Роль симптоматичного лікування гострих респіраторних інфекцій у запобіганні антибіотикорезистентності

Наприкінці минулого століття людство стикнулося з неочікуваними проблемами, які стосуються інфекційної безпеки навколишнього середовища. Серед найактуальніших питань, вирішення яких потребує невідкладного об’єднання зусиль медичної науки і практики:

• стрімке зростання антибіотикорезистентності (АБР) та пов’язаної з нею смертності;
• поява нових, раніше невідомих, «емерджентних» інфекцій з високою летальністю;
• поширення «реемерджентних» інфекцій, які набули нового епідемічного потенціалу, зокрема внаслідок зростання АБР [1–7].

Стійкість бактерій до протимікробних препаратів, що застосовують для лікування інфекцій, визнана реальністю майже з початку ери антибіотиків, але лише протягом останніх десятиріч поява небезпечних стійких штамів відмічається з тривожною регулярністю. Усе більш відчутним стає дефіцит антибіотиків для лікування пацієнтів із множинною (стійкість до антимікробних препаратів, що виявляється у певного виду мікроорганізмів принаймні до одного антибіотика із ≥3 категорій) та екстенсивною лікарською стійкістю (нечутливість одного виду бактерій до всіх антимікробних засобів, за винятком ≤2 категорій) [8]. Ця еволюція АБР, що ескалується, у поєднанні зі зменшенням кількості ефективних антибіотиків є загрозливою ситуацією, враховуючи, що близько 30% усіх випадків смерті до ери антибіотиків були пов’язані з туберкульозом, пневмонією та шлунково-кишковими інфекціями [9].

За даними статистики, у 2019 р. 4,95 млн випадків смерті було зумовлено наявністю антибіотикорезистентної мік­рофлори (3-тя за частотою причина смерті у світі), з них у 1,27 млн випадків антибіотикорезистентна мікрофлора стала безпосередньою причиною летального результату [10]. В Огляді стійкості до протимікробних препаратів, проведеному на замовлення уряду Великобританії, стверджується, що АБР може до 2050 р. стати причиною смерті 10 млн осіб на рік [11–12]. Хоча такі прогнози піддаються певній критиці [13], Всесвітня організація охорони здоров’я та численні дослідники погоджуються, що поширення АБР є нагальною проблемою, яка потребує глобального скоординованого плану дій [1–5, 14].

Існує ціла низка дій, шляхом яких людство ненавмисно прискорило розвиток стійкості бактерій до антибіотиків. Надмірне застосування цих препаратів для лікування небактеріальних інфекцій історично відіграє одну з основ­них ролей у підвищенні АБР. Останніми роками в розвинених країнах вжито певних заходів з метою обмеження необґрунтованої антибактеріальної терапії (АБТ). Згідно з опитуваннями в США після відвідувань лікаря у 1995 та 2005 р. частка призначень антибіотиків знизилася повсюдно щодо інфекційної патології вуха, застуди, бронхіту, ангіни та синуситу. Однак Центрами з контролю та профілактики захворювань США (Centers for Disease Control and Prevention — CDC) підраховано, що, незважаючи на ці позитивні тенденції, у 2016 р. близько 50% антибіотиків усе ще призначали без потреби з щорічною вартістю в 1,1 млрд дол. США [3, 15].

Обмеженість у суспільстві знань про антибіотики також призвела до їх надмірного застосування. В опитуванні, проведеному в Європі у 2009 р., 20% осіб зазначили, що протягом останнього року застосовували антибіотики для лікування грипу та інших вірусних захворювань, і лише 36% знали, що антибіотики не діють на віруси [16].

Зловживання застосуванням АБТ є особливою проблемою у країнах, де антибіотики можна отримати без рецепта [5, 17].

У 2013 р. в Європейському Союзі з метою формування певної перестороги громадськості відносно ризиків необґрунтованої АБТ запроваджено День обізнаності щодо антибіотиків щороку 18 листопада [18]. З 2015 р. в листопаді проводять Всесвітній тиждень правильного застосування антибіотиків під девізом «Антибіотики: використовуйте обережно!».

