Фармакотерапевтичне порівняння блокаторів β-адренорецепторів (бісопрололу, карведилолу, небівололу): фокус на сучасні дані доказової медицини

Вступ

З точки зору класичної фармакології, блокатори β-адрено­рецепторів (ББА) є антагоністами β-адрено­рецепторів (β-АР), які відіграють важливу роль у контролі багатьох фізіологічних процесів: артеріального тиску, серцебиття, реактивності дихальних шляхів, а також деяких метаболічних процесів [1, 2]. Одразу після відкриття ББА медики почали активно застосовувати їх у лікуванні різноманітних захворювань, у тому числі серцево-судинної патології (артеріальна гіпертензія — АГ, серцева недостатність — СН) [1–3].

Сучасна класифікація передбачає розподіл ББА на три покоління. До I генерації відносять неселективні препарати, які виявляють майже однакову активність щодо β₁– і β₂-АР (піндолол, пропанолол). II покоління ББА представлено засобами, що мають більш високу спорідненість з β₁-АР, які переважно розташовані в серці, тому представники зазначеної підгрупи позбавлені значного бронхоконстрикційного ефекту (метопролол, бісопролол, атенолол) [4, 5]. Цю групу препаратів називають β₁-селективними ББА або кардіоселективними ББА. ББА III покоління є препаратами з додатковими судинорозширювальними властивостями, завдяки чому отримали назву «вазодилатаційні ББА». Вазодилаторна активність вважається корисною, оскільки вона асоційована зі зниженням периферичного опору судин, збереженням або покращенням серцевого викиду, ударного об’єму і функції лівого шлуночка. Сполуки, які належать до цієї групи, можуть бути селективними або неселективними щодо β₁-АР, але вони мають додаткові механізми дії, такі як антагоністична активність щодо α₁-АР (карведилол, лабеталол) і вивільнення оксиду азоту (небіволол), що пояснює їх судинорозширювальну активність [4, 5]. Додатково ББА розділяють на ліпофільні або гідрофільні; цей факт дозволяє охарактеризувати швидкість всмоктування у шлунково-кишковому тракті та метаболізму в печінці, а також оцінити ступінь біодоступності препарату. Ліпофільні засоби (пропранолол, метопролол, карведилол) піддаються швидкому всмоктуванню в кишечнику та екстенсивному метаболізму в печінці, що зумовлює низьку біодоступність та швидке виведення з організму [4–6]. Гідрофільні препарати (соталол, атенолол) мають довший період напіввиведення та кращу біодоступність [3–6]. Амфіфільні (ліпогідрофільні) сполуки (бісопролол) мають два основних шляхи виведення з організму — печінковий метаболізм і ниркова екскреція, що дозволяє застосовувати їх у хворих із супутніми порушеннями функцій печінки та нирок.

Сьогодні не виникає сумнівів, що впровадження ББА >50 років тому зробило революцію у фармакотерапії та зумовило значний вплив на стан здоров’я мільйонів пацієнтів із серцево-судинними та іншими захворюваннями. Ще з моменту публікації результатів Фрамінгемського дослідження, в якому констатований чіткий зв’язок між частотою серцевих скорочень (ЧСС) та смертністю від усіх причин, наявністю серцево-судинних захворювань та ішемічної хвороби серця (ІХС), стала зрозумілою необхідність контролю серцевого ритму. Протягом останнього десятиріччя ці дані підтвердили декілька метааналізів [7–9]. Так, підвищення ЧСС у спокої на 10 уд./хв асоційовано з вірогідним зростанням ризику розвитку ІХС (відносний ризик (ВР) 1,07; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,05–1,10; I²=61,9%), раптової серцевої смерті (ВР 1,09; 95% ДІ 1,00–1,18; I²=62,3%), СН (ВР 1,18; 95% ДІ 1,10–1,27; I²=74,5%), інсульту (ВР 1,06; 95% ДІ 1,02–1,10; I²=59,5%), серцево-судинних захворювань (ВР 1,15; 95% ДІ 1,11–1,18, I²=84,3%), раку будь-якої локалізації (ВР 1,14; 95% ДІ 1,06–1,23; I²=90,2%) та смертності від усіх причин (ВР 1,17; 95% ДІ 1,14–1,19; I²=94,0%) [7]. Зростання ЧСС у хворих на СН на кожні 10 уд./хв супроводжується зростанням вірогідності смерті від усіх причин (ВР 1,04; 95% ДІ 1,02–1,06), серцево-судинної смерті (ВР 1,06; 95% ДІ 1,02–1,10) та госпіталізації з приводу СН (ВР 1,05; 95% ДІ 1,01–1,08) [8]. Навіть підвищення ЧСС на 10 уд./хв перед операцією на серці супроводжується вірогідним зростанням ризику смерті від усіх причин (ВР 1,88; 95% ДІ 1,51–2,34; p<0,001; I²=0%), цей ризик зростає майже у 2 рази, якщо ЧСС підвищується після здійснення кардіологічного оперативного втручання (ВР 2,29; 95% ДІ 1,28–4,09; p<0,0001; I²=91%) [9].

