Стартова монотерапія пацієнтів з епілепсією — запорука подальшого терапевтичного успіху

Міжнародна протиепілептична ліга (International League Against Epilepsy — ILAE) у 2014 р. дала наступне визначення епілепсії, яке є актуальним і на даний час [1]:

Епілепсія — це хвороба головного мозку, яка визначається будь-якою із наступних умов:

1. Принаймні два неспровокованих (або рефлекторних) напади з інтервалом >24 год.

2. Один неспровокований (або рефлекторний) напад та ймовірність подальших нападів, подібна до загального ризику рецидиву (щонайменше 60%) після двох неспровокованих нападів, упродовж наступних 10 років.

3. Діагностика епілептичного синдрому.

Це є розширена та удосконалена дефініція, яка базується на попередньому визначенні 2005 р. [3]. Безумовно, застосування обох цих визначень, встановлення діагнозу епілепсії та початок лікування пацієнтів можливі лише у випадках, коли є впевненість у тому, що напади є епілептичними.

Згідно з концепцією цього визначення епілепсія існує після принаймні одного неспровокованого нападу, коли є високий ризик його повторення, хоча реальний ризик підлягає обговоренню. Після одного неспровокованого нападу ризик повторного становить 40–52% [3]. При двох неспровокованих нефебрильних нападах ризик мати ще один впродовж 4 років становить 73% з 95% довірчим інтервалом 59–87%, що далі представлено як вірогідність близько 60–90% [4].

Слід пояснити деякі особливості цього визначення порівняно з попереднім.

Чому у визначення додали фразу «що виникають з інтервалом >24 год»? Напад, який спровокований тимчасовим фактором, що впливає на нормальний мозок і тимчасово знижує судомний поріг, не враховується при діагностиці епілепсії. Термін «спровокований напад» можна розглядати як синонім «реактивного нападу» або «гострого симптоматичного нападу» [1, 5]. При цьому слід відзначити, що етіологію не слід плутати з провокаційними факторами, оскільки деякі етіологічні чинники призводять до стійкої схильності до нападів. Пухлина головного мозку, наприклад, може викликати у людини епілептичний напад, але не як тимчасове ураження, тобто це буде не спровокований напад, а напад, що має етіологію, і мова може йти про симптоматичну епілепсію.

Стан рецидивуючих рефлекторних нападів, наприклад, у відповідь на фотостимуляцію, являє собою спровоковані напади, які проте визначаються як епілепсія. Незважаючи на те що напади є спровокованими, тенденція багаторазово реагувати на такі стимули нападами відповідає концептуальному визначенню епілепсії, оскільки рефлекторні епілепсії пов’язані зі стійкою аномальною схильністю до таких нападів [6]. Безумовно, межа визначень «спровокований» і «неспровокований» напад є досить неточною, але зазвичай зрозумілою для клініцистів.

Що стосується постулату щодо високого ризику рецидиву після поодинокого епілептичного нападу. Його мета полягає в тому, щоб урахувати клінічні ситуації, коли лікарі призначають протиепілептичні препарати (ПЕП) після одного неспровокованого нападу через дуже високий ризик рецидиву. Ризик рецидиву в більшості випадків невідомий. Проте якщо лікар впевнений, що у хворого з одним нападом наявне ураження, яке спричинило стійку схильність до неспровокованих нападів з ризиком, порівнянним з особами, у яких було два неспровокованих напади, то діагноз «епілепсія» обґрунтований [7]. Переглянуте визначення не зобов’язує лікаря вказувати ризик рецидиву в кожному конкретному випадку. За відсутності чіткої інформації про ризик рецидиву або навіть у разі наявності такої інформації діагноз епілепсії апріорі встановлюють тільки після другого неспровокованого нападу. З іншого боку, якщо доступна інформація вказує на те, що ризик другого нападу перевищує такий, характерний для епілепсії (близько 60%), можна вважати обґрунтованою наявність епілепсії після першого нападу. Діагностика епілепсії після одного неспровокованого нападу при високому ризику рецидиву може зумовити або не зумовити прийняття рішення про початок лікування. Запропоноване практичне визначення може забезпечити підтримку лікаря, який бажає лікувати пацієнта з високим ризиком рецидиву після одного неспровокованого нападу [1, 2].

