Молнупіравір у лікуванні пацієнтів із COVID-19 легкого та середнього ступеня тяжкості: дані клінічних досліджень

13 вересня 2022
1494
Спеціальності :
Резюме

Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) видало дозвіл на екстрене застосування (Emergency Use Authorization — EUA) для препарату молнупіравір, аналогу нуклеозиду, що пригнічує реплікацію SARS-CoV-2 шляхом вірусного мутагенезу, для лікування коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) легкого та середнього ступеня тяжкості у дорослих пацієнтів з позитивними результатами прямого тестування на вірус SARS-CoV-2, які мають високий ризик прогресування до тяжкої форми COVID-19, включаючи госпіталізацію або летальний наслідок, а також для яких альтернативні варіанти лікування COVID-19, схвалені FDA, недоступні або клінічно недоцільні [1]. Згідно з наказом Міністерства охорони здоров’я України «Про державну реєстрацію лікарського засобу (медичного імунобіологічного препарату) для екстреного медичного застосування» від 26.01.2022 р. № 160 молнупіравір у формі капсул по 200 мг включено в Перелік зареєстрованих лікарських засобів (медичних імунобіологічних препаратів) для екстреного медичного застосування, які вносяться до Державного реєстру лікарських засобів України [2]. У Настанові Всесвітньої організації охорони здоров’я «WHO Therapeutics and COVID-19: living guideline» молнупіравір зазначено в переліку рекомендованих терапевтичних варіантів у пацієнтів з нетяжким перебігом COVID-19 із найвищим ризиком госпіталізації (за винятком вагітних, жінок, які годують грудьми, та дітей) [3]. Ця інформація міститься і в поточній вітчизняній «живій» клінічній настанові «Клінічне ведення пацієнтів з COVID-19», останній перегляд якої датований серпнем 2022 р. [4]. З відповідними рекомендаціями щодо застосування молнупіравіру можна також ознайомитися на сайтах Національних інститутів охорони здоров’я США (National Institutes of Health — NIH) [5], Національної служби охорони здоров’я (National Health Service — NHS) [6] та Національного інституту здоров’я і досконалості допомоги Великої Британії (National Institute for Health and Care Excellence — NICE) [7].

Механізм дії

Молнупіравір є проліками з противірусною активністю щодо SARS-CoV-2. Він метаболізується до аналогу цитидинового нуклеозиду (N4-Hydroxycytidine — NHC), який розподіляється в клітинах, де фосфорилюється до утворення фармакологічно активного рибонуклеозидтрифосфату (NHC-TP). Включення останнього у РНК SARS-CoV-2 вірусною РНК-полімеразою (nsp12) призводить до накопичення шкідливих помилок у всьому вірусному геномі, що зрештою робить вірус неінфекційним і нездатним до реплікації. Цей механізм дії, відомий як «катастрофа помилок вірусу» або «летальний мутагенез вірусу», підтверджується даними біохімічних аналізів та клітинних культур, дослідженнями інфекції SARS-CoV-2 на тваринних моделях та аналізом послідовностей геному SARS-CoV-2 у людей, які отримували молнупіравір [8–10].

Важливо!
Молнупіравір необхідно прийняти якомога швидше після встановлення діагнозу COVID-19 та застосовувати протягом 5 днів після появи симптомів.
Спосіб застосування та доза: 800 мг (4 капсули по 200 мг) приймати перорально кожні 12 год протягом 5 днів, з їжею або без.

Молнупіравір у негоспіталізованих невакцинованих пацієнтів із COVID-19 легкого та помірного ступеня тяжкості: дані дослідження MOVe-OUT фази III

Дозвіл на екстрене застосування молнупіравіру базується на даних 1433 пацієнтів зі 107 центрів у 20 країнах, отриманих у дослідженні MOVe-OUT III фази [11]. Це подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження, в якому оцінювали ефективність та безпеку лікування молнупіравіром, розпочатого протягом 5 днів після появи симптомів у негоспіталізованих невакцинованих дорослих осіб із лабораторно підтвердженим COVID-19 легкого або помірного ступеня тяжкості і принаймні одним фактором ризику прогресування до тяжкої форми COVID-19 (вік >60 років, цукровий діабет, ожиріння (індекс маси тіла ≥30 кг/м2), хронічна хвороба нирок, серйозні захворювання серця (серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, кардіоміопатія), хронічна обструктивна хвороба легень або онкологічне захворювання в активній формі).

Учасники дослідження були випадковим чином розподілені у співвідношенні 1:1 на прийом 800 мг молнупіравіру перорально 2 рази на добу протягом 5 днів або плацебо. Первинна кінцева точка ефективності — госпіталізація або смерть на 29-й день; частота побічних ефектів була основною кінцевою точкою безпеки.