Тому нині більшість хворих отримують препарати, які сповільнюють серцевий ритм. Згідно з нещодавно опуб­лікованими даними, 81% пацієнтів, які внесені в реєстр хворих на коронарні захворювання ESC-EORP EUROASPIRE V (European action on secondary and primary prevention by intervention to Reduction Events — European Society of Cardiology), застосовують ББА [10]. Дані реєстру CLARIFY (Проспективний обсерваційний поздовжній реєстр пацієнтів зі стабільною ІХС) демонструють, що ББА застосовують 77% населення Західної та Центральної Європи, а також 87% населення Східної Європи [11]. Таке глобальне поширення ББА стало можливим завдяки їх переконливо доведеній ефективності та безпеці. Один з нещодавно опублікованих метааналізів, що ґрунтується на аналізі даних 25 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), в яких взяли участь хворі на інфаркт міокарда з/без підйому сегменту ST (загальна кількість пацієнтів — 22 423; вік обстежених не перевищував 75 років), підтвердив високу ефективність ББА [12]. Експерти Кокранівського співробітництва переконливо довели, що порівняно з плацебо або відсутністю лікування прийом ББА асоційований зі зниженням ризику смерті від усіх причин (ВР 0,81; 97,5% ДІ 0,73–0,90; I²=15%; n=22 085; дані 21 дослідження; докази помірної достовірності), повторного інфаркту міокарда (ВР 0,76; 98% ДІ 0,69–0,88; I²=0%; n=19 606; дані 19 досліджень; докази помірної достовірності), серйозних серцево-судинних подій (ВР 0,72; 97,5% ДІ 0,69–0,84; n=14 994; 15 досліджень; докази з низьким рівнем достовірності) і смертності від серцево-судинних захворювань (ВР 0,73; 98% ДІ 0,68–0,85; I²=47%; n=21 763; 19 досліджень; докази з низькою достовірністю) [12]. Отже, наведені дані підтверджують, що призначення ББА хворим віком до 75 років сприяє, щонайменше, зниженню ризику смерті від усіх причин, серйозних серцево-судинних подій, серцево-судинної смертності та інфаркту міокарда на 10% порівняно з плацебо або відсутністю лікування [12].

Мета даного огляду літератури полягає в порівнянні механізму дії, фармакологічних властивостей та сучасних даних доказової медицини щодо здатності найбільш «відомих» препаратів — високоселективного ББА (бісопролол), кардіонеселективного ББА із судинорозширювальною дією (карведилол) та β₁ -селективного ББА з вазодилататорними властивостями (небіволол) — впливати на показники летальності.

Механізм дії

Усі ББА мають загальний механізм дії, в основі якого лежить афінність (спорідненість) та зв’язування з β-AР, розташованими в провідній системі та скорочувальних міоцитах: ББА будь-якого покоління конкурують з природними агоністами за місце зв’язування в β-AР та внаслідок цього пригнічують активність агоніста [2, 13]. У серці розташовані як β₁, так і β₂-АР, але кількість β₂-АР у серцевому м’язі значно менша, ніж така β₁-АР. У фізіологічних умовах β₁-АР активуються завдяки двом медіаторам-катехоламінам (адреналіну та норадреналіну), які вивільнюються у пресинаптичний простір у нервовому волокні або циркулюють у крові. ББА перешкоджають нормальному ліганду (норадреналіну або адреналіну) зв’язуватися з β₁-АР шляхом конкуренції за місце зв’язування [2, 13]. Існує ще один механізм дії ББА, який пов’язаний з особливостями будови β-АР: останні містять G-білок (Gs α-субодиницю), дія якого опосередковується циклічним аденозинмонофосфатом (цАМФ) і цАМФ-залежною протеїнкіназою, які сприяють зростанню частоти та сили скорочень міокарда. Бісопролол та інші ББА пригнічують цей процес і зумовлюють появу негативної хроно- та інотропної дії (зниження частоти та сили серцевих скорочень), негативного батмо- та дромотропного ефектів [2, 13].