Що стосується епілептичних синдромів, по-перше, слід відзначити, що мова йде не про симптоматичну епілепсію, а про особливі стани, які мають специфічну клінічну та електроенцефалографічну картину. Звичайно неможливо казати, що пацієнт має епілептичний синдром, але не має епілепсії. Якщо існують докази наявності синд­рому епілепсії, то можна вважати наявність епілепсії, навіть якщо ризик наступних нападів є низьким [8].

Маємо враховувати дефініції та рекомендації ILAE, але для того, щоб розпочати лікування епілепсії, треба встановити діагноз «епілепсія».

З усім розумінням ступеня стигматизації пацієнтів з епілепсією, стигматизації навіть самого діагнозу «епілепсія», необхідно відзначити, що для початку довготривалого лікування пацієнтів з епілептичними нападами ПЕП має бути встановлений саме цей діагноз.

Встановлення діагнозу «епілепсія» потребує його правильного формулювання. По-перше, слід зазначити форму епілепсії. Якщо симптоматична — вказати етіологію (постравматична) або в результаті того чи іншого ураження головного мозку, або генетичного, метаболічного імунного розладу. Можливо спочатку вказати етіологію (віддалені наслідки тяжкої черепно-мозкової травми) із симптоматичною епілепсією (але не з епілептиформним синдромом, судомним синдромом і т.п.). Слід відзначити, що етіологічний фактор може бути не поодиноким. Також має бути розуміння, що на початку захворювання форма епілепсії може бути невизначеною — епілепсія з невідомою етіологією (криптогенна епілепсія за старою класифікацією), а потім після дообстеження та спостереження за станом пацієнта може бути визначена та деталізована. Далі слід встановити тип нападу, але при первинній діагностиці епілепсії можливо не вказувати його, якщо він не визначений, з подальшим уточненням після отримання додаткової інформації — відеофіксації нападу, більш ретельного опису нападів оточуючими, даних відеоелектроенцефалографічного моніторингу, повторних даних електроенцефалограми тощо. За наявності частих різних некласифікованих припадків — можливий запис «із поліморфними нападами», але в подальшому бажаним є уточнення типу нападів.

Коли будуть зрозумілими клінічний перебіг та інші симптоми епілепсії, можливо вказати частоту нападів (з частими нападами), уточнити клінічний перебіг епілепсії (фармакорезистентність, схильність до серійності нападів, стійка ремісія, при тривалій відсутності нападів можливо вказати на наявність медикаментозної або немедикаментозної ремісії, оцінка постіктального періо­ду, якщо необхідно, тощо) і далі зазначити інші прояви епілепсії — деменція, психогенні неепілептичні стани, дисфорія, зміни особистості й поведінки, депресивна симптоматика, наявність різних неврологічних симптомів (вторинна інтракраніальна гіпертензія, пре- або постіктальна мігрень, постіктальний параліч Тодда тощо). Але це майже неможливо при первинній діагностиці епілепсії на етапі прийняття рішення про початок лікування.

Отже, пацієнту встановлено діагноз «епілепсія» і прийнято спільне рішення почати лікування ПЕП. Початок лікування пацієнтів з епілепсією можливий лише у випадках, коли є впевненість у тому, що напади є епілептичними [9]. Ця публікація не має на меті описувати увесь складний процес диференційної діагностики пароксизмальних станів, але наголосити на необхідності впевненості в епілептичному характері нападів у пацієнта є необхідним.

Процес вибору терапевтичної тактики у дітей та дорослих має певні відмінності, далі зупинимося на початку лікування дорослих пацієнтів.

