Феномен взаємного обтяження СОVІD-19 та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби з ларингофарингеальними проявами

Вступ

Пандемія СОVІD-19, яка потрясла людство у 2019–2020 рр., додала абсолютно новий досвід у сферу інфекційних хвороб людської популяції. На сьогодні проблема виглядає не так катастрофічно, і це не стільки тому, що епідемію ліквідовано (на жаль, маємо хвилеподібний сезонний перебіг), а завдяки тому, що інтенсивні дослідження, які масово проводяться у світі, дозволили визначити механізми вірусного ураження, зрозуміти логіку розвитку інфекційного процесу та створити національні протоколи ведення пацієнтів, які постійно удосконалюються.

Незважаючи на те що інфекція SARS-CoV-2 уражує переважно верхні дихальні шляхи, проявляється лихоманкою та респіраторними симптомами, а найбільш частим її ускладненням є двостороння пневмонія, вона нерідко поширюється за межі дихальної системи та може зумовлювати ураження інших органів [1, 2].

Ряд клінічних досліджень, результати яких опубліковані останнім часом, зокрема групами китайських вчених [3–5], вказують на суттєве ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) інфекцією SARS-CoV-2. Так, за даними L. Pan та співавторів (2020), у 103 із 204 пацієнтів (50,5%), які були госпіталізовані з СОVІD-19, виявлено один або більше симптомів ураження ШКТ. З цих 103 пацієнтів у 97 (94,2%) розвинулися респіраторні симптоми разом із гастроінтестинальними, а у 6 (5,8%) — лише симптоми з боку ШКТ за відсутності респіраторних симптомів (рис. 1) [3].

Важливий аспект цієї проблеми полягає в тому, що іноді симптоми ураження ШКТ передують появі респіраторних та навіть можуть переважати в клінічній симптоматиці захворювання [6, 7]. У цих випадках COVID-19 може бути діагностовано із запізненням, що, ймовірно, зумовить фатальні для пацієнта наслідки. Також є свідчення, що наявність ураження травної системи часто асоціюється з більш тяжким перебігом захворювання [8].

Рисунок 1. Частота COVID-19 пацієнтів з респіраторними та гастроінтестинальними симптомами

Частота та спектр гастроінтестинальних симптомів у хворих на COVID-19, за даними різних досліджень, досить суттєво відрізняється, коливаючись у межах 11–60% [3, 6, 9, 10]. Найчастіше відмічають зниження або повну втрату апетиту (до 80%), нудоту (до 35%), блювання (до 25%), діарею (до 25%) та біль у животі (до 15%) (рис. 2). При цьому найбільш значущу клінічну проблему становить діарея, частота якої, за даними американських досліджень, досягає 48,4%, що не тільки погіршує клінічний перебіг захворювання, а й потребує корекції лікувальних заходів [11].

Рисунок 2. Структура та частота гастроінтестинальних симптомів [6]

За даними Y. Tian та співавторів (2020), втрата апетиту найбільш характерна для дорослих (39,9–50,2%), діарея відмічається з однаковою частотою як у дорослих, так і у дітей (2,0–49,5%), блювання — частіше у дітей [12].

Імунофлуоресцентний аналіз свідчить, що ангіотензинперетворювальний фермент 2, який, як доведено, є клітинним рецептором для SARS-CoV-2, у великій кількості експресується в залозистих клітинах епітелію шлунка, дванадцятипалої та прямої кишки, підтримуючи проникнення SARS-CoV-2 у клітини хазяїна [13]. Отримано цікаві дані, що РНК SARS-CoV-2 можна виявити у зразках калу та ШКТ пацієнтів із COVID-19. Так, за даними L. Lin та спів­авторів (2020), РНК SARS-CoV-2 виявлено у зразках калу у 52,4% пацієнтів зі шлунково-кишковими симптомами із 65 госпіталізованих хворих із COVID-19 та майже у 39,1% — без будь-яких явних симптомів з боку ШКТ [4].