Незважаючи на схожий основний механізм дії, кожний з ББА, що розглядаються, має декілька фармакологічних особливостей. Одна з найважливіших — селективна афінність до підтипів β-AР. Функціональними наслідками блокади β₁-AР у серці є сповільнення серцевого ритму, зростання діастолічного часу наповнення коронарних артерій, зниження потреби в кисні та гальмування секреції реніну нирками; усі ці ефекти набувають надзвичайного значення при СН та ІХС [2, 13]. «Кардіоселективні» ББА мають вищу спорідненість з серцевими β₁-АР, ніж з β₂– і β₃-АР, розташованими в легенях, судинах, підшлунковій залозі; тому при застосуванні в низьких дозах вони інгібують серцеві β₁-AР та не провокують β₂-опосередковане звуження периферичних судин або бронхіол [2, 13]. З цього приводу зазвичай у літературних джерелах цитується робота С. Smith, M. Teitler (1999) [14], в якій наводиться значення співвідношення селективності β₂/β₁ для β-AР людини: афінність бісопрололу щодо β₁-АР у 19,6 раза перевищує таку до β₂-АР, тоді як цей показник для карведилолу становить тільки 0,6. Одна з нещодавніх робіт у цій галузі наводить подібні дані та яскраво ілюструє високу спорідненість саме β₁-АР, розташованих у серці (рис. 1) [15]. Згідно з даними, отриманими авторами, найвищу афінність до β₁-АР має бісопролол: серед усіх препаратів він має найбільше значення β₁ AR log Kd та розташований у ділянці максимальної специфічності до серцевих β₁-АР, тоді як карведилол розташований у зоні більш значної спорідненості з β₂-АР. Зауважимо, що в зазначеному дослідженні не вивчали відповідні характеристики небівололу [15].

Рисунок 1. Афінність та специфічність різноманітних препаратів до β₁-АР [15]

Нині багато уваги приділяють внутрішній симпатоміметичній активності або здатності препарату (за певних обставин) сприяти активації симпатичного відділу вегетативної нервової системи. Деякі ББА виявляють антагоністичну активність щодо β₁-AР, але при цьому поводяться як агоністи інших АР (β₂, β₃), тобто є частковими агоністами. Така комбінована дія може бути корисною, оскільки вона виявляється лише при активації симпатичної системи [2, 13, 14]. Бісопролол та карведилол не мають внутрішньої симпатоміметичної активності, щодо небівололу літературні дані суперечливі.

Карведилол та небіволол мають додаткові механізми дії, які не залежать від здатності блокувати β-АР, але дещо розширюють їх терапевтичний ефект. Так, карведилолу властива антагоністична активність щодо α₁-AР, яка сприяє вазодилатації периферичних судин та зниженню опору в них [2, 13, 14, 16]. Додаткову судинорозширювальну активність виявляє небіволол, яка пояснюється його здатністю вивільнювати оксид азоту, знижувати оксидативний стрес [2, 13, 14, 16]. Нещодавно в медичній літературі були представлені цікаві факти щодо додаткових властивостей бісопрололу та карведилолу [17]. Доведено, що бісопролол перевищує карведилол у зниженні активності запального процесу у хворих на хронічну СН: рівень високочутливого С-реактивного протеїну, маркеру запалення, вірогідно знижувався на тлі лікування бісопрололом (p=0,001) порівняно з карведилолом (p=0,047) [17].

Фармакологічні особливості

У таблиці представлені основні фармакокінетичні характеристики бісопрололу, карведилолу та небівололу [2, 6, 18].