Пандемія COVID-19 і стійкість до АБТ є паралельними та взаємодіючими надзвичайними ситуаціями у сфері охорони здоров’я. Безпрецедентно та глобально зросло застосування антибіотиків, яке в більшості випадків є невиправданим та зумовлене браком знань стосовно нової пандемічної інфекції і відповідними панічними настроями в суспільстві. Сплеск застосування антибіотиків та біоцидів збільшив кількість залишків антибіотиків, які потрапляють в очисні споруди, що призводить до підвищення концентрації забруднювальних речовин з їх вмістом у стоках та природних водних об’єктах. Прогнозується подальше зростання АБР за рахунок спільної резистентності до антибіотиків та біоцидів [19–20].

Поширення АБР може призвести до появи в майбутньому безлічі бактеріальних патогенів, набагато більш небезпечних, ніж існуючі сьогодні [21]. Повернення в доантибіотичну еру може стати для світу апокаліптичною за своїми наслідками подією.

Гострі респіраторні захворювання (ГРЗ) являють собою найпоширенішу інфекційну патологію [22–23]. В Україні щороку на ГРЗ хворіють 10–14 млн осіб, що становить 25–30% загальної та близько 75–90% інфекційної захворюваності [24–25]. ГРЗ у більшості випадків мають вірусну етіологію, однак парадоксальним є той факт, що саме ГРЗ займають перші позиції серед невідповідних призначень АБТ [24–27].

Біль у горлі — один із симптомів, який найчастіше турбує хворих на ГРЗ як вірусного, так і бактеріального походження. За даними T. Kenealy (2014), близько 10% пацієнтів, які звертаються до лікарів загальної практики, скаржаться на біль у горлі [28]. Згідно з опитуванням, проведеним у країнах Європи та Азії, біль у горлі тривалістю 3–7 днів є поширеним явищем, яке відмічали 54% респондентів [29].

Крім інфекційної альтерації, глотка підпадає під дію цілого ряду інших факторів, які призводять до розвитку фарингіту (табл. 1) [30–31].

Таблиця 1. Найчастіші причини болю в горлі

За даними огляду 27 рандомізованих клінічних досліджень (РКД), застосування АБТ зменшує тривалість болю в горлі приблизно на 16 год [32].

Біль у горлі в більшості випадків є прикладом, коли «одужання не залежить від лікування», а ускладнення за відсутності АБТ — малоймовірні. Проте лікарі первинної ланки часто продовжують призначати антибіотики при різних станах, які супроводжуються болем у горлі.

Враховуючи вищезазначене, сімейний лікар може і повинен внести свій посильний вклад у зменшення тягаря зростаючої АБР шляхом виваженої диференційної діагностики та визначення тактики та обсягу лікування в кожному конкретному випадку болю в горлі (табл. 2) [33].

Таблиця 2. Індивідуальний підхід у разі наявності «червоних прапорців»

За шкалами клінічних ознак оцінюють ймовірність мікробіологічного виявлення β-гемолітичного стрептокока в мазку з горла в балах (табл. 3) та доцільність призначення АБТ (табл. 4) [33]. Використання цих шкал асоційоване зі зниженням прийому антибіотиків на 27–29% без збільшення кількості ускладнень або повторних госпіталізацій [34–36].

Таблиця 3. Шкали визначення ймовірності запалення глотки, викликаного β-гемолітичним стрептококом

Таблиця 4. Тактика лікування хворого з болем у горлі за шкалою Centor у модифікації McIsaac

У хворих із ГРЗ, зокрема з болем у горлі, може бути використано одну з трьох стратегій:

1. Відмова від АБТ (непризначення антибіотика).

2. Відкладене призначення АБТ, при якому застосування антибіотика передбачається через певний період, у разі погіршення клінічного стану або відсутності позитивної динаміки.

3. Негайне призначення АБТ [37–39].

Спільне рішення лікаря та пацієнта щодо вибору стратегії призначення АБТ залежить як від оцінки лікарем ризику розвитку ускладнень у разі утримання від АБТ, так і від очікувань пацієнта відносно її призначення [37]. M.L. van Driel та співавторами (2006) встановлено, що бажання пацієнта з гострим болем у горлі отримати антибіотик може базуватися на помилковому уявленні, що це лікування є найкращим для полегшення його стану [40]. За даними Кокрейнівського огляду 2017 р., зволікання у призначенні АБТ не веде до достовірних відмінностей у зменшенні вираженості болю в горлі, частоти ускладнень та рівня задоволеності пацієнтів. Якщо лікар не впевнений у доцільності вибору стратегії без антибіотика, відстрочена стратегія його призначення може бути прийнятним компромісом замість негайного застосування [41].

Згідно з наказом Міністерства охорони здоров’я України від 16.07.2014 р. № 499 основною умовою вибору стратегії відкладеного призначення антибіотиків є не пасивне спостереження пацієнта, а призначення лікування з доведеною ефективністю відповідно до встановленого діагнозу [42–43].

Постійний біль у горлі значно погіршує якість життя, особливо в перші дні ГРЗ [44]. Одним із частих симптомів інфекції, спричиненої новими штамами COVID-19, є виражений біль у горлі, який багато пацієнтів характеризують як нестерпний, що не минає після застосування системних нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) [45]. До 85% усіх пацієнтів із запаленням ротоглотки насправді очікують на полегшення болю [40].

Місцеві анестетики з прямою анальгезивною дією (бензокаїн, дибукаїн, лідокаїн та ін.) входять до складу багатьох комбінованих засобів місцевої дії для лікування захворювань глотки, полегшують біль за рахунок локального зниження чутливості, діють швидко, але протягом відносно короткого періоду [46–47]. Крім того, слід пам’ятати про можливість розвитку алергії при місцевому застосуванні анестетиків та випадки серйозних побічних ефектів, зокрема метгемоглобінемії [48–49].

З метою усунення болю в горлі як основної скарги хворих із запальною патологією глотки широко застосовують НПЗП, які чинять патогенетичний вплив. Однак суттєвим недоліком системного застосування НПЗП є їх побічні ефекти. Місцеве застосування НПЗП має безперечні переваги за рахунок забезпечення високої концентрації діючої речовини саме в locus morbi, зниження системного впливу та вірогідності розвитку побічних ефектів, у першу чергу з боку шлунково-кишкового тракту.

Флурбіпрофен, НПЗП для місцевого застосування, чинить ефективну локальну дію при незначному системному впливі. Після 1- та 5-хвилинного полоскання рота абсорбується лише 5,2 та 9,4% введеної дози флурбіпрофену відповідно [50].

R. Turner та співавтори (2020) застосували метод високо­ефективної рідинної хроматографії для кількісного визначення проникнення флурбіпрофену (спрей, льодяники) в тканини глотки трупа людини. Для імітації фізіологічних та анатомічних умов in vivo використовували модель дифузійних комірок Франца та повну товщину слизової оболонки глотки. Вміст флурбіпрофену аналізували на поверхні та всередині тканини глотки і в рідині приймача протягом >60 хв. Зроблено висновок, що флубіпрофен при місцевому застосуванні досягає всіх шарів слизової оболонки глотки, включаючи власну пластинку, яка містить кровоносні судини та нервові волокна, через які формується відчуття болю [51].

R. Lambkin-Williams та співавтори (2020) in vitro на моделі клітин A549 вивчали стимуляцію синтезу простагландину E2 вірусними та бактеріальними тригерами. Розчинені льодяники флурбіпрофену продемонстрували швидку протизапальну активність у клітинах A549, стимульованих вірусами та ліпополісахаридами/пептидогліканами [52].

Ефективне зменшення вираженості болю та дискомфорту у глотці, що сприяє поліпшенню якості життя пацієнтів, продемонстровано в низці РКД [53–54].

F. de Looze та співавтори (2016) відмічали значно більше зменшення вираженості болю в горлі порівняно з вихідним показником в оцінені часові моменти (5 хв для болю в горлі/утрудненого ковтання, 20 хв для інтенсивності болю в горлі та 30 хв для набряку горла) протягом до 6 год (р<0,05 для всіх) та порівняно з плацебо. Зроблено висновок, що флурбіпрофен у формі спрею забезпечує швидке та тривале полегшення болю в горлі та добре переноситься при застосуванні протягом 3 днів [55].

У РКД із залученням 440 дорослих із болем у горлі при ГРЗ досліджували аналгезивний ефект застосування однократної дози флурбіпрофену 8,75 мг у формі спрею (n=218) або льодяників (n=222). Первинною кінцевою точкою ефективності була різниця від початкового рівня до 2 год після введення дози за візуально-аналоговою шкалою 100 мм (0 — «без болю», 100 — «виражений біль»). Зниження інтенсивності болю в горлі через 2 год при застосуванні спрею та льодяників було подібним. Аналіз підгруп продемонстрував зіставну ефективність у пацієнтів із позитивним і негативним результатом тесту на наявність стрептококової інфекції. Суттєвої різниці щодо задоволеності пацієнтів у групах не виявлено [56].

Продемонстровано заспокійливу дію флурбіпрофену щодо дискомфорту у глотці при першій 2-хвилинній оцінці. Пацієнти, які застосовували флурбіпрофен, вперше відзначили полегшення болю через 12 хв порівняно з >120 хв у пацієнтів, які отримували плацебо (р<0,001). Cерйозних побічних явищ не відмічено. Таким чином, доведено, що застосування флурбіпрофену в дозі 8,75 мг забезпечує раннє полегшення болю в горлі [57]. В іншому РКД брали участь пацієнти з тонзилофарингітом та вираженістю болю в горлі ≥6 балів за шкалою від 0 до 10. Близько 78% пацієнтів, які застосовували льодяники флурбіпрофену 8,75 мг, повідомили про значне полегшення болю порівняно з 48% пацієнтів, які отримували плацебо (р<0,01). Середній час до значного полегшення болю при застосуванні флурбіпрофену становив 43 хв [58].

Пацієнти, які перенесли оперативні втручання на глотці, в перші декілька днів потерпають від болю в горлі та вираженого дискомфорту при ковтанні. У нещодавно проведених РКД продемонстровано значне поліпшення якості життя хворих після тонзилектомії у разі застосування оромукозного спрею флурбіпрофену порівняно з плацебо. Доведені більш швидка та виражена динаміка регресії больових відчуттів у глотці та зменшення потреби в додатковому застосуванні анальгетиків. Достовірної різниці між групами у швидкості загоєння післяопераційної рани та частоті небажаних явищ не виявлено [59–60]. T. Muderris та співавторами (2019) показано, що застосування спрею флурбіпрофену достовірно знижує інтенсивність болю в горлі порівняно з плацебо та частоту розвитку фарингіту та охриплості після екстубації [61].

Таким чином, є обґрунтовані докази на користь застосування флурбіпрофену як потужного НПЗП місцевої дії, який швидко та ефективно чинить аналгезивну та протизапальну дію. Флурбіпрофен у формі оромукозного спрею та льодяників розроблений з дотриманням принципу застосування найнижчої можливої дози ліків для досягнення оптимального профілю ефективності/безпеки і дозволяє усувати біль у разі запалення різного походження [62].

Флурбіпрофен 8,75 мг у складі препаратів Стрепсілс^® Інтенсив спрей оромукозний та льодяники Стрепсілс^® Інтенсив з медом та лимоном проникає у глибокі шари слизової оболонки глотки й діє в зоні запалення, швидко та протягом тривалого часу полегшує навіть виражені симптоми. У випадку, коли АБТ є клінічно виправданою, застосування флурбіпрофену дозволяє підвищити якість життя пацієнта вже з початку місцевої терапії та потенційно зменшити тривалість застосування антибіотиків. Місцеве застосування флурбіпрофену як симптоматичного засобу при болю в горлі сприяє скороченню необґрунтованого призначення АБТ і, відповідно, зменшенню тягаря АБР.

Список використанї літератури

• 1. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance.
• 2. ec.europa.eu/health/amr/sites/amr/files/amr_action_plan_2017_en.pdf22.
• 3. US Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. US Department of Health and Human Services, Atlanta, GA201.
• 4. Fair R.J., Tor Y. (2014) Antibiotics and Bacterial Resistance in the 21st Century. Perspect. Medicin. Chem., 6: 25–64. DOI: 10.4137/PMC.S14459.
• 5. Singh P., Holmen J. (2022) Multidrug-Resistant Infections in the Developing World. Pediatr. Clin. North Am., 69(1): 141–152. DOI: 10.1016/j.pcl.2021.09.003.
• 6. Панченко Л.О., Васіна С.І., Звягольська І.Н. та ін. (2015) Емерджентні і ре-емерджентні вірусні інфекції: глобальна проблема XXI століття. Інфекційні хвороби, 4(82).
• 7. Широбоков В.П. (2020) Коронавірус та інші емерджентні інфекції. Укр. мед. часопис, 2(1) (136). http://www.umj.com.ua/article/175048.
• 8. Magiorakos A.-P., Srinivasan A., Carey R.B. et al. (2011) Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin. Microbiol. Inf., 8(3). DOI: 10.1111/j.1469-0691.2011.03570.x.
• 9. Appelbaum P.C. (2012) 2012 and Beyond: Potential for the Start of a Second Pre-antibiotic Era? J. Antimicrob. Chemother., 67(9): 2062–2068.
• 10. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis (2022) Antimicrobial Resistance Collaborators. Lancet, 399: 629–655. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0.
• 11. O’Neill J. (2016) Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. Review on Antimicrobial Resistance, London.
• 12. O’Neill J. (2014) Antimicrobial resistance: tackling a crisis for the health and wealth of nations. Review on Antimicrobial Resistance, London.
• 13. de Kraker M.E., Stewardson A.J., Harbarth S. (2016) Will 10 million people die a year due to antimicrobial resistance by 2050? PLoS Med., 13: e1002184. DOI: 10.1371/journal.pmed.1002184.
• 14. Prestinaci F., Pezzotti P., Pantosti A. (2015) Antimicrobial resistance: a global multifaceted phenomenon. Pathog. Glob. Health, 109: 309–318.
• 15. Center for Disease Control and Prevention. Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013 (http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013–508.pdf).
• 16. Special Eurobarometer 338 ‘Antimicrobial Resistance’, 2009. Survey Commis­sioned by the Directorate-General for Health and Consumers and Coordinated by the Directorate-General Communication (‘Research and Political Analysis’ Unit).
• 17. Kunin C.M. (1993) Resistance to Antimicrobial Drugs: A Worldwide Calamity. Ann. Intern. Med., 118(7): 557–561. DOI: 10.7326/0003-4819-118-7-199304010-00011.
• 18. Pendleton J.N., Gorman S.P., Gilmore B.F. (2013) Clinical Relevance of the ESKAPE Pathogens. Expert. Rev. Anti Infect. Ther., 11(3): 297–308. DOI:10.1586/eri.13.12.
• 19. Nieuwlaat R., Mbuagbaw L., Mertz D. et al. (2021) Coronavirus Disease 2019 and Antimicrobial Resistance: Parallel and Interacting Health Emergencies. Clin. Infect. Dis., 72(9): 1657–1659. DOI: 10.1093/cid/ciaa773.
• 20. Rizvi S.G., Ahammad S.Z. (2022) COVID-19 and antimicrobial resistance: A cross-study. Sci. Total Environ., 807(Pt. 2): 150873. doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.150873.
• 21. Antimicrobial resistance: time to repurpose the Global Fund. The Lancet, 399(10322): 335–410. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)00091-5.
• 22. Arroll B. (2008) Common cold. BMJ Clin. Evid., 2008: 1510.
• 23. Simasek M., Blandino D.A. (2007) Treatment of the common cold. Am. Fam. Physician, 75(4): 515–520.
• 24. Печінка А.М., Дземан М.І. (2010) Гострі респіраторні захворювання: питання клінічної діагностики та лікування. Укр. мед. часопис, 5(79): 94–103. http://www.umj.com.ua/article/6986.
• 25. Уніфікований клінінчний протокол первинної медичної допомоги дорослим та дітям «Гострі респіраторні інфекції» (dec.gov.ua/wp-content/uploads/2019/11/2014_499ykpmd_gri.pdf).
• 26. Najjar Y., Hassan Z. (2021) Self-Treatment with Antibiotics: Knowledge level, Prevalence and Indications for Practicing Among University Students in Jordan. Curr. Drug Saf., 16(1): 82–89. DOI: 10.2174/1574886315666200902153950.
• 27. Nowakowska M., van Staa T. , Mölter A. et al. (2019) Antibiotic choice in UK general practice: rates and drivers of potentially inappropriate antibiotic prescribing. J. Antimicrob. Chemother., 74(11): 3371–3378. DOI: 10.1093/jac/dkz345.
• 28. Kenealy T. (2014) Sore throat. BMJ Clin. Evid., 2014: 1509.
• 29. Addey D., Shephard A. (2012) Incidence, causes, severity and treatment of throat discomfort: a four-region online questionnaire survey. BMC Ear. Nose Throat Disord., 12: 9. DOI: 10.1186/1472-6815-12-9.
• 30. Renner B., Mueller C.A., Shephard A. (2012) Environmental and non-infectious factors in the aetiology of pharyngitis (sore throat). Inflamm. Res., 61(10): 1041–1052. DOI:10.1007/s00011-0120540-9.
• 31. Зупанец И.А., Безуглая Н.П. (2013) Фармацевтическая опека при симптоматическом лечении боли в горле. Аптека online, 14(885).
• 32. Del Mar C.B., Glasziou P.P., Spinks A.B. (2004) Antibiotics for sore throat. Cochrane Database Syst Rev., 2: CD000023. DOI: 10.1002/14651858.CD000023.pub2.
• 33. Krüger K., Töpfner N., Reinhard В. et al. (2021) Guideline group. Clinical Practice Guideline: Sore Throat. Dtsch Arztebl Int., 118(Forthcoming): 188–194. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0121.
• 34. Little P., Hobbs F.D.R., Moore M. et al. (2013) Clinical score and rapid antigen detection test to guide antibiotic use for sore throats: randomised controlled trial of PRISM (primary care streptococcal management). BMJ, 347: f5806. DOI: 10.1136/bmj.f5806.
• 35. Fine A.M., Nizet V., Mandl K.D. (2012) Large-scale validation of the Centor and McIsaac scores to predict group A streptococcal pharyngitis. Arch. Intern. Med., 172: 847–852. DOI: 10.1001/archinternmed.2012.950.
• 36. Little P., Hobbs F.R., Moore M. et al. (2014) PRImary care Streptococcal M anagement (PRISM) study: in vitro study, diagnostic cohorts and a pragmatic adaptive randomised controlled trial with nested qualitative study and cost-effectiveness study. Health Technol. Assess, 18. DOI: 10.3310/hta18060.
• 37. Устінов О.В. (2014) Алгоритм дії лікаря при наданні медичної допомоги хворим на гострі респіраторні інфекції. Укр. мед. часопис, 6(104). http://www.umj.com.ua/article/83046.
• 38. Little P. (2005) Delayed prescribing of antibiotics for upper respiratory tract infection. BMJ, 331(7512): 301–302.
• 39. Llor C., Moragas A., Bayona C. et al. (2021) Efficacy and safety of discontinuing antibiotic treatment for uncomplicated respiratory tract infections when deemed unnecessary. A multicentre, randomised clinical trial in primary care. Clin. Microbiol. Infect., 430–434. DOI:10.1016/j.cmi.2021.07.035.
• 40. van Driel M.L., De Sutter A., Deveugele M. et al. (2006) Are Sore Throat Patients Who Hope for Antibiotics Actually Asking for Pain Relief? Ann. Fam. Med., 4: 494–499. DOI: 10.1370/afm.609.
• 41. Spurling G.K., Del Mar C.B., Dooley L. et al. (2017) Delayed antibiotic prescriptions for respiratory infections. Cochrane Database Syst Rev. 9(9): CD004417. DOI: 10.1002/14651858.
• 42. Наказ МОЗ України від 16.07.2014 р. № 499 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при грипі та гострих респіраторних інфекціях».
• 43. Попович В.І. (2020) Раціональне лікування небактеріальних та бактеріальних інфекцій верхніх дихальних шляхів у рамках проблеми стримування зростання бактеріальної резистентності. Укр. мед. часопис, 1(1)(135). http://www.umj.com.ua/article/169299.
• 44. Catic T., Kapo B., Pintol Z. et al. (2018) An Instrument for Rating Quality of Life Related to Sore Throat in Patients Suffering from Acute Pharyngitis or Tonsillitis. Mater. Sociomed., 30(1): 43–48. DOI: 10.5455/msm.2018.30.43-48.
• 45. Mahase E. (2021) Covid-19: Sore throat, fatigue, and myalgia are more common with new UK variant. BMJ, 372: n288. DOI: 10.1136/bmj.n288.
• 46. Priestley T. (2004) Current Drug targets. CNS and Neurological Disorders, 3(6): 441–456. DOI: 10.2174/1568007043336888.
• 47. Bolt P., Barnett P., Babl F.E. et al. (2008) Topical lignocaine for pain relief in acute otitis media: results of a double-blind placebo-controlled randomised trial. Arch. Dis. Child, 93: 40–44. DOI: 10.1136/adc.2006.110429.
• 48. Aschenbrenner D.S. (2018) Warning For Oral Drugs Containing Benzocaine. Am. J. Nurs., 118(9): 23–24. DOI: 10.1097/01.NAJ.0000544976.10560.e6.
• 49. Veltri K.T., Rudnick E. (2016) Benzocaine-Induced Methemoglobinemia: A Case Report. PT, 41(3): 180–191.
• 50. Stalker D.J., Pollock S.R. (1991) Bioavailability of flurbiprofen following buccal administration. Pharm. Res., 8(5): 605–607. DOI: 10.1023/a:1015852623136.
• 51. Turner R., Wevrett S.R., Edmunds S. et al. (2020) Determination of the Permeation and Penetration of Flurbiprofen into Cadaveric Human Pharynx Tissue. Clin. Pharmacol. Advances Applications, 12: 13–20. DOI: 10.2147/CPAA.S234227.
• 52. Lambkin-Williams R., Mann A., Shephard A. (2020) Inhibition of viral and bacterial trigger-stimulated prostaglandin E2 by a throat lozenge containing flurbiprofen: An in vitro study using a human respiratory epithelial cell line. SAGE Open Med., 8: 1–6. DOI.org/10.1177/2050312120960568.
• 53. Benrimoj S.I., Langford J.H., Christian J. et al. (2001) Efficacy and tolerability of the anti–inflammatory throat lozenge flurbiprofen 8.75 mg in the treatment of sore throat — a randomized, double-blind,placebo-controlled study. Clin. Drug Invest., 21(3): 183–193. DOI: 10.2165/00044011-200121030-00004.
• 54. Watson N., Nimmo W.S., Christian J. et al. (2000) Relief of sore throat with the anti–inflammatory throat lozenge flurbiprofen 8.75 mg: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Int. J. Clin. Pract., 54(8): 490–496.
• 55. de Looze F., Russo M., Bloch M. et al. (2016) Efficacy of flurbiprofen 8.75 mg spray in patients with sore throat due to an upper respiratory tract infection: a randomised controlled trial. Eur. J. Gen. Pract., 22(2): 111–118. doi: 10.3109/13814788.2016.1145650.
• 56. Radkova E., Burova N., Bychkova V. et al. (2017) Efficacy of flurbiprofen 8.75 mg delivered as a spray or lozenge in patients with sore throat due to upper respiratory tract infection: a randomized, non-inferiority trial in the Russian Federation. J. Pain Res., 10: 1591–1600. doi:10.2147/JPR.
• 57. Schachtel B., Aspley S., Shephard A. et al. (2014) Onset of action of a lozenge containing flurbiprofen 8.75 mg: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a new method for measuring onset of analgesic activity. Pain, 155: 422–428. DOI: 10.1016/j.pain.2013.11.001.
• 58. Schachtel B., Aspley S., Shephard A. (2018) Onset of analgesia by a topically administered flurbiprofen lozenge: a randomised controlled trial using the double stopwatch method. Br. J. Pain, 12(4): 208–216. DOI: 10.1177/2049463718756152.
• 59. Türk B., Akpinar M., Erol Z.N. (2018) The effect of flurbiprofen oral spray and ibuprofen vs ibuprofen alone on postoperative tonsillectomy pain: an open, randomised, controlled trial. Clin. Otolaryngol., 43: 835–840. DOI: 10.1111/coa.13058.
• 60. Muderris T., Gul F., Yalciner G. (2016) Oral Flurbiprofen Spray for Posttonsillectomy Pain Otolaryngol. Head Neck Surg., 155(1): 166–172.
• 61. Muderris T., Tezcan G., Sancak M. et al. (2019) Oral flurbiprofen spray for postoperative sore throat and hoarseness: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Minerva Anestesiologica, 85(1): 21–27. DOI: 10.23736/S0375-9393.18.12703-9.
• 62. Imberti R., De Gregori S., Lisi L. (2014) Influence of the oral dissolution time on the absorption rate of locally administered solid formulations for oromucosal use: the flurbiprofen lozenges paradigm. Pharmacology, 94(3–4): 143–147. DOI: 10.1159/0003 67663.

Надійшла до редакції/Received: 29.09.2022
Прийнято до друку/Accepted: 03.10.2022