Ураження ШКТ при COVID-19 може бути спричинено не тільки прямим вірусним ураженням, а й запальною імунною відповіддю, що може призвести до залучення Т-хелперів, «цитокінового шторму» та пошкодження органів. V. Mishchuk та співавтори (2020) стверджують, що вірус може індукувати запалення і змінювати проникність слизової оболонки ШКТ, можливе також рецепторопосередковане проникнення його у клітини організму [14].

Питання впливу вірусу на ШКТ, роль контамінації його РНК у кишечнику як фактора фекально-оральної передачі вірусу на сьогодні продовжують активно вивчати [15, 16].

Між тим залишається багато питань стосовно взаємо­впливу різних гастроентерологічних захворювань та COVID-19. Зокрема, нам здалося цікавим дослідити особливості поєднаного перебігу такого поширеного захворювання, як гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), та COVID-19, тим більше це зумовлено тісною асоціацією захворювання з надмірною масою тіла та іншими компонентами метаболічного синдрому, для яких встановлений негативний вплив на перебіг вірусного захворювання.

Мета дослідження: проаналізувати останні наукові дані стосовно механізму кашлю як атипового прояву ГЕРХ та його взаємозв’язок з кашлем при COVID-19.

Результати дослідження

Симптоматику ГЕРХ поділяють на типові прояви, що характеризується печією, регургітацією, та атипові, такі як хронічний кашель та ларингоглоткові симптоми (ларингіт, м’язовий біль, дискомфорт у горлі), які все частіше відмічають сімейні лікарі, пульмонологи, отоларингологи [17, 18]. Зокрема, є велика кількість даних про зростання поширеності ларингоглоткових симптомів у хворих на ГЕРХ [19–21].

Патофізіологічна роль ГЕРХ у прояві хронічного кашлю пов’язана з двома переважаючими механізмами: блукаючим стравохідно-трахеобронхіальним рефлюксом і мікроаспірацією вмісту шлунка [22].

У раніше проведених дослідженнях встановлено, що внутрішньостравохідна інфузія кислоти значно підвищує сенсибілізацію до кашльового рефлексу у пацієнтів з хронічним кашлем та бронхіальною астмою. Проте така гіперсенсибілізація виявлена лише у пацієнтів із явними ознаками ГЕРХ та патологією дихальних шляхів, такою як бронхіальна астма, а не у пацієнтів без захворювання дихальних шляхів [23]. Отже, при ГЕРХ відбувається подразнення нервових закінчень, що стає передумовою виникнення кашлю.

Останнім часом збільшується кількість досліджень, що підтверджують теорію рефлексів і синдрому гіперчутливості, що лежить в основі патофізіології кашлю [24–26]. Механізм, за допомогою якого виникає стан гіперчутливості у верхніх дихальних шляхах, на сьогодні не відомий.

Мікроаспірація, або регургітація, виникає, коли незначна кількість шлункової кислоти, ферментів або жовчі досягає гортані та глотки, що називається ларингофарингеальним рефлюксом. Саме цей рефлюкс і є частою причиною хронічного ларингіту, який проявляється широким спектром симптомів, включаючи хронічний кашель [27]. Хоча теорія мікроаспірації обговорюється, а саме: кашель чи рефлюкс є провокуючим фактором для іншого, поточна гіпотеза полягає в тому, що у пацієнтів з рефлюкс-кашлем відмічають гіперчутливість як дихальних шляхів, так і стравоходу [28].

A.C. Ford та співавтори (2006) виявили кореляцію між кашлем і регургітацією, що може бути пов’язано з аномальною моторикою стравоходу та його кліренсом, і свідчить про те, що рефлюкс може бути одним із основних етіологічних факторів хронічного кашлю. Згідно з проведеним дослідженням 59% осіб із хронічним кашлем відмічали один класичний симптом рефлюксу, а 45% пацієнтів з кашлем повідомили про два симптоми ГЕРХ [29].

На сьогодні є роботи, автори яких причиною кашлю вважають ГЕРХ у 10–40% пацієнтів [30–32], що виникає як рефлекторна дія з метою запобігання кислотному рефлюксу. Коли вміст шлунка потрапляє вище стравоходу, крапельки кислоти осідають у гортані та глотці, кислий вміст шлунка вступає в контакт із голосовими зв’язками та слизовою оболонкою горла, що призводить до розвитку запалення. При езофагіті стінки стравоходу збільшуються в розмірах, що може викликати набряк. Тоді трахея стискується і з’являється кашель.