Загалом 1433 учасники пройшли рандомізацію (середній вік 43 роки; 49% — чоловіки); 716 отримували молнупіравір, 717 — плацебо. Загалом базові характеристики у групах були подібними. Проміжний аналіз продемонстрував переваги молнупіравіру: ризик госпіталізації з будь-якої причини або смерті до 29-го дня був нижчим при прийомі молнупіравіру (28 з 385 учасників; 7,3%) порівняно з плацебо (53 з 377 учасників; 14,1%) (різниця −6,8 відсоткових пунктів; 95% довірчий інтервал (ДІ) −11,3…−2,4; р=0,001). При аналізі всіх учасників, які пройшли рандомізацію, частка тих, що були госпіталізовані або померли до 29-го дня, була нижчою у групі молнупіравіру, ніж у групі плацебо (6,8% (48 з 709) проти 9,7% (68 з 699); різниця −3,0 відсоткових пункти; 95% ДІ −5,9…−0,1). Результати аналізу підгруп значною мірою узгоджувалися із загальними результатами; у деяких підгрупах, таких як пацієнти з ознаками попередньої інфекції SARS-CoV-2, пацієнти з низьким базовим вірусним навантаженням, пацієнти з цукровим діабетом, точкова оцінка різниці була на користь плацебо. Повідомлялося про 1 смерть у групі молнупіравіру та 9 — у групі плацебо до 29-го дня. Побічні ефекти зареєстровані у 216 з 710 (30,4%) учасників у групі молнупіравіру та 231 із 701 (33,0%) — у групі плацебо.

Зроблено висновок, що раннє лікування молнупіравіром знижує ризик госпіталізації або смерті у невакцинованих дорослих пацієнтів із COVID-19 із групи ризику з відсутністю очевидних побоювань щодо безпеки.

Молнупіравір у негоспіталізованих повністю вакцинованих пацієнтів із COVID-19 легкого та помірного ступеня тяжкості з ризиком прогресування захворювання

У ретроспективному когортному дослідженні A. Vena та співавторів (2022), проведеному на базі Поліклінічної лікарні Сан-Мартіно в Генуї (Італія), продемонстровано ранній клінічний досвід застосування молнупіравіру при COVID-19 легкого та середнього ступеня тяжкості у негоспіталізованих повністю вакцинованих пацієнтів із ризиком прогресування захворювання [12].

Об’єктом дослідження були 145 дорослих пацієнтів, середній вік — 71,0 рік; 60,7% — чоловіки. Учасники мали принаймні одну характеристику (індекс маси тіла >30 кг/м2) або основний медичний стан, пов’язаний із підвищеним ризиком тяжкого захворювання COVID-19. Найчастішим фоновим захворюванням було тяжке серцево-судинне захворювання (37,2%), первинний або набутий імунодефіцит (22,8%) та онкологічні/онкогематологічні захворювання в активній фазі (22,1%). Первинним результатом у дослідженні була частота госпіталізації з усіх причин на 30-й день після закінчення терапії молнупіравіром. Вторинні кінцеві точки включали потребу в будь-якій добавці кисню з будь-якої причини, госпіталізацію у відділення інтенсивної терапії, 30-денну смертність від усіх причин.

Стандартну дозу молнупіравіру 800 мг 2 рази на добу перорально протягом 5 днів розпочинали застосовувати якомога швидше протягом 5 днів після появи симптомів.

Через 30 днів після встановлення діагнозу COVID-19 лише 4 зі 145 пацієнтів (2,7%) потребували госпіталізації. Випадків розвитку тяжкої форми COVID-19, потрапляння до реанімації або летального результату не виявлено в жодного пацієнта протягом періоду спостереження. Побічні явища легкого ступеня виникли у 2 (1,4%) пацієнтів.

Підсумовуючи, дослідники зазначили, що отримані дані свідчать про позитивні клінічні результати та безпеку застосування молнупіравіру у повністю вакцинованих пацієнтів із легким або помірним перебігом COVID-19. У популяції пацієнтів старечого віку із ризиком прогресування захворювання більшість не потребували госпіталізації чи будь-якого додаткового застосування кисню, і всі вижили.

Молнупіравір у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів із COVID-19: дані дослідження AGILE CST2 фази II

У подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні AGILE CST2 II фази, проведеному у 5 клінічних центрах Великої Британії, вивчали безпеку і вірусологічну ефективність молнупіравіру у стандартній рекомендованій дозі у вакцинованих та невакцинованих дорослих пацієнтів із COVID-19 [13]. У дослідженні взяли участь 180 дорослих амбулаторних пацієнтів віком ≥18 років без неконтрольованих хронічних станів із лабораторно підтвердженою інфекцією SARS-CoV-2 протягом 5 днів після появи симптомів. Інфікування SARS-CoV-2 було представлено варіантами Delta (40%), Alpha (21%), Omicron (21%) та EU1 (16%). Участь у дослідженні брали особи незалежно від того, були вони невакциновані чи отримали одну або декілька доз вакцин.

Учасників було випадковим чином розподілено у співвідношенні 1:1 для прийому молнупіравіру по 800 мг перорально 2 рази на добу протягом 5 днів або плацебо.

Прийом молнупіравіру асоціювався зі швидшим середнім часом отримання негативного результату тесту полімеразної ланцюгової реакції: 8 днів порівняно з 11 днями для плацебо. Відмінність не була статистично значущою; статистична переоцінка свідчить, що дослідження, ймовірно, не було достатньо потужним. Різниці між вакцинованими та невакцинованими пацієнтами не виявлено. «Post hoc»-аналіз титрів вірусу на 5-й день показав статистично значуще нижчий рівень у пацієнтів, які отримували молнупіравір. Ця різниця залишалася статистично значущою для вакцинованих пацієнтів (що вказує на остаточну вірусологічну ефективність у цих пацієнтів), але не для невакцинованих. Протягом 29 днів відмічали транзиторне підвищення титру вірусу у 3 пацієнтів, які отримували молнупіравір, і у 4 учасників, які отримували плацебо. Госпіталізованих пацієнтів серед тих, хто отримував молнупіравір, не зареєстровано, порівняно з 4 хворими у групі плацебо. Летального результату, рівня сатурації кисню <92%, випадків потребування штучної вентиляції легень не зареєстровано. Не виявлено жодної різниці між групами за всіма клінічними оцінками, і всі вони мали дуже низькі бали (що свідчить про низьку клінічну тяжкість).

Зроблено висновок про хорошу переносимість молнупіравіру з доказами високої ймовірності противірусної ефективності в популяції вакцинованих і невакцинованих пацієнтів, інфікованих широким спектром варіантів вірусу SARS-CoV-2.

Важливо!
Молнупіравір не затверджено:

  • для застосування у пацієнтів віком до 18 років;
  • для початку лікування пацієнтів, які потребують госпіталізації через COVID-19 (користь від лікування молнупіравіром не відмічена у пацієнтів, коли лікування було розпочато після госпіталізації через COVID-19);
  • для застосування довше ніж 5 днів поспіль;
  • у якості профілактики до або після контакту з хворими для попередження COVID-19.

Застосування молнупіравіру в період вагітності не рекомендовано. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійний метод контрацепції належним чином та постійно, якщо це необхідно, протягом усього періоду лікування та протягом 4 днів після прийому останньої дози молнупіравіру. Чоловікам репродуктивного віку, які ведуть активне статеве життя з жінками репродуктивного віку, слід належним чином і постійно використовувати надійний метод контрацепції під час лікування та протягом щонайменше 3 міс після прийому останньої дози.
Грудне вигодовування не рекомендовано під час лікування та протягом 4 днів після прийому останньої дози молнупіравіру.

Список використаної літератури

  • 1. http://www.molnupiravir.com/wp-content/uploads/sites/13/2022/02/Fact-Sheet-for-Healthcare-providers_UKR_crt-usfshcp-mk4482-c-2112r000-1-1.pdf.
  • 2. moz.gov.ua/uploads/7/35603-dn_160_26_01_2022_dod.pdf.
  • 3. http://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2022.4.
  • 4. http://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2022/08/2022_08_24_kn_covid-19_.pdf.
  • 5. http://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/molnupiravir.
  • 6. http://www.nhs.uk/medicines/molnupiravir/who-can-and-cannot-take-molnupiravir.
  • 7. http://www.nice.org.uk/guidance/ng191/resources/covid19-rapid-guideline-managing-covid19-pdf-51035553326.
  • 8. Kabinger F., Stiller C., Schmitzová J. et al. (2021) Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat. Struct. Mol. Biol., 28: 740–746.
  • 9. Malone B., Campbell E.A. (2021) Molnupiravir: coding for catastrophe. Nat. Struct. Mol. Biol., 28: 706–708.
  • 10. Abdelnabi R., Foo C.S., De Jonghe S. et al. (2021) Molnupiravir inhibits the replication of the emerging SARS-CoV-2 variants of concern (VoCs) in a hamster infection model. J. Infect. Dis., 224: 749–753.
  • 11. Bernal A.J., da Silva M.M.G., Musungaie D.B. et al. (2022) Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. New Eng. J. Med., 386(6): 509–520.
  • 12. Vena A., Traman L., Bavastro M. et al. (2022) Early Clinical Experience with Molnupiravir for Mild to Moderate Breakthrough COVID-19 among Fully Vaccinated Patients at Risk for Disease Progression. Vaccines (Basel), 10(7): 1141. doi: 10.3390/vaccines10071141.
  • 13. Khoo S.H., FitzGerald R., Saunders G., Middleton C. (2022) A Randomised -Controlled Phase 2 trial of Molnupiravir in Unvaccinated and Vaccinated Individuals with Early SARS-CoV-2. DOI:10.1101/2022.07.20.22277797.