Таблиця. Фармакологічні властивості бісопрололу, небівололу, карведилолу

Бісопролол та небіволол мають тривалий період напіввиведення, тому можуть призначатися один раз на добу, на відміну від карведилолу, який рекомендується прий­мати 2 рази на добу [2, 6, 18]. Небіволол та карведилол піддаються метаболізму в печінці вже при першому проходженні, що зумовлює високу частку зв’язування з білками плазми крові [6, 18]. Бісопролол, навпаки, характеризується відносно невеликою часткою зв’язування з білками плазми крові (30%). Він майже повністю (90%) всмоктується зі шлунково-кишкового тракту та має високу біодоступність (близько 90%), тоді як біодоступність небівололу дуже залежить від генетичних особливостей метаболізму людини; біодоступність карведилолу вкрай низька [6, 18]. Головну роль у метаболізмі бісопрололу відводять ізоферменту цитохрому Р450 (CYP) 3A4 (~95%) при мінімальній залежності від активності CYP 2D6. Існують дані, що поліморфізм CYP 2D6 може впливати на фармакокінетику небівололу та карведилолу [6, 18]. Бісопролол має досить просту лінійну кінетику, його концентрація в плазмі крові пропорційна прийнятій дозі в діапазоні 5–20 мг [6, 19]. На відміну від бісопрололу, фармакокінетичний профіль небівололу більш складний та залежить від коефіцієнта варіації площі під кривою «концентрація в плазмі крові — час» після перорального прийому препарату [6].

Карведилол метаболізується у печінці, він майже повністю виводиться з організму з калом, так само як і переважна більшість небівололу, тому у пацієнтів із супутнім ураженням печінки необхідно коригувати дози цих препаратів. Бісопролол має рівномірно «розподілений» кліренс незміненого препарату: він у рівних пропорціях виділяється як нирками (50%), так і печінкою (50%); його метаболіти, які позбавлені фармакологічної активності, також виділяються нирками [6, 18]. Саме тому корекція дози бісопрололу у хворих на АГ, стенокардію з супутнім легким або помірним порушенням функції печінки або нирок не проводиться [19]. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <20 мл/хв) та особам з тяжкими порушеннями функції печінки не рекомендується перевищувати добову дозу 10 мг бісопрололу фумарату [19].

Різноманітні дослідження, які аналізували вплив цих ББА на метаболічні показники, не виявили негативного впливу на рівень глікемії у бісопрололу [20–22], карведилолу [21, 23, 25] та небівололу [24, 25]: вони не погіршували стан вуглеводного обміну та не викликали зростання вмісту глюкози в сироватці крові. В порівняльному дослідженні [26] зіставляли метаболічний профіль бісопрололу та карведилолу. Незважаючи на вірогідне зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) на тлі прийому карведилолу та відсутність значимих змін цього показника в групі бісопрололу, статистичний аналіз не виявив достовірної міжгрупової різниці у значеннях HbA1c, ліпідного профілю та рівня мікроальбумінурії [26]. Ці дані підтверджують можливість призначення як бісопрололу, так і карведилолу, небівололу хворим із супутнім цукровим діабетом, ожирінням, дисліпопротеїнемією, метаболічним синдромом.

Результати нещодавно опублікованого метааналізу свідчать, що тривале лікування бісопрололом не провокує погіршення стану пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень. Проаналізувавши дані 24 РКД, дослідники встановили, що пероральний прийом тимололу (ВР 3,35; 95% ДІ 1,04–10,85), внутрішньовенне введення пропранололу (ВР 10,19; 95% ДІ 1,29–80,41) супроводжується вірогідним зростанням частоти нападів бронхіальної астми порівняно з плацебо, тоді як пероральний бісопролол майже не провокує появи зазначених нападів (ВР 0,46; 95% ДІ 0,02–11,65) [27]. Нині у Великобританії триває дослідження BICS, в якому пацієнтам із хронічним обструктивним захворюванням легень у закладах первинної та вторинної медичної допомоги призначають бісопролол; вчені поставили мету довести здатність бісопрололу знижувати частоту загострень цієї патології [28]. Ще од­нією додатковою перевагою бісопрололу є здатність чинити прогнозований дозозалежний вплив на артеріальний тиск та ЧСС (маркери гіперактивації симпатичної нервової системи та ефективності терапії), який зберігається протягом 24 год після прийому препарату, що дозволяє призначати препарат один раз на добу [29].