У той самий час існує ряд досліджень, в яких близько 50% пацієнтів з хронічним кашлем не мають печії, але пов’язують кашель із ГЕРХ [33–35]. Основною причиною підвищеної чутливості до кашлю, яку часто не помічають, є газоподібний некислотний рефлюкс. Через відсутність супутніх класичних рефлюксних симптомів печії та регургітації ця форма рефлюксу, хоча описана >150 років тому як така, що спричиняє типові симптоми з боку верхніх дихальних шляхів, була значною мірою упущена. Через відсутність класичних симптомів синдром назвали «тихим рефлюксом», оскільки з цим пов’язана втрата голосу. Однак, можливо, це невідповідний термін для синдрому, що викликає кашель. Через відсутність кислоти звичайні дослідження стравоходу, такі як 24-годинний моніторинг рН, є малоінформативними. Єдиним найкориснішим дослідженням є манометрія високої роздільної здатності, яка надає інформацію про основний нейромеханічний дефект функції стравоходу, що призводить до надмірного газового рефлюксу.

Отже, з одного боку, наявність у пацієнта ГЕРХ при інфікуванні SARS-CoV-2, на наш погляд, зумовлює збільшення вираженості одного з основних симптомів перебігу цього інфекційного захворювання — кашльового рефлексу. З іншого боку, поява кашлю при ураженні інфекцією SARS-CoV-2 може шляхом підвищення внутрішньостравохідного тиску обтяжувати перебіг ГЕРХ, посилюючи регургітацію кислого вмісту в стравохід (рис. 3).

Рисунок 3. Схема взаємного обтяження COVID-19 та ГЕРХ

Крім того, ряд препаратів, що входять до протоколу ведення пацієнтів із COVID-19, призводять до підвищення продукції соляної кислоти та зниження тонусу нижнього стравохідного сфінктера.

Усе це зумовлює необхідність включення в схему ведення пацієнтів із ГЕРХ при інфікуванні SARS-CoV-2 антисекреторної терапії.

D.A. Katzka та співавтори (2020) у своїй роботі поєднали результати трьох відомих консенсусів — Монреальського, Римського та Ліонського, що розглядають ГЕРХ з різних точок зору: «Монреаль» намагався визначити хворобу, «Рим» — охарактеризувати її функціональні ознаки, а «Ліон» досліджував фізіологічні ознаки. Автори сформулювали концепцію, що ГЕРХ є сімейством синдромів зі складною матрицею патофізіології. Виходячи з цього, дослідники дійшли висновку, що єдиного підходу до проведення терапевтичних заходів при ГЕРХ не може бути, а також вони вважають недоцільним застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП) при відсутності езофагіту [36].

У широкому спектрі фенотипів ГЕРХ можна виділити три основні групи: 1) пацієнти, у яких відмічають лише езофагеальні та/або позастравохідні симптоми; 2) пацієнти з ерозивним езофагітом і 3) пацієнти з подальшими ускладненнями. Кожен фенотип має унікальні патофізіологічні механізми, що керують сприйняттям симптомів. Розуміння цих механізмів є важливим для адаптації індивідуальних планів лікування та визначення терапевтичних втручань [37]. M. Ribolsi та співавтори (2019), оцінюючи вплив цих фенотипів ГЕРХ на лікування, дійшли висновку, що ІПП ефективно модифікують склад рефлюксу, зменшуючи кислотний компонент, хоча не можуть зупинити рефлюкс шлункового вмісту в горло; більше того, вони виявляються неефективними, якщо кислота не є основним тригером симптомів у пацієнта [38].

Безумовно високу ефективність продемонстрували ІПП у пацієнтів із ерозивною формою ГЕРХ та ерозивним езофагітом. Однак у деяких випадках, особливо при неерозивній рефлюксній хворобі або атипових симптомах ГЕРХ, кислотосупресивна терапія ІПП не є настільки успішною.

