КЛІНІКО-ФАРМАКОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ ВАЗОКАРДИНУ (МЕТОПРОЛОЛУ) У ПАЦІЄНТІВ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ ТА АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ

ВСТУП

Лікарські препарати, що виявляють блокуючий вплив на b-адренорецептори, досить широко використовують у сучасній кардіології. Спектр їх клінічного застосування включає: артеріальну гіпертензію, стенокардію, деякі форми аритмій. А останнім часом новим показанням до призначення цих препаратів є хронічна серцева недостатність (Лопатин Ю.М. и соавт., 1994; Тисонь П., 1995; Затейщиков Д.А., 1997; Hall J.A. et al., 1990). Основним механізмом дії блокаторів b-адренорецепторів є їх властивість попереджати надмірний вплив катехоламінів на міокард, що сприяє усуненню його перевантаження, оптимізації співвідношення використаних ним у роботі енергетичних запасів та швидкості їх відновлення, що значною мірою стосується кисневого забезпечення (схема 1, 2). Крім того, деякі блокатори b-адренорецепторів розширюють периферійні судини, стимулюють вплив на рецептори та ін. (Ричанскы И., 1998).

Cхема 1. Механізм кардіотоксичної дії катехоламінів Примітка: ­ — підвищення, Ї — зниження.

Однак у клінічній практиці найчастіше використовують головні фармакологічні властивості блокаторів b-адренорецепторів: здатність знижувати артеріальний тиск, усувати деякі види аритмій, запобігати нападам стенокардії. Хоча, безперечно, тільки використання всіх позитивних властивостей блокаторів b-адренорецепторів є основою ефективної та безпечної фармакотерапії хворих кардіологічного профілю. Це стосується їх впливу на різні типи адренорецепторів (селективність), наявності чи відсутності внутрішньої симпатоміметичної активності, можливості поєднання препарату з іншими лікарськими засобами і, що особливо важливо, фармакокінетичних характеристик, зокрема ліпофільності. Такі властивості обумовлюють клінічні аспекти призначення конкретного препарату (Нікула Т.Д. та співавт., 1998).

Останнім часом увагу фармакологів і клініцистів привертають селективні блокатори b-адренорецепторів, що вибірково блокують b-адренорецептори міокарда. У вітчизняній та зарубіжній літературі вже узагальнено достатній клінічний досвід, що свідчить про певні позитивні властивості цієї групи препаратів: виражену ефективність, меншу частоту ускладнень з боку дихальної системи, порушень периферійного кровообігу.

Схема 2. Негативна дія додаткового адренергічного навантаження на міокард (за Bristow M.R., 1993, зі змінами)

Серед понад двох десятків лікарських препаратів, блокуючих b-адренорецептори, які активно використовують у своїй практиці клініцисти України, є такі: пропранолол, атенолол, окспранолол, талінолол, піндолол, метопролол, ацебутолол, соталол. Виходячи з кількості упаковок, проданих за 1999 рік, на продаж різноманітних препаратів пропранололу припадає 68% ринку (за даними компанії IMS за 2 квартал 1999 р.). Головним недоліком цього лікарського засобу є неселективність по відношенню до b-адренорецепторів, а отже високий ризик таких ускладнень, як бронхоспазм, порушення периферійного кровообігу та ін. Значно безпечнішими у цьому відношенні є селективні блокатори b-адренорецепторів. Лідерами за цим показником є атенолол (21% ринку за кількістю упаковок) та метопролол (6% ринку за кількістю упаковок). Виявляючи подібну фармакодинамічну дію, атенолол і метопролол суттєво відрізняються за фармакокінетичними параметрами. Водорозчинний атенолол не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, його можна призначати хворим з патологією печінки, препарат виділяється нирками. Метопролол добре розчиняється у ліпідах, легко проникає через тканинні бар’єри, впливає на центральну нервову систему, метаболізується в печінці, виводиться з сечею і частково з калом. Результати численних багатоцентрових досліджень (табл. 1) свідчать про високу ефективність препарату (Затейщиков Д.А., 1997).