Лікування дорослих пацієнтів з епілепсією починають з монотерапії препаратом вибору першої лінії. Ефективність лікування оцінюють через 3 міс після досягнення терапевтичної дози препарату. Оцінка ефективності протягом меншого періоду не дозволяє визначити ефективність ПЕП і призводить до частої їх зміни і розвитку вторинної фармакорезистентності. При виборі ПЕП першої лінії необхідно пам’ятати про найчастіші побічні ефекти, які можуть погіршити якість життя хворих більшою мірою, ніж наявність епілептичних нападів. При розвитку неприй­нятних побічних ефектів можливою є заміна препарату для стартової монотерапії, але слід пам’ятати, що багато побічних ефектів є такими, що минають протягом деякого часу при уповільненні титрації лікарського засобу або просто при довготривалому прийомі. При ефективності та хорошій переносимості першого призначеного ПЕП його рекомендують застосовувати тривало в терапевтичних дозах протягом 3 років. Цей термін можливо подовжити, але його зменшення є недоцільним [9].

Проблеми вибору першої монотерапії є вкрай актуальними в клінічній практиці. Ефективність адекватної першої монотерапії становить близько 45–60% [10, 11]. Саме ефективність та переносимість першої монотерапії визначають комплаєнтність у подальшому. У першу чергу, пацієнти звертають увагу на відсутність побічних ефектів лікування на початку прийому препаратів, оскільки ще не мають великого досвіду негативного впливу нападів на якість їх життя. Саме адекватний вибір першої монотерапії сприяє зменшенню кількості пацієнтів із вторинною фармакорезистентністю до ПЕП і, як наслідок, — зменшенню кількості хворих з інвалідністю [12].

Кількість нападів перед початком лікування є одним із факторів його ефективності [12]. Також відзначимо, що саме успіх першої монотерапії є вирішальним у подальшому успішному лікуванні пацієнтів з епілепсією. Велике 30-річне популяційне дослідження, проведене в Шотландії, показало, наскільки важливою є успішна перша монотерапія [13]. На рис. 1 представлена сукупна ймовірність позбавлення від нападів протягом 1 року залежно від тривалості лікування й кількості застосованих схем ПЕП. У групі А ймовірність позбавлення від нападів значно відрізняється між 1-м і 2-м, 2-м і 3-м, 3-м і 4-м режимами. Як для групи В, так і для групи С, пацієнти, які застосовували >3 ПЕП, згруповані в субаналізах через невеликі розміри вибірки; ймовірності значно відрізнялися як між 1-м і 2-м, так і між 2-м і 3-м режимами. Чітко видно, що саме 1-й режим прийому ПЕП зумовлює ефективність терапії [13].

Рисунок 1. Сукупна ймовірність позбавлення від нападів протягом 1 року залежно від тривалості лікування і кількості застосованих схем ПЕП [13] (опис у тексті)

Така важлива роль своєчасного та адекватного призначення першої монотерапії зумовила проведення лонгітудинального когортного дослідження стартової терапії епілепсії, одним із завдань якого було з’ясувати своєчасність початку лікування пацієнтів із вперше виявленою епілепсією [14]. Близько 40% пацієнтів починали лікування одразу після початку нападів та встановлення діагнозу. Причини були різними.

Причини, з приводу яких лікуючі неврологи не рекомендували терапію пацієнтам: лише поодинокі напади — 27%; очікування подальших спостережень та результатів дослідження — 26%; специфіка способу життя/наявність зовнішніх факторів у пацієнтів — 20%; не думали, що лікування необхідне, через нечасті напади — 15%; без явної причини — 11%; занепокоєння щодо можливої міжлікарської взаємодії — 4%; наявність нічних нападів лише уві сні, які, на думку лікаря, не потребують лікування — 3%; планування нейрохірургічного втручання або консультації нейрохірурга — 3%; вагітність — 3%; невролог вважав пацієнта зовсім некомплаєнтним — 1%.