N. Takeda та співавтори (2020) висунули гіпотезу, що для пацієнтів із ГЕРХ-асоційованим кашлем може бути корисною антирефлюксна терапія завдяки пригніченню нейро­генного запалення, що, можливо, зумовить зниження інфільтрації дихальних шляхів лейкоцитами та прогресування запалення в цілому [39]. ІПП зазвичай призначають і при ларингофарингеальному рефлюксі, але їх ефективність у цьому разі залишається дискутабельною.

У даних випадках необхідно звернути увагу на антисекреторні препарати іншої дії, зокрема антациди та альгінати. Тим більше останні міжнародні настанови рекомендують застосовувати альгінати та антациди, а також їх комбінації в якості 1-ї лінії лікування хворих на етапі первинної ланки.

Альгінат — природний аніонний полімер, який зазвичай отримують з бурих морських водоростей. Альгінат вступає в реакцію зі шлунковою кислотою та утворює рафт, який перешкоджає регургітації шлункової кислоти як фізичному бар’єру [40]. «Кислотна кишеня» — це небуферизована висококисла ділянка шлункової секреції, яка накопичується в проксимальному відділі шлунка після їди [41]. «Кислотна кишеня» може спричинити постпрандіальний кислотний рефлюкс у пацієнтів із ГЕРХ. Показано, що альгінат натрію може усунути або витіснити «кислотну кишеню» після прийому їжі у пацієнтів із ГЕРХ. Таким чином, альгінати — препарати, які діють за допомогою альтернативного механізму, витісняючи «кислотну кишеню» шлункового соку після їди [42, 43].

Азіатсько-Тихоокеанською настановою рекомендовано альгінат як засіб порятунку для пацієнтів із рефрактерною ГЕРХ [44]. Останній метааналіз свідчить, що терапія альгінатом є більш ефективною, ніж плацебо або антациди, для зменшення вираженості симптоматики у пацієнтів із ГЕРХ [45, 46].

За результатами першої консенсусної зустрічі щодо лікування ГЕРХ у регіоні Південно-Східної Азії альгінати рекомендували як препарати 1-ї лінії для пацієнтів із ГЕРХ легкого та середнього ступеня тяжкості, а також як допоміжну терапію, коли симптоми ГЕРХ лише частково реагували на ІПП [47].

На сьогодні альгінати є варіантом лікування даної патології з незначною кількістю побічних ефектів [48]. Так, дослідження, проведене G. Ciprandi та співавторами (2021) за участю 100 пацієнтів з ларингофарингеальним рефлюксом, показало, що альгінат магнію був ефективним і безпечним в усуненні основних симптомів — дисфонії, дисфагії та кашлю. Альгінат вірогідно (p<0,0001) знижував усі ці показники, за оцінкою Візуальної аналогової шкали [49].

Ще в одному дослідженні проведено оцінку ефективності суспензії альгінату порівняно з ІПП (омепразол) у зменшенні вираженості симптомів та ознак ларингофарингеального рефлюксу. Встановлено, що після 2 міс лікування вираженість симптомів та ознак останнього значно зменшилася незалежно від лікування. Альгінат не поступався ІПП і може бути альтернативою для лікування ларингофарингеального рефлюксу [50].

Висновок

Поєднання у пацієнта ГЕРХ, особливо атипової ларингофарингеальної форми, з COVID-19 викликає взаємообтяжувальний ефект і потребує виваженого підходу до лікування. При відсутності ерозивних уражень стравоходу доцільно застосовувати препарати альгінової кислоти або антациди, а також їх комбінації в якості 1-ї лінії лікування хворих на етапі первинної ланки.

Список використаної літератури

• 1. Zhang M.M., Chen L.N., Qian J.M. (2021) Gastrointestinal manifestations and possible mechanisms of COVID-19 in different periods. J. Digest. Dis., 22(12): 683–694. doi.org/10.1111/1751-2980.13065.
• 2. Gasmi A., Tippairote T., Mujawdiya P.K. et al. (2021) Neurological Involvements of SARS-CoV2 Infection. Mol. Neurobiol., 58(3): 944–949. doi.org/10.1007/s12035-020-02070-6.
• 3. Pan L., Mu M., Yang P. et al. (2020) Clinical Characteristics of COVID-19 Patients With Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study. Am. J. Gastroenterol., 115(5): 766–773.
• 4. Lin L., Jiang X., Zhang Z. et al. (2020) Gastrointestinal symptoms of 95 cases with SARS-CoV-2 infection. Gut, 69(6): 997–1001.
• 5. Zhang H., Kang Z., Gong H. et al. (2020) Digestive system is a potential route of COVID-19: an analysis of single-cell coexpression pattern of key proteins in viral entry process. Gut, 69(6): 1010–1018.
• 6. Tabesh E., Soheilipour M., Sami R. et al. (2022) Gastrointestinal manifestations in patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19): Impact on clinical outcomes. Journal of research in medical sciences. The Official J. Isfahan University of Med. Sci., 27: 32. doi.org/10.4103/jrms.jrms_641_21.
• 7. Han C., Duan C., Zhang S. et al. (2020) Digestive symptoms in COVID19 patients with mild disease severity: clinical presentation, stool viral RNA testing, and outcomes. Am. J. Gastroenterol., 115: 916–923.
• 8. Jin X., Lian J., Hu J. (2020) Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Gut. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320926.
• 9. Kariyawasam J.C., Jayarajah U., Riza R. et al. (2021) Gastrointestinal manifestations in COVID-19. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 115(12): 1362–1388. doi: 10.1093/trstmh/trab042. PMID: 33728439; PMCID: PMC7989191.
• 10. Parasa S., Desai M., Thoguluva Ch. et al. (2020) Prevalence of Gastrointestinal Symptoms and Fecal Viral Shedding in Patients With Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA network open, 3(6): e2011335. doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.11335.
• 11. Ramachandran P., Onukogu I., Ghanta S. et al. (2020) Gastrointestinal symptoms and outcomes in hospitalized coronavirus disease 2019 patients. Dig. Dis., 38: 373–379.
• 12. Tian Y., Rong L., Nian W., He Y. (2020) Review article: gastrointestinal features in COVID-19 and the possibility of faecal transmission. Aliment. Pharmacol. Ther. doi: 10.1111/apt.15731.
• 13. Wang M.K., Yue H.Y., Cai J. et al. (2021) COVID-19 and the digestive system: A comprehensive review. World J. Clin. Cases, 9(16): 3796–3813. doi.org/10.12998/wjcc.v9.i16.3796.
• 14. Mishchuk V., Kupnovitska I., Gubina N. et al. (2020) Зміни з боку органів травлення в гострий період коронавірусної хвороби. Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії, 20(3): 138–142. doi.org/10.31718/2077-1096.20.3.138.
• 15. Xiao F., Tang M., Zheng X. et al. (2020) Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology, 158: 1831–1833.
• 16. Bonato G., Dioscoridi L., Mutignani M. (2020) Fecal-Oral Transmission of SARS-COV-2: Practical Implications. Gastroenterology, 159(4): 1621–1622. doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.066.
• 17. Maret-Ouda J., Markar S.R., Lagergren J. (2020) Gastroesophageal reflux disease: a review. JAMA, 324(24): 1384.
• 18. Barrett C.M., Patel D., Vaezi M.F. (2020) Laryngopharyngeal Reflux and Atypical Gastroesophageal Reflux Disease. Gastrointestinal endoscopy clinics of North America, 30(2): 361–376. doi.org/10.1016/j.giec.2019.12.004.
• 19. Sidhwa F., Moore A., Alligood E., Fisichella P.M. (2017) Diagnosis and Treatment of the Extraesophageal Manifestations of Gastroesophageal Reflux Disease. Annals of surgery, 265(1): 63–67. doi.org/10.1097/SLA.0000000000001907.
• 20. Lechien J.R., Saussez S., Karkos P.D. (2018) Laryngopharyngeal reflux disease: clinical presentation, diagnosis and therapeutic challenges in 2018. Current opinion in otolaryngology & head and neck surgery, 26(6): 392–402. doi.org/10.1097/MOO.0000000000000486.
• 21. Tauber S., Gross M., Issing W.J. (2002) Association of laryngopharyngeal symptoms with gastroesophageal reflux disease. The Laryngoscope, 112(5): 879–886. doi.org/10.1097/00005537-200205000-00019.
• 22. Qureshi F., Asad H., Patel P.S. et al. (2021) Gastroesophageal Reflux Disease-Associated Chronic Cough: A Population-Based Analysis of Patient Presentations in the United States. Cureus, 13(8): e17512. doi.org/10.7759/cureus.17512.
• 23. Javorkova N., Varechova S., Pecova R. et al. (2008) Acidification of the oesophagus acutely increases the cough sensitivity in patients with gastro-oesophageal reflux and chronic cough. Neurogastroenterol. Motil., 20: 119–124.
• 24. Barrett C.M., Patel D., Vaezi M.F. (2020) Laryngopharyngeal Reflux and Atypical Gastroesophageal Reflux Disease. Gastrointestinal endoscopy clinics of North America, 30(2): 361–376. doi.org/10.1016/j.giec.2019.12.004.
• 25. Morice A.H. (2010) The cough hypersensitivity syndrome: a novel paradigm for understanding cough. Lung, 188(Suppl. 1): S87–S90. doi: 10.1007/s00408-009-9185-z.
• 26. Yamasaki T., Fass R. (2017) Reflux hypersensitivity: a new functional esophageal disorder. J. Neurogastroenterol. Motil., 23: 495–503. doi: 10.5056/jnm17097.
• 27. Kahrilas P.J., Smith J.A., Dicpinigaitis P.V. (2014) A causal relationship between cough and gastroesophageal reflux disease (GERD) has been established: a pro/con debate. Lung, 192: 39–46.
• 28. Smith J.A., Decalmer S., Kelsall A. et al. (2010) Acoustic cough-reflux associations in chronic cough: potential triggers and mechanisms. Gastroenterology, 139: 754–762.
• 29. Ford A.C., Forman D., Moayyedi P., Morice A.H. (2006) Cough in the community: a cross sectional survey and the relationship to gastrointestinal symptoms. Thorax, 61(11): 975–979. doi.org/10.1136/thx.2006.060087.
• 30. Poe R.H., Kallay M.C. (2003) Chronic cough and gastroesophageal reflux disease: experience with specific therapy for diagnosis and treatment. Chest, 123(3): 679–684. doi.org/10.1378/chest.123.3.679.
• 31. Kurokawa R., Kanemitsu Y., Fukumitsu K. et al. (2021) The diagnostic utility of the frequency scale for the symptoms of gastroesophageal reflux disease questionnaire (FSSG) for patients with subacute/chronic cough. The Journal of asthma: official journal of the Association for the Care of Asthma, 58(11): 1502–1511. doi.org/10.1080/02770903.2020.1805750.
• 32. Li X., Lin S., Wang Z. et al. (2019) Gastroesophageal reflux disease and chronic cough: A possible mechanism elucidated by ambulatory pH-impedance-pressure monitoring. Neurogastroenterology and motility: the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society, 31(12): e13707. doi.org/10.1111/nmo.13707.
• 33. Rouev P., Chakarski I., Doskov D. et al. (2005) Laryngopharyngeal symptoms and gastroesophageal reflux disease. Journal of voice: official journal of the Voice Foundation, 19(3): 476–480. doi.org/10.1016/j.jvoice.2004.07.008.
• 34. Hammer H.F. (2009) Reflux-associated laryngitis and laryngopharyngeal reflux: a gastroenterologist’s point of view. Digestive diseases (Basel, Switzerland), 27(1): 14–17. doi.org/10.1159/000210098.
• 35. de Bortoli N., Nacci A., Savarino E. et al. (2012) How many cases of laryngopharyngeal reflux suspected by laryngoscopy are gastroesophageal reflux disease-related? World J. Gastroenterol., 18(32): 4363–4370. doi.org/10.3748/wjg.v18.i32.4363.
• 36. Katzka D.A., Pandolfino J.E., Kahrilas P.J. (2020) Phenotypes of Gastroesophageal Reflux Disease: Where Rome, Lyon, and Montreal Meet. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association, 18(4): 767–776. doi.org/10.1016/j.cgh.2019.07.015.
• 37. Mahoney L.B., Rosen R. (2019) The Spectrum of Reflux Phenotypes. Gastroenterology & hepatology, 15(12): 646–654.
• 38. Ribolsi M., Giordano A., Guarino M.P.L. et al. (2019) New classifications of gastroesophageal reflux disease: an improvement for patient management? Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol., 13(8): 761–769. doi: 10.1080/17474124.2019.1645596.
• 39. Takeda N., Takemura M., Kanemitsu Y. et al. (2020) Effect of anti-reflux treatment on gastroesophageal reflux-associated chronic cough: Implications of neurogenic and neutrophilic inflammation. The Journal of asthma: official journal of the Association for the Care of Asthma, 57(11): 1202–1210. doi.org/10.1080/02770903.2019.1641204.
• 40. Mandel K.G., Daggy B.P., Brodie D.A., Jacoby H.I. (2000) Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment. Pharmacol Ther., 14: 669–690. doi: 10.1046/j.1365-2036.2000.00759.x.
• 41. Kahrilas P.J., McColl K., Fox M. et al. (2013) The acid pocket: a target for treatment in reflux disease? Am. J. Gastroenterol., 108: 1058–1064. doi: 10.1038/ajg.2013.132.
• 42. Kwiatek M.A., Roman S., Fareeduddin A. et al. (2011) An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial ‘acid pocket’ in symptomatic GERD patients. Aliment. Pharmacol. Ther., 34: 59–66. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04678.x.
• 43. Leiman D.A., Riff B.P., Morgan S. et al. (2017) Alginate therapy is effective treatment for GERD symptoms: a systematic review and meta-analysis. Diseases of the esophagus: official journal of the International Society for Diseases of the Esophagus, 30(5): 1–9. doi.org/10.1093/dote/dow020.
• 44. Fock K.M., Talley N., Goh K.L. et al. (2016) Asia-Pacific consensus on the management of gastro-oesophageal reflux disease: an update focusing on refractory reflux disease and Barrett’s oesophagus. Gut, 65: 1402–1415. doi: 10.1136/gutjnl-2016-311715.
• 45. Leiman D.A., Riff B.P., Morgan S. et al. (2017) Alginate therapy is effective treatment for GERD symptoms: a systematic review and meta-analysis. Dis. Esophagus, 30: 1–9. doi: 10.1093/dote/dow020.
• 46. Jung H.K., Tae C.H., Song K.H. et al.; Korean Society of Neurogastroenterology and Motility (2021) 2020 Seoul Consensus on the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. J. Neurogastroenterol. Motil., 27(4): 453–481. doi: 10.5056/jnm21077.
• 47. Goh K.L., Lee Y.Y., Leelakusolvong S. et al. (2021) Consensus statements and recommendations on the management of mild-to-moderate gastroesophageal reflux disease in the Southeast Asian region. JGH open : an open access journal of gastroenterology and hepatology, 5(8): 855–863. doi.org/10.1002/jgh3.12602.
• 48. Wilkie M.D., Fraser H.M., Raja H. (2018) Gaviscon® Advance alone versus co-prescription of Gaviscon® Advance and proton pump inhibitors in the treatment of laryngopharyngeal reflux. European archives of oto-rhino-laryngology: official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS): affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology — Head and Neck Surgery, 275(10): 2515–2521. doi.org/10.1007/s00405-018-5079-0.
• 49. Ciprandi G., Damiani V., Passali F.M. et al. (2021) Magnesium alginate in patients with laryngopharyngeal reflux. Journal of biological regulators and homeostatic agents, 35(1 Suppl. 2): 61–64. doi.org/10.23812/21-1supp2-12.
• 50. Pizzorni N., Ambrogi F., Eplite A. et al. (2022) Magnesium alginate versus proton pump inhibitors for the treatment of laryngopharyngeal reflux: a non-inferiority randomized controlled trial. European archives of oto-rhino-laryngology: official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS): affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology — Head and Neck Surgery, 279(5): 2533–2542. doi.org/10.1007/s00405-021-07219-0.

Надійшла до редакції/Received: 10.08.2022
Прийнято до друку/Accepted: 12.08.2022