Таблиця 1

Вплив блокаторів b -адренорецепторів на смертність, захворюваність а також функціональні показники лівого шлуночка у хворих з серцевою недостатністю (результати багатоцентрових досліджень)

Частка інших препаратів складає менше 1% ринку для кожного. Це свідчить про те, що, на жаль, лікарі обмежуються призначенням лише 1–2 препаратів, не використовуючи інші блокатори b-адренорецепторів, навіть такі відомі, як метопролол.

Наявність на ринку широкого спектра аналогічних лікарських препаратів змушує лікаря міркувати над тим, який з них призначити конкретному пацієнту. Виходячи з рекомендацій ВООЗ про вимоги до раціональної фармакотерапії, слід враховувати співвідношення якості препарату та його ціни. Якість препарату визначає його виробник, а лікар має бути впевнений у його ефективності і безпечності, враховуючи при цьому доступну для пацієнта ціну. Існує багато вимог до якості препарату, але найважливішою з них є частота розвитку побічних ефектів у порівнянні з прямими аналогами цих препаратів і лікарськими засобами подібної дії.

Мета дослідження — визначення клінічної ефективності і безпечності препарату ВАЗОКАРДИН (метопрололу тартрат), що випускає фірма «Словакофарма». В даній роботі автори прагнули довести, що можливості застосування цього препарату ще не вичерпані, і є всі підстави для його більш широкого використання у клінічній практиці.

 

Об’єкт і методи дослідження

До дослідження залучено 81 пацієнта з ішемічною хворобою серця. Пацієнтів розподілили на дві групи.

Хворі 1-ї групи (39 пацієнтів) отримували ВАЗОКАРДИН у дозі 25–100 мг/добу, фуросемід, аспаркам, дипіридамол, ізосорбіду динітрат, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту. Хворі 2-ї групи з ренопаренхіматозною артеріальною гіпертензією (РПАГ) (42 пацієнти) отримували ВАЗОКАРДИН у дозі 100–200 мг/добу.

Результати та їх обговорення

Хворі обох груп скаржилися на головний біль у потиличній та скроневій ділянках (68±3%), запаморочення (89±5%), головокружіння (65±7%), миготіння «мушок» та появу «сітки» перед очима (67±7%), шум у вухах (68±3%), пітливість (31±7%), озноблення (49±8%), відчуття жару (44±8%), відчуття внутрішньої напруги та емоційну лабільність (67±7%). Хворі відзначали також серцебиття (77±7%), періодичний колючий біль у ділянці серця з іррадіацією під ліву лопатку, затерплість лівої руки (72±7%), задишку (98±2%), нудоту (44±4%), блювання (29±4%), розлади сну (74±7%), загальну слабкість (98±2%), часті гіпертонічні кризи (37±7%). При об’єктивному обстеженні задовільний загальний стан був у 44 хворих і у 37 хворих — стан середньої тяжкості. Систолічний артеріальний тиск підвищувався в середньому до 193,2±2,7 мм рт. ст. (66±3%). Пульс у всіх хворих був задовільного наповнення, напружений, з частотою до 84±3 за 1 хв.

Зміни очного дна мали місце в усіх хворих і характеризувалися звуженням артерій різного ступеня, блідістю сосочків зорових нервів та ін.

За даними загального аналізу крові рівень гемоглобіну становив 133±9 г/л, кількість еритроцитів 4,5±0,5•1012/л, лейкоцитів 5,1±0,7•109/л, ШОЕ 7±2 мм/год. Загальний білок сироватки крові становив 62±8 г/л, у білкових фракціях переважали a1- і a2-глобуліни. Альбумін-глобуліновий коефіцієнт дорівнював 1,08±0,18.