Причини, через які пацієнти не приймали або швидко відміняли лікування: нерозуміння необхідності лікування — 44%, сумніви в діагнозі — 18%; особливості способу життя/наявність зовнішніх факторів, які викликають напади, — 13%; без будь-якої причини — 12%; страх перед несприятливими наслідками прийому ПЕП — 9%; нічні напади лише уві сні — 4%; страх міжлікарської взаємодії — 2%; впевненість, що фокальні напади без втрати усвідомлення не потребують лікування, — 2%; вагітність/планування вагітності — 2%; нечасті напади, які не потребують лікування, — 1% [14].

Таким чином, і неврологи, і пацієнти можуть спричинювати відтермінування початку першої монотерапії.

Особливим при призначенні першої монотерапії постає питання комплаєнсу. Цікавий феномен сучасної медицини полягає в розриві між дуже високим рівнем медичних наукових знань, з одного боку, і низькими показниками ефективності лікування — з іншого. Досягнення медицини принципово не впливають на показники захворюваності, смертності, тривалості життя. Серед причин неефективності лікування — некомплаєнтність, в основі якої — брак уваги і часу пацієнта щодо свого здоров’я. Комплаєнс (англ.: сompliance — згода, відповідність; від «to comply» — відповідати) — відповідність будь-яким внутрішнім або зовнішнім вимогам чи нормам. У медицині комплаєнс — добровільне дотримання пацієнтом призначеного йому режиму лікування. Синонім — «прихильність до лікування» [15]. За даними більшості дослідників, при довготривалій терапії комплаєнс зазвичай не перевищує 50%, тобто не більше половини пацієнтів лікуються так, як призначив лікар. Наприклад, для гіпертонічної хвороби цей показник становить 40%, для цукрового діабету, епілепсії — 50%, для гіперліпідемії — 62%. При цьому самостійна відміна антигіпертензивних препаратів відбувається у 25% випадків після 6 міс від початку їх прийому [16]. Пацієнту тільки призначили лікування і він ще не має «звички» приймати ліки, тому завдання лікаря, яке є невід’ємною частиною «мистецтва лікування», — досягти прихильності до лікування, що особливо важливо при епілепсії. Це прийом точно вказаної кількості ліків у визначені години кожного дня протягом тривалого періоду [17]. На жаль, відсутність або низький комплаєнс навіть на початку лікування призводить до недостатньої ефективності терапії, наслідком чого є багаторазові перегляди схеми лікування лікарем, розчарування, зневіра лікаря в успіху лікування, поява думки про «безперспективність» хворого. Насамкінець все це призводить до дискредитації системи медичної допомоги в очах пацієнта [15].

Слід відзначити, що спектр препаратів для лікування епілепсії на сьогодні дуже великий і постійно розширюється, що, з одного боку, дає можливість оптимального для клінічної ситуації вибору, з іншого — ускладнює цей вибір [15].

Можливим є застосування у якості монотерапії при різних нападах за різними рекомендаціями, які схвалені Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (США) (Food and Drug Administration — FDA) та/або Європейським агентством з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA), наступних препаратів: фенітоїн, етосуксимід, карбамазепін, вальпроат натрію, клобазам, зонісамід, ламотриджин, габапентин, топірамат, окскарбазепін, леветирацетам, прегабалін, лакосамід, еслікарбазепін. Усі вони добре відомі українським епілептологам та майже всі зареєстровані в Україні (рис. 2). Тобто клініцист має великий вибір препаратів для лікування пацієнтів з епілепсією. На даний час актуальним є Уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Епілепсії у дорослих», затверджений у 2014 р. На жаль, з різних причин не було його перегляду. Для лікування дорослих пацієнтів першим критерієм вибору препарату є тип нападу [9].

