Примечание: ­ — повышенная активность или повышенное содержание относительно нормы; ? — сниженная активность или сниженное содержание относительно нормы; – — отсутствие положительной динамики; * — данные получены после проведения 3 курсов терапии (по 7 дней) МЕДИХРОНАЛОМ-ДАРНИЦА.

В настоящее время препарат МЕДИХРОНАЛ-ДАРНИЦА применяют на этапе внедрения новых схем лечения алкоголизма в Украине.

Специалисты лечебно-профилактических психоневрологических и наркологических учреждений Украины изучают эффективность применения препарата в составе комплексной терапии больных с ХА I и II стадии. Отмечена хорошая сочетаемость препарата МЕДИХРОНАЛ-ДАРНИЦА с другими средствами патогенетической терапии ХА. Применение этого препарата облегчает проведение психотерапии и реабилитации больных с ХА, позволяет значительно сократить стоимость лечения благодаря снижению дозы психотропных препаратов. Побочных эффектов не наблюдали. Отмечена хорошая переносимость препарата, улучшение соматического и общего состояния больных.

Таким образом, положительные отзывы о клинической эффективности применения МЕДИХРОНАЛА-ДАРНИЦА, полученные из специализированных медицинских учреждениий различных регионов Украины, а также накапливающийся опыт применения препарата при различных проявлениях синдрома алкогольной интоксикации, возникших после однократного алкогольного опьянения, свидетельствует о возрастающей заинтересованности специалистов и населения Украины в этом препарате.

Ссылки

• 1. Анохина И.П., Иванец Н.Н., Дробышева В.Я. (1998) Основные достижения в области наркологии, токсикомании, алкоголизма. Вестн. Рос. акад. мед. наук, 7: 29–37.
• 2. Зазеров Е.Г. (1998) Биохимические механизмы острого и хронического действия этанола на организм человека (лекция). Вопр. биол., мед. и фармацевт. химии, 2: 47–55.
• 3. Зарицький М.Г. (1997) Клініко-психофізіологічна характеристика хронічних інтоксикаційних станів та комплексний метод їх лікування (на моделі алкоголізму). Автореф. дис. … канд. мед. наук, 20 с.
• 4. Киятин Е.А. (1990) Нейрофизиология и нейрохимия наркологической зависимости. Успехи соврем. биол., 109(1): 130–145.
• 5. Харченко Н.К. (1997) Влияние медихронала на патогенетические механизмы зависимости у больных алкоголизмом. Арх. психиатрии, 3–4: 124–128.
• 6. Харченко Н.К., Дупленко П.Ю., Ковтун Т.В. и др. (1996) Вплив медихроналу на алкогольну залежність у хворих на хронічний алкоголізм. Лік. справа, 2: 23–30.
• 7. Харченко Н.К., Синицкий В.Н. (1993) Характеристика ацетальдегиддегидрогеназной активности сывороток крови при разных концентрациях ацетальдегида. Укр. біохім. журн., 65: 53–58.
• 8. Skursky L., Kowaz I., Stachova M. (1979) Asensitive photometric assay for alcohol dehydeogepase activity in blood. Serum. Analyt. Biochem., 99: 69–71.