Бісопролол не чинить негативного впливу на статеву функцію та не провокує розвиток еректильної дисфункції, цукрового діабету та ожиріння [30]. Сучасних даних доказової медицини щодо можливості карведилолу покращувати або нівелювати явища еректильної дисфункції, імпотенції в доступній нам літературі ми не знайшли. Висловлюється думка, що за наявності у кардіального хворого проявів порушення ерекції препаратами вибору для лікування СН можуть бути бісопролол та небіволол [31].

Дані доказової медицини: вплив на прогноз

Протягом багатьох років науковці ретельно досліджують вплив ББА на смертність. Спеціалістам добре відомі результати низки досліджень, в яких вивчали зміни показників смертності на тлі прийому різноманітних препаратів. Так, у дослідженні CIBIS (1994) зафіксовано значне покращення функціонального стану хворих, які отримували бісопролол, та зниження частоти госпіталізації з приводу кардіальної декомпенсації на тлі прийому бісопрололу [32]; інше відоме дослідження CIBIS II (1999) переконливо констатувало зниження на 34% відносного ризику смерті від усіх причин в когорті пацієнтів, які приймали бісопролол [33]. Медична спільнота знайома з результатами РКД, проведених із застосуванням карведилолу: CAPRICON (2000) та COPERNICUS (2000) констатували зниження рівня смертності від усіх причин на 23% [34] та 31% [35] відповідно. Існує тільки одне подібне дослідження з небівололом (SENIORS, 2005), але воно не змогло підтвердити вірогідний позитивний вплив небівололу на смертність від усіх причин [36].

Майже протягом 14 років не публікували результати нових великомасштабних досліджень щодо впливу зазначених ББА на прогноз. У 2018 та 2019 р. група вчених під керівництвом М. Sabidó представила дані двох досліджень, в одному з яких взяли участь пацієнти з вперше діагностованою АГ [37], в другому — з вперше виявленою стенокардією [38]. В обох дослідженнях використовували англійську базу даних Clinical Practice Research Datalink (CPRD), вони мали дуже схожий дизайн. У першому з них через 6 міс після підтвердження діагнозу АГ пацієнтам призначали монотерапію бісопрололом (n=539), іншими ББА (n=3701) або препаратами інших класів (n=95 826) [37]. Спостереження тривало до необхідності додавання іншого антигіпертензивного препарату, припинення лікування або заміни лікарських засобів, появи кінцевої точки (вторинна — нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, нефатальна аритмія, емболія, епізоди стенокардії), смерті (первинна кінцева точка — смерть від усіх причин). Спостереження хворих тривало протягом 14 років, після його закінчення порівняли вплив усіх препаратів на довгостроковий ризик смерті та серцево-судинні події у хворих на АГ. Вірогідний вплив на виживання зафіксований у всіх трьох когортах, але бісопролол продемонстрував найбільший вплив на рівень виживання порівняно з іншими ББА та препаратами інших класів (рис. 2).

Рисунок 2. Вплив бісопрололу на виживання пацієнтів із АГ [37]

А — розрахунок виживання, Б — ризик смертності з урахуванням віку та статі

Переваги бісопрололу зберігалися протягом 10 років і почали зменшуватися після цього часу, імовірно, через невелику кількість пацієнтів. Ризик смерті при прийомі бісопрололу порівняно з іншими ББА був на 79% нижчим при аналізі даних спостереження протягом <2 років, та на 66% нижчим протягом усіх років спостереження. Порівняння з іншими антигіпертензивними засобами також підкреслило перевагу бісопрололу: ризик смерті за умов його прийому знижувався на 59% (аналіз даних <5 років терапії) та 48% (аналіз даних протягом усіх років лікування). Позитивний вплив бісопрололу на виживання почався дещо пізніше (≥1 року після встановлення діагнозу), але довго зберігався. Протягом 5 років спостереження констатували вірогідне зниження частоти епізодів стенокардії у хворих на АГ, які отримували бісопролол, порівняно з іншими ББА та препаратами, відмінними від ББА. Ґрунтуючись на наведених даних, вчені зробили висновок, що бісопролол продемонстрував здатність поліпшувати виживання, міжгрупова різниця стає вірогідною вже через 2 роки після початку лікування порівняно з іншими ББА, та через 5 років терапії, якщо порівнювати з препаратами, відмінними від ББА; покращання виживання відмічали протягом тривалого періоду, що підтверджує доцільність застосування бісопрололу у пацієнтів із АГ у закладах, які надають первинну медичну допомогу [37].