Рисунок 2. Поява ПЕП на світовому ринку (1853–2016 рр.) [18]

Які ж умови успішності першої монотерапії при епілепсії? У першу чергу, це — відповідність ПЕП типу нападу і формі епілепсії. У дорослих пацієнтів тип нападів у більшості випадків є визначальним показником, але форму епілепсії також слід враховувати. Ці параметри дуже пов’язані між собою, але клініцисту для адекватного вибору слід враховувати всі клінічні особливості пацієнта. Безумовно, на початку лікування може бути досить складно встановити тип нападу у пацієнта, але, за можливості, це потрібно робити й використовувати всі можливі засоби — ретельне опитування свідків нападів, відеореєстрація пароксизмальних подій, будь-які інші способи. При неможливості встановити тип нападу пацієнт потребує призначення ПЕП «широкого спектра», тобто такого, який буде ефективним при будь-якому типі нападів і не має викликати їх агравації (табл. 1).

Таблиця 1. Вибір ПЕП у дорослих пацієнтів залежно від типу нападу

Агравація (аggravation) — погіршення, загострення, роздратування, але не симуляція. Найбільш поширеною та такою, що сприяє розумінню цього феномену, є класифікація, запропонована E. Perucca та співавторами (1998) [19]. У клінічній практиці запропоновано виділяти два типи цього явища: тип А — парадоксальна інтоксикація — підвищення частоти нападів як прояв надмірного медикаментозного навантаження на хворого, та тип B — специфічна (фармакодинамічна) агравація — специфічна для пацієнта або для типу нападів чи форми епілепсії, при яких певні типи нападів з’являються, поновлюються або частішають під впливом тих чи інших ПЕП, що пов’язано з механізмом їхньої дії. На жаль, на цей феномен українські фахівці зазвичай не звертають увагу.

Дуже важливим фактором успішності стартової монотерапії є призначення ПЕП в адекватних дозах. На жаль, проведене нами багаторічне дослідження зі створенням регістру пацієнтів з епілепсією в Харківській та Закарпатській областях України виявило, що дози ПЕП дуже часто були наднизькими, що могло бути причиною неефективного лікування (табл. 2) [20, 21].

Таблиця 2. Режими дозування ПЕП в Україні на 2016 р. (усі пацієнти з епілепсією)

Наведені дані стосуються всіх пацієнтів з епілепсією. На жаль, частка наднизьких доз ПЕП при призначенні першої стартової монотерапії ще вища.

Також слід відзначити, що в більшості випадків при призначенні першої монотерапії застосовують карбамазепін, бензобарбітал і дещо рідше — вальпроат. Для порівняння наводимо результати великого іспанського дослідження, присвяченого стартовій монотерапії епілепсії залежно від різних факторів. За дизайном та суттю це консенсус провідних іспанських фахівців з питань епілептології щодо доцільності тих чи інших препаратів у початковій монотерапії [22]. Дуже важливо наголосити, що дослідження проведено у 2009 р., і більшість клінічних ситуацій потребують призначення саме препаратів, які умовно відносять до так званої третьої генерації, тобто більш нових препаратів, які мають менше побічних ефектів та кращу переносимість.

Як можна побачити з наведених даних, саме препарати «третьої генерації» рекомендовані для першої монотерапії пацієнтів з епілепсією в більшості клінічних випадків (табл. 3).

Таблиця 3. Препарати, що визнані консенсусом як більш доцільні для початкового лікування в монотерапії, залежно від типу епілепсії або епілептичних нападів, віку та статі [22]

Як вже наголошувалося, правильний вибір початкової монотерапії епілепсії є запорукою подальшого успішного лікування. На жаль, в Україні немає ретельної статистики щодо цього питання, але власний багаторічний досвід лікування пацієнтів з епілепсією свідчить про недостатню увагу до такого важливого питання, як початкова терапія епілепсії [23, 24].

Причиною цього є міф про невиліковність епілепсії і безперспективність її лікування. Це призводить до того, що лікарі не цікавляться можливостями медикаментозної терапії, не використовують весь необхідний діагностичний та терапевтичний потенціал, що призводить до значного погіршення якості лікування та його результатів, що ще раз доводить таким лікарям, що лікування епілепсії є безперс­пективним, вони розповідають це своїм пацієнтам, і цей міф поширюється й поширюється. При цьому слід відзначити, що близько 70% хворих на епілепсію можуть жити без нападів та інших симптомів захворювання при своєчасному та адекватному лікуванні. Також є дуже багато помилок, які роблять першу монотерапію неефективною. Це розподіл препаратів на «старі» та «нові» і обов’язковий початок лікування зі «старих», а нові визначаються як «препарати резерву». Слід призначати будь-який препарат першої лінії безвідносно щодо терміну його появи на ринку, і саме початок терапії з «нових» препаратів, які, безумовно, мають кращий спектр безпеки, на нашу думку, є доцільним. Довготривалість стабільного лікування ПЕП є запорукою його ефективності, тому призначення ПЕП коротким курсом або рекомендація їх прийому при «загостренні», тим більше «медикаментозні канікули», є абсолютно неприпустимими. Дуже часто відмічається призначення ПЕП у низьких дозах, які не мають і не можуть мати терапевтичного ефекту, що також значно знижує ефективність першої монотерапії. Безумовно, дуже складно проконтролювати комплаєнтність щодо дотримання пацієнтом режиму лікування, але, на жаль, часто лікарі призначають неадекватні режими дозування, що також негативно позначається на ефективності, у тому числі першої монотерапії.

Таким чином, є основні принципи терапії епілепсії, яких необхідно дотримуватися з самого початку лікування. Це вибір адекватного ПЕП відповідно до типу нападу, форми епілепсії, синдрому. Слід виділяти препарати першої та другої лінії і, що особливо важливо, препарати, які не слід призначати. Дуже важливим є підбір індивідуальної ефективної дози — дози, що дозволяє домогтися максимального ефекту від застосування препарату без (або з мінімумом) ознак непереносимості, при цьому в кожному конкретному випадку добова доза може бути як мінімальною, так і субтоксичною. На практиці цей принцип реалізується через співвідношення ефективність/переносимість, регулярність прийому, комплаєнс та урахування всіх фармакокінетичних показників застосовуваної лікарської форми. Практика показує, що застосування форм препарату з контрольованим вивільненням активної речовини істотно покращує дотримання режиму прийому ліків. Як наслідок усього вищезазначеного — тривалість і безперервність терапії — принцип, який найбільш широко трактується. Рекомендується не менше 3–5 років безперервної терапії епілепсії. Також слід враховувати гендерні аспекти. Особливо важливі вони у жінок в плані ефективності терапії, жіночого здоров’я, вагітності, пологів, грудного вигодовування та ін. Вікові особливості зумовлені головним чином різною фармакокінетикою ПЕП у дітей, осіб молодого, середнього та похилого віку. Важливими також є питання прихильності до терапії у пацієнтів різних вікових груп. Також необхідним є врахування супутніх захворювань — мається на увазі застосування ПЕП, які не посилюють соматичну патологію і не чинять негативного впливу на дію інших лікарських засобів, що застосовуються для лікування соматичної патології.

Закінчити статтю про першу монотерапію епілепсії хотілося б висловлюванням Гіппократа:

«Лікуй, як лікував би самого себе».

Список використаної літератури

• 1. Fisher R.S., Acevedo C., Arzimanoglou A. et al. (2014) A practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia, 55(4): 475–482. doi: 10.1111/epi.12550.
• 2. Fisher R.S., van Emde Boas W., Blume W. et al. (2005) Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia, 46: 470–472.
• 3. Berg A.T., Shinnar S. (1991) The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: a quantitative review. Neurology, 41: 965–972.
• 4. Hauser W.A., Rich S.S., Lee J.R. et al. (1998) Risk of recurrent seizures after two unprovoked seizures. N. Engl. J. Med., 338: 429–434.
• 5. Beghi E., Carpio A., Forsgren L. et al. (2010) Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia, 51: 671–675.
• 6. Harding G. (2004) The reflex epilepsies with emphasis on photosensitive epilepsy. Suppl. Clