ВЛИЯНИЕ ТИКЛОПИДИНА (ТИКЛИДА) НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ И ГЕМОРЕОЛОГИЮ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Около 10% населения промышленно развитых стран имеют указания в анамнезе на инфаркт миокарда, инсульт либо эпизоды нарушения периферического кровообращения. Ежегодно в Украине от заболеваний сердечно-сосудистой системы умирают 431 600 человек.

Известно, что основной причиной смерти, а также важным патогенетическим механизмом указанной патологии является активация внутрисосудистого тромбообразования. Именно поэтому стабилизация гемостаза занимает одно из ведущих мест в терапии и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы.

В настоящее время известно несколько групп антитромботических средств, блокирующих тромбогенез на различных этапах формирования тромба. Важное место среди них занимает группа антиагрегантов — препаратов, препятствующих агрегации тромбоцитов — ключевого звена процесса тромбообразования.

В зависимости от механизмов активации кровяных пластинок выделяют несколько групп антиагрегантов. Наиболее значимыми среди них являются: активаторы аденилатциклазы, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы циклооксигеназы, ингибиторы синтеза и рецепторов к тромбоксану, ингибиторы рецепторов тромбина и рецепторов связывания с фибриногеном. Все указанные группы препаратов с успехом используют при различных формах венозного и артериального тромбоза.

Однако в настоящее время в терапии ишемических эпизодов все большее значение приобретает группа ингибиторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), одним из наиболее известных представителей которой является ТИКЛИД. Препарат снижает риск развития инфаркта миокарда и инсульта, а также уровень летальности при нестабильной стенокардии (Balsano F. еt al., 1990; Fitzgerald G.A., 1990; Janzon L. et al., 1990; Scrutinio D., 1991; Noble S., Goa K.L., 1996); препятствует тромбообразованию при установке интракоронарных стентов (Barragan P., 1995; Morice M.C., 1995; Hall P. еt аl., 1996); значительно снижает вероятность развития тромботической окклюзии при аортокоронарном шунтировании (Savi P., Herbert J., 1996).

Показана эффективность применения препарата для предупреждения реокклюзии после тотальной дезоблитерации при атеросклеротической окклюзии артерий нижних конечностей (Лукьянов Ю.В. и соавт., 1997); для профилактики развития инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с перемежающейся хромотой (Bergqvist D. et аl., 1995) и при целом ряде других состояний с повышенным риском активации внутрисосудистого тромбообразования.

Как свидетельствуют приведенные данные, ТИКЛИД занял важное место в терапии сердечно-сосудистых ишемических эпизодов, что объясняется значительной выраженностью антитромботического эффекта препарата и достоверно меньшим количеством побочных эффектов при его приеме (Morikawa M. et аl., 1986).

Однако несмотря на широкое распространение и доказанную эффективность препарата в лечении и профилактике тромбозов, отдельные исследования по изучению действия ТИКЛИДА у лиц пожилого возраста отсутствуют. Вместе с тем этот вопрос чрезвычайно важен, учитывая широкое распространение среди лиц старше 60 лет заболеваний, патогенетически обусловленных дестабилизацией гемореологической системы. Кроме того, имеются данные о некотором преобладании частоты развития побочных эффектов при приеме ацетилсалициловой кислоты пациентами старших возрастных групп по сравнению с пациентами зрелого возраста (Cairns J.A. et аl., 1995), что предполагает необходимость внедрения в клиническую практику альтернативных антитромботических средств.

Таким образом, целью настоящего исследования было изучение особенностей применения и эффективности ТИКЛИДА у пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца (ИБС).

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Были обследованы 17 человек в возрасте 60–75 лет с диагнозом ИБС: стабильная стенокардия II ФК, атеросклеротический кардиосклероз, СН0. ТИКЛИД, производства компании «Sanofi», назначали в суточной дозе 500 мг/сут (по 250 мг 2 раза).

В зависимости от продолжительности курсовой терапии больные были разделены на 2 группы: больные первой (10) принимали ТИКЛИД в течение 10 дней, пациенты второй (7) — 20 дней. Обследование по приведенным ниже параметрам осуществлялось до лечения и в конце курса лечения. Агрегационную активность тромбоцитов изучали, кроме того, на 2-е, 3-и, 4-е сутки после начала приема препарата.

Состояние микроциркуляции изучали методом лазерной допплеровской флоуметрии на аппарате «Transonik» (США). Оценивали объемную скорость кровотока в микрососудах кожи предплечья.

Кожную микроциркуляцию изучали методом капилляроскопии и капиллярографии с использованием телевизионного микроскопа ТМ-1. Исследовали состояние микроциркуляции IV пальца левой руки. Бульбарную микроциркуляцию изучали методом биомикроскопии и микрофотографии с использованием телевизионной щелевой лампы «Zeiss» SL-120, в которой изображение микрососудов передавалось на видеомонитор «Panasonic» и регистрировалось на видеомагнитофоне «Panasonic». Для получения количественных данных о диаметре сосудов производили регистрацию изображения объект-микрометра ОМП-3 с ценой деления 10 мкм. Учитывали изменения микрососудов, вне- и внутрисосудистые нарушения. Степень выраженности показателей оценивали в баллах.

Изучение агрегационной активности тромбоцитов производили методом турбудиметрической агрегатометрии (Born G., 1962) на аппарате «Tromlite-1600» (Москва). В качестве индуктора агрегации использовали адреналин в конечной концентрации 1 мкм/л, норадреналин — 10 мкм/л и АДФ — 5 мкм/л. Следует отметить, что применение катехоламинов в качестве индукторов агрегации позволяет судить об эффективности препарата для профилактики сосудистых реакций при стрессорных воздействиях.

Состояние коронарного кровотока оценивали с помощью метода 24-часового мониторирования ЭКГ на аппарате системы «Custo-tera» (Германия). Во время исследования больные вели дневник, в котором указывали время физической нагрузки, приема пищи, отдыха, а также различные симптомы, которые возникали за период мониторирования.

Кроме того, оценивали состояние больных в период приема препарата, наличие побочных эффектов (геморрагические явления, лейкопения, тромбоцитопения, кожная сыпь, диарея).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования свидетельствуют о хорошей клинической переносимости ТИКЛИДА больными пожилого возраста с ИБС. Самочувствие всех обследованных больных в ходе курсового лечения препаратом как в течение 10, так и в течение 20 дней было удовлетворительным, изменения состава периферической крови, геморрагических явлений, кожной сыпи и других побочных эффектов не наблюдали.

Изучение агрегационной активности тромбоцитов под влиянием ТИКЛИДА свидетельствует о выраженном влиянии препарата не только на уровень АДФ-индуцированной агрегации, но и на показатели агрегации, стимулированной адреналином и норадреналином.

Более того, исследование показало, что если подавление агрегации тромбоцитов, индуцированной стандартной дозой АДФ, наступает только на 3-и сутки после начала приема препарата, то подавление адреналин- и норадреналининдуцированной агрегации происходит уже через 24 ч после приема первой таблетки ТИКЛИДА (рис. 1).

Рис. 1. Динамика уровня максимальной агрегации тромбоцитов у больных пожилого возраста с ИБС в разные сроки курсового лечения ТИКЛИДОМ под влиянием различных индукторов

Полученные данные свидетельствуют о том, что ТИКЛИД является не только эффективным средством коррекции повышенной агрегационной активности тромбоцитов у больных пожилого возраста с хронической сердечно-сосудистой патологией, но и может быть использован с целью профилактики негативных последствий стрессорных воздействий.

Более того, достаточно быстрое подавление катехоламининдуцированной агрегации позволяет рекомендовать ТИКЛИД как препарат выбора при остром инфаркте миокарда у лиц пожилого возраста.

Учитывая, что активация внутрисосудистого тромбообразования является одним из ведущих факторов ухудшения кровоснабжения органов на уровне микроциркуляторного русла (и в том числе миокардиального кровотока), нами было изучено состояние микроциркуляции и проведено суточное мониторирование ЭКГ под влиянием курсовой терапии ТИКЛИДОМ в дозе 500 мг в сутки в течение 10 и 20 дней.

В ходе исследования установлено, что прием ТИКЛИДА способствовал увеличению объемной скорости кровотока в микрососудах кожи предплечья с 1,1±0,1 до лечения до 1,52±0,03 в 1-й группе и с 0,79±0,04 до 1,45±0,09 во 2-й группе больных (рис. 2).

Рис. 2. Изменение объемной скорости кровотока у больных пожилого возраста с ИБС после 10- и 20-дневного курса лечения ТИКЛИДОМ: * р<0,05; ** р<0,01 по сравнению с исходным уровнем

Изучение состояния бульбарной конъюнктивы и капилляров ногтевого ложа также свидетельствует о положительном влиянии терапии ТИКЛИДОМ на состояние микроциркуляции у больных исследуемых групп. Под влиянием препарата наблюдалось уменьшение феномена мелко- и крупнозернистой агрегации форменных элементов крови в капиллярах и артериолах; некоторое расширение артериальных браншей капиллярных петель при неизмененном диаметре венозных браншей (рис. 3 а, б).

Рис. 3.Микрофотограмма капилляров ногтевого ложа IV пальца левой руки пациента 68 лет

а — до лечения ТИКЛИДОМ. Четко прослеживается зернистый кровоток в артериальной и венозной браншах капиллярных петель	б — после лечения ТИКЛИДОМ. Гомогенизация капиллярного кровотока в артериальных и венозных браншах капиллярных сетей

 

Рис. 4. Увеличение объемной скорости кровотока у больных пожилого возраста с ИБС после 10- и 20-дневного курса лечения ТИКЛИДОМ: * р<0,05; ** р<0,01 — при сравнении курсовой терапии различной длительности

При этом анализ показателей суточного мониторирования ЭКГ при курсовом лечении ТИКЛИДОМ достоверной динамики не выявил.

Однако необходимо отметить, что если после 10-дневной терапии препаратом положительной ЭКГ-динамики не наблюдалось ни у одного больного, то после 20-дневного курса у 2 из 7 пациентов наблюдали уменьшение (хотя и не достоверное) общего количества экстрасистол и эпизодов ишемии. Это, а также то, что увеличение объемной скорости кровотока в микрососудах кожи достоверно выше после 20-дневного курса, по сравнению с 10-дневным (рис. 4), позволяет предположить, что более длительный прием ТИКЛИДА путем стабилизации внутрисосудистого гомеостаза будет способствовать улучшению перфузии миокарда и уменьшению клинических проявлений ИБС.

 

ВЫВОДЫ

 

Таким образом, ТИКЛИД является эффективным средством коррекции повышенной агрегационной активности тромбоцитов у больных пожилого возраста с ИБС.

После приема 1 таблетки ТИКЛИДА катехоламининдуцированная агрегация подавляется в течение 24 ч, что позволяет рекомендовать его в качестве средства профилактики последствий стрессорных воздействий, а также для терапии острого инфаркта миокарда.

Улучшение показателей микроциркуляции под влиянием препарата предполагает возможность увеличения коронарной перфузии при длительном приеме ТИКЛИДА, что требует дальнейшего изучения.

Ссылки

• 1. Лукьянов Ю.В., Седов И.Ю., Лебедев Л.В., Шломин В.В., Касьянов И.В., Баталин И.В., Кондратьев В.М. (1997) Эффективность антитромботической терапии после тотальной дезоблитерации при атеросклеротической окклюзии артерий нижних конечностей. Вестн. хирургии им. И.И. Грекова, 1: 62–65.
• 2. Barragan P., Silvestri M., Sansouus J. (1995) Prevention of subacute acclusion after coronary stenting with ticlopidine treatment without intravascular ultrasound — guided stenting. L. Am. Coil. Card., 25: 182A.
• 3. Born G.V. (1962) Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature, 194: 927–929.
• 4. Cairns J.A., Lewis H.D., Meade T.W., Sutton G. (1995) Antithrombotic Agents in Coronary Artery Disease. Chest., 108(4): 380S–400S.
• 5. Hall P., Nakomura Sh., Maiello L. еt al. (1996) A rabdomised comparison of combined ticlopidine and aspirin therapy versus aspirin therapy alone after successful intravascular ultrasound — gouided stent implantation. Circulation, 93: 215–222.
• 6. Janzon L., Bergqist D., Boverg J., Boverg M., Eriksson I., Lindgarde F., Persson G. (1990) Prevention of miocardial infarction and stroke in patients with intermittent claudication; effects of ticlopidine. Results from STIMS, the Swedish Ticlopidine Multicentre Study. J. Internal Medicine, 227: 301–308.
• 7. Morice M., Breton C., Bunouf P. (1995) Coronary stenting without anticoagulant, without intravascular ultrasound; results of the French registry. Circulation, 92: 96–100.
• 8. Morikawa M., Kojima T., Inoue M., Tsuboi M. (1986) Comparison of the inhibitory effects of aspirin and ticlopidine on platelet aggregation and Ca mobilisation in the rat platelets. Pharmacol, 54: 275–278.
• 9. Noble S., Goa K. (1996) Ticlopidine. A review of its Pharmacology, Clinical Efficacy and tolerability in the Prevetion of cerebral ishaemia and stroke. Drugs@Ading., 8(3): 214–232.
• 10. Savi P., Herbert J. (1996) ADP Receptors on Platelets and ADP-Selective Antiaggreganting Agents. Med. Res. Reviews, 16(2): 159–179.
• 11. Scrutinio D., Lagioia P., Rizzon P. (1991) Ticlopidine treatment for patients with unstable angina at rest. Europ. Heart J., 12: 27–29.