У другому дослідженні, виконаному цією групою вчених, взяли участь пацієнти з вперше діагностованою стенокардією; їм також призначали ініціальну монотерапію бісопрололом (n=987), іншими ББА (n=1348) або препаратами інших класів (n=5272) [38]. Після закінчення 14-річного періоду спостереження встановлено, що ВР смерті при прийомі бісопрололу порівняно з іншими ББА та препаратами інших груп становив 0,45 (95% ДІ 0,34–0,61) та 0,50 (95% ДІ 0,38–0,66) відповідно. Ризик розвитку стенокардії в групі бісопрололу був значно нижчим порівняно з групою пацієнтів, які приймали інші ББА (ВР 0,58; 95% ДІ 0,50–0,68) та ліки інших класів (ВР 0,77; 95% ДІ 0,68–0,88). Бісопролол також знижував вірогідність розвитку інфаркту міокарда порівняно з препаратами інших класів через 14 років спостереження (ВР 0,34; 95% ДІ 0,23–0,52), а також порівняно з іншими ББА протягом 5 років спостереження (ВР 0,45; 95% ДІ 0,27–0,75). Таким чином, тривалий прийом бісопрололу асоціюється з вірогідним зниженням ризику смерті, різноманітних серцево-судинних подій порівняно з іншими ББА та препаратами, відмінними від ББА. На підставі отриманих результатів автори резюмували, що бісопролол може бути рекомендований в якості терапії першої лінії для ініціювального лікування стенокардії [38].

Висновок

Призначення ББА є основною стратегією лікування різноманітної серцево-судинної патології; ця група препаратів здатна нівелювати або пом’якшувати нейрогуморальні ефекти активації симпатичної нервової системи з відповідними прогностичними та симптоматичними перевагами. Порівняння двох β₁-селективних (бісопролол, небіволол) та одного неселективного ББА (карведилол) свідчить на користь оригінального бісопрололу.

На вітчизняному фармацевтичному ринку оригіналь-ний бісопролол Конкор® (5 та 10 мг бісопрололу) та Конкор® Кор (2,5 мг бісопрололу) представляє швейцарська фармацевтична компанія «Acino», якій з 1 січня 2018 р. належить виключне право на комерційну реалізацію і просування низки продукції Merck KGаA (Німеччина) в Україні. Ці препарати добре відомі українським фахівцям завдяки високій якості, передбачуваній клінічній ефективності, хорошому профілю безпеки. Особливості механізму дії та фармакологічні характеристики бісопрололу (Конкор®) зумовлюють високу афінність до серцевих β₁-АР, відсутність ефекту метаболізму першого проходження через печінку. Для препарату характерні висока біодоступність (яка не залежить від особливостей та швидкості метаболізму) та рівномірно розподілений між печінкою та нирками кліренс, тривалий період напіввиведення. Препарат позбавлений значного негативного впливу на гладкі м’язи бронхів, вуглеводний та ліпідний обмін, еректильну функцію. Усе це забезпечує передбачуваний ефект щодо ЧСС, артеріального тиску та цілодобовий антиішемічний та антигіпертензивний захист. Саме тому Конкор® можна призначати один раз на добу та рекомендувати хворим з такою коморбідною патологією, як цукровий діабет, ожиріння, а також чоловікам молодого віку, особам з дисліпідемією. Головним аргументом на користь бісопрололу (Конкор®) є його здатність покращувати виживання хворих на АГ, стенокардію порівняно з іншими ББА.

UA-CONC-PUB-082022-087

Список використаної літератури

• 1. Francisco A.C., Awata W.M.C., Lima T.S. et al. (2022) Three Generation of β-Blockers for Atrial Fibrillation Treatment. Curr. Hypertens. Rev., 2022; 10.2174/1573402118666220609161044. doi:10.2174/1573402118666220609161044.
• 2. Oliver E., Mayor F.Jr., D’Ocon P. (2019) Beta-blockers: Historical Perspective and Mechanisms of Action. Rev. Esp. Cardiol. (Engl. Ed.), 72(10): 853–862. doi:10.1016/j.rec.2019.04.006.
• 3. de Lucia C., Eguchi A., Koch W.J. (2018) New Insights in Cardiac β-Adrenergic Signaling During Heart Failure and Aging. Front. Pharmacol., 9: 904. doi:10.3389/fphar.2018.00904.
• 4. Joseph P., Swedberg K., Leong D.P., Yusuf S. (2019) The Evolution of β-Blockers in Coronary Artery Disease and Heart Failure (Part 1/5). J. Am. Coll. Cardiol., 74(5): 672–682. doi:10.1016/j.jacc.2019.04.067.
• 5. Masarone D., Martucci M.L., Errigo V., Pacileo G. (2021) The Use of β-Blockers in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. J. Cardiovasc. Dev. Dis., 8(9): 101. doi: 10.3390/jcdd8090101.
• 6. AlHabeeb W., Mrabeti S., Abdelsalam A.A.I. (2021) Therapeutic Properties of Highly Selective β-blockers With or Without Additional Vasodilator Properties: Focus on Bisoprolol and Nebivolol in Patients With Cardiovascular Disease. Cardiovasc. Drugs Ther., 10.1007/s10557-021-07205-y. doi:10.1007/s10557-021-07205-y.
• 7. Aune D., Sen A., ó’Hartaigh B. et al. (2017) Resting heart rate and the risk of cardiovascular disease, total cancer, and all-cause mortality — a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 27(6): 504–517. doi:10.1016/j.numecd.2017.04.004.
• 8. Shang X., Lu R., Liu M. et al. (2017) Heart rate and outcomes in patients with heart failure with preserved ejection fraction: a dose-response meta-analysis. Medicine (Baltimore), 96(43): e8431. doi:10.1097/MD.0000000000008431.
• 9. Xu S., Lin Y., Lin L. et al. (2022) Predictive Value of Increased Perioperative Heart Rate for All-Cause Mortality After Cardiac Surgery: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biol. Res. Nurs., 24(3): 379–387. doi:10.1177/10998004221085986.
• 10. Kotseva K., De Backer G., De Bacquer D. et al. (2019) Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur. J. Prev. Cardiol., 26(8): 824–835. doi:10.1177/2047487318825350.
• 11. Ferrari R., Ford I., Greenlaw N. et al. (2015) Geographical variations in the prevalence and management of cardiovascular risk factors in outpatients with CAD: Data from the contemporary CLARIFY registry. Eur. J. Prev. Cardiol., 22(8): 1056–1065. doi:10.1177/2047487314547652.
• 12. Safi S., Sethi N.J., Korang S.K. et al. (2021) Beta-blockers in patients without heart failure after myocardial infarction. Cochrane Database Syst. Rev., 11(11): CD012565. doi:10.1002/14651858.CD012565.pub2.
• 13. Klabunde R.E. (2021) Cardiovascular Physiology Concepts. New Third Edition. Published by Wolters Kluwer.
• 14. Smith C., Teitler M. (1999) Beta-blocker selectivity at cloned human beta₁– and beta₂-adrenergic receptors. Cardiovasc. Drugs Ther., 13: 123–126.
• 15. Sykes D.A., Jiménez-Rosés M., Reilly J. et al. (2022) Exploring the kinetic selectivity of drugs targeting the β₁-adrenoceptor. Pharmacol. Res. Perspect., 10(4): e00978. doi:10.1002/prp2.978.
• 16. Joseph P., Swedberg K., Leong D.P., Yusuf S. (2019) The Evolution of β-Blockers in Coronary Artery Disease and Heart Failure (Part 1/5). J. Am. Coll. Cardiol. 74(5): 672–682. doi:10.1016/j.jacc.2019.04.067.
• 17. Toyoda S., Haruyama A., Inami S. et al. (2020) Effects of carvedilol vs bisoprolol on inflammation and oxidative stress in patients with chronic heart failure. J. Cardiol. 75(2): 140–147. doi:10.1016/j.jjcc.2019.07.011.
• 18. Ågesen F.N., Weeke P.E., Tfelt-Hansen P., Tfelt-Hansen J.; for ESCAPE‐NET (2019) Pharmacokinetic variability of beta-adrenergic blocking agents used in cardiology. Pharmacol. Res. Perspect., 7(4): e00496. doi:10.1002/prp2.496.
• 19. compendium.com.ua/dec/267935/1479-71570/.
• 20. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. (2019) Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics. J. Cardiovasc. Pharmacol., 8 Suppl. 11: S96–S99. doi:10.1097/00005344-198511001-00018.
• 21. Kovacić D., Marinsek M., Gobec L. et al. (2008) Effect of selective and non-selective beta-blockers on body weight, insulin resistance and leptin concentration in chronic heart failure. Clin. Res. Cardiol., 97(1): 24–31. doi:10.1007/s00392-007-0571-3.
• 22. Wang B., Song W.H., Liu G.Z.; Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol (2005) Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 44(7): 503–505.
• 23. Zullo A.R., Hersey M., Lee Y. et al. (2018) Outcomes of «diabetes-friendly» vs «diabetes-unfriendly» β-blockers in older nursing home residents with diabetes after acute myocardial infarction. Diabetes Obes. Metab., 20(12): 2724–2732. doi: 10.1111/dom.13451.
• 24. Agabiti R.E., Rizzoni D. (2007) Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs, 67(8): 1097–1107. doi:10.2165/00003495-200767080-00001.
• 25. Ozyıldız A.G., Eroglu S., Bal U. et al. (2017) Effects of Carvedilol Compared to Nebivolol on Insulin Resistance and Lipid Profile in Patients With Essential Hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 22(1): 65–70. doi:10.1177/1074248416644987.
• 26. Wai B., Kearney L.G., Hare D.L. et al. (2012) Beta blocker use in subjects with type 2 diabetes mellitus and systolic heart failure does not worsen glycaemic control. Cardiovasc. Diabetol., 11: 14. doi:10.1186/1475-2840-11-14.
• 27. Huang K.Y., Tseng P.T., Wu Y.C. et al. (2021) Do beta-adrenergic blocking agents increase asthma exacerbation? A network meta-analysis of randomized controlled trials. Sci. Rep., 11(1): 452. doi:10.1038/s41598-020-79837-3.
• 28. Cotton S., Devereux G., Abbas H. et al. (2022) Use of the oral beta blocker bisoprolol to reduce the rate of exacerbation in people with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a randomised controlled trial (BICS). Trials, 23(1): 307. doi:10.1186/s13063-022-06226-8.
• 29. Davidov M., Singh S., Vlachakis N. (1994) Bisoprolol, a once-a-day beta-blocking agent for patients with mild to moderate hypertension. Clin. Cardiol., 17(5): 263–268.
• 30. Foch C., Allignol A., Hohenberger T. et al. (2022) Effectiveness of bisoprolol versus other β-blockers and other antihypertensive classes: a cohort study in the Clinical Practice Research Datalink. J. Comp. Eff. Res., 11(6): 423–436. doi:10.2217/cer-2021-0305.
• 31. Paolillo S., Dell’Aversana S., Esposito I. et al. (2021) The use of β-blockers in patients with heart failure and comorbidities: Doubts, certainties and unsolved issues. Eur. J. Intern. Med., 88: 9–14. doi:10.1016/j.ejim.2021.03.035.
• 32. CIBIS Investigators and Committees (1994) A randomized trial of betablockade in heart failure. The Cardiac Insufciency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation, 90: 1765–1773.
• 33. CIBIS Investigators (1999) The Cardiac Insufciency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet, 353: 9–13.
• 34. Dargie H.J. (2000) Design and methodology of the CAPRICORN trial — a randomised double blind placebo controlled study of the impact of carvedilol on morbidity and mortality in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Eur. J. Heart Fail., 2(3): 325–332. doi:10.1016/s1388-9842(00)00098-2.
• 35. Witte K., Thackray S., Clark A.L. et al. (2000) Clinical trials update: IMPROVEMENT-HF, COPERNICUS, MUSTIC, ASPECT-II, APRICOT and HEART. Eur. J. Heart Fail., 2(4): 455–460. doi:10.1016/s1388-9842(00)00127-6.
• 36. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al., for the SENIORS Investigators (2005) Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur. Heart J., 26: 215–25.
• 37. Sabidó M., Hohenberger T., Grassi G. (2018) Pharmacological intervention in hypertension using beta-blockers: Real-world evidence for long-term effectiveness. Pharmacol. Res., 130: 191–197. doi:10.1016/j.phrs.2018.01.010.
• 38. Sabidó M., Thilo H., Guido G. (2019) Long-term effectiveness of bisoprolol in patients with angina: a real-world evidence study. Pharmacol. Res., 139: 106–112. doi:10.1016/j.phrs.2018.10.031.

Надійшла до редакції/Received: 23.08.2022
Прийнято до друку/Accepted: 13.09.2022