У 62 % хворих виявлено порушення спектрального складу ліпідів і ліпопротеїдів за рахунок підвищення рівня холестерину до 9,8 ммоль/л і b-ліпопротеїдів до 9,6 ммоль/л. В сечі виявлені незначна протеїнурія, поодинокі гіалінові циліндри і зниження відносної щільності до 1008. У всіх пацієнтів відзначено гіпертрофію лівого шлуночка (ГЛШ), горизонтальну та напівгоризонтальну позицію серця, ознаки діастолічного перенапруження міокарда лівого шлуночка. 75 пацієнтів страждали на ішемічну хворобу серця: стенокардію напруження (функціональний клас ІІ–ІІІ). У 73 осіб спостерігали ознаки хронічної недостатності кровообігу (ХНК): у 16 — ХНК І стадії, у 42 — ХНК ІІА стадії, у 20 — ХНК ІІБ стадії. У 42 хворих відзначена РПАГ, зумовлена хронічним гломерулонефритом (ХГН) та хронічним пієлонефритом (ХПН). Після проведеного лікування спостерігали зниження артеріального тиску у хворих обох груп. У пацієнтів 1-ї групи систолічний артеріальний тиск знижувався з 168,5±5,4 до 140,2±4,2 мм рт. ст. (p<0,001), а 2-ї — з 197,4±5,1 до 162,1 мм рт. ст. Рівень діастолічного тиску знижувався у хворих 1-ї групи з 98,2±3,5 до 89,3±2, мм рт. ст., а у 2-ї групи — з 115,2±3,2 до 95,6± 2,2 мм рт. ст. (p<0,001). У всіх пацієнтів частота серцевих скорочень зменшилася з 84,2±2,6 до 65,5±3,3 за 1 хв. В обох групах вірогідно зменшилася частота нападів стенокардії — з 12,4 до 3,8 (p<0,05) на тиждень. Мало місце також зменшення нападів серцевої астми — з 7,2±1,2 до 2,1±1,1 на місяць. В обох групах статистично вірогідно (p<0,05) спостерігався регрес ознак недостатності кровообігу: зменшувалися набряки нижніх кінцівок, розміри печінки та інше.

В обох групах спостерігалися позитивні зміни кардіогемодинаміки. Так, у хворих 1-ї групи кінцевий діастолічний об’єм лівого шлуночка зменшувався з 179,8±9,7 до 151,4±8,7 мл. Кінцевий систолічний об’єм лівого шлуночка зменшувався з 116,9±8,8 до 77,3±7,2 мл, що обумовило збільшення фракції викиду з 36,3±1,8 до 47,3±1,2% (p<0,05). Таким чином, ВАЗОКАРДИН забезпечує виражений антигіпертензивний ефект у хворих з РПАГ. У разі приєднання ішемічної хвороби серця (ІХС), ХНК до ХГН, хронічної ниркової недостатності (ХНН) з РПАГ доцільно призначати ізосорбіду динітрат пролонгованої дії, застосування якого, за даними ехокардіографії, сприяє збільшенню скоротливої функції міокарда на 6,2% (p<0,05), поліпшує мікроциркуляцію завдяки редукції позасудинних і судинних змін, що запобігає нападам серцевої астми, стенокардії.

У разі серцевої недостатності дози ВАЗОКАРДИНУ підбирали індивідуально і призначали починаючи з 10–20 мг з поступовим підвищенням протягом 4–6 тиж до досягнення середньодобових 100–150 мг.

Властивості ВАЗОКАРДИНУ проникати через тканинний бар’єр дозволяє ефективно застосовувати його для лікування хворих з тиреотоксикозом (при цьому дозу слід визначати індивідуально у зв’язку з можливістю зміни фармакокінетичних параметрів) та для профілактики мігрені, «сценічного страху».

При застосуванні ВАЗОКАРДИНУ (метопрололу) з іншими лікарськими засобами слід пам’ятати, що їх взаємодія може спричинити зміни фармакологічних властивостей. Рівень ВАЗОКАРДИНУ у плазмі крові підвищують антацидні засоби, гідралазини, пероральні контрацептиви, ранітидин у разі одночасного застосування. Попередній прийом рифампіцину знижує рівень ВАЗОКАРДИНУ у плазмі крові. Після прийому верапамілу у пацієнтів, яких лікують метопрололом, знижуються серцевий індекс, індекс об’єму пульсу і частота пульсу. Одночасне внутрішньовенне введення верапамілу може призвести до зупинки серця. Доцільно застосовувати ВАЗОКАРДИН з діуретиками чи з похідними гідралазину, що потенціює гіпотензивну дію. Аддитивна дія комбінації ВАЗОКАРДИНУ з нітрогліцерином використовується для лікування чи профілактики стенокардії (Верткин А.А., 1996; Нікула Т.Д. та співавт., 1998). При одночасному застосуванні з препаратами наперстянки підвищується антиаритмічна дія у разі суправентрикулярної тахікардії. Комбінація хінідину і метопрололу у низьких дозах також сприяє посиленню антиаритмічної дії і зменшенню вираженості небажаних ефектів хінідину.

Із побічних ефектів виявлялись брадикардія, головний біль, нудота, швидка втомлюваність. Характер симптомів та їх частота статистично наближались до отриманих в результаті багатоцентрових досліджень ВАЗОКАРДИНУ, проведених у Чехословаччині (табл. 2).

Таблиця 2

Частота розвитку побічних ефектів (Пекелски П., 1989)

Висновки

1. Препарат ВАЗОКАРДИН є сучасним блокатором b-адренорецепторів із встановленою у численних багатоцентрових дослідженнях гіпотензивною, антиангінальною, антиаритмічною дією.

2. Препарат можна з успіхом використовувати у хворих для вторинної профілактики інфаркту міокарда, лікування застійної серцевої недостатності (при призначенні препарата за схемою).

3. Препарат низькотоксичний, а побічні ефекти, що виникають внаслідок його застосування співставні з такими інших препаратів метопрололу.

Посилання

• 1. Сравнительная эффективность метопролола и дилтиазема. Кардиология, 6: 99–105.
• 2. Bristow M.R. (1993) Pathophysiologic and pharmacologicrationalest clanical management of chronic heart failure with b-blockagents. Amer. J. Cardiol, 71: 12–22.
• 3. Bristow M.R., Gilbert E.M., Olsen S. et al. (1995) Lomg-term metoprolol therapy icreases myocardinal B-adrenergic receptor derelative to placebo controls. J. Amer. Coll. Cardiol, 21: 101A.
• 4. Eichhorn E.J., Heesch C.M., Risser R.C. (1995) Pedictors of systolic diastolic improvement in patients with delated cardiomyopathy treated with metoprolol. J. Amer. Coll. Cardiol., 71: 154–162.
• 5. Erlebacher J.A., Bhardway M., Suresh A. et al. (1995) b-block treatment of b-blocker treatment of idiopathic and ischemic dilated cardiomyopathy patients with ejection fraction < 20%. Amer. J. Cardiol., 71: 1487–1488.
• 6. Hall J.A., KaumannA.J., Brown M.J. (1990) Selective b1-adrenoreceptors blockade enchances positive inotropic responses to endogene catecholamines mediated through b2-adrenoreceptors in hypоatrial myocardium. Circ. Res., 66: 1610–1623.
• 7. Hammond H.K. (1993) Mechanisms for myocardial b-adrenergic receptor desensitization in heart failure. Circulation, p. 652–654.
• 8. Hershberger R.E., Bristow M.R. (1998) Heart Failure, 6: 230–238.
• 9. Longabaugh J.P, Vatner D.E., Homcy C.I. (1986) The b-adrenoreceptor/adenilate cyclase system. The heart and cardiovascular system. N.Y.: Raven Press, p. 1097–1118.
• 10. Makino N., Masutumo K., Hata T., Yanaga T. (1993) Effet of metoprolol on the b-adrenoreceptor density of lymphocytes in patients dilated cardiomyopathy. Amer. Heart J., 125: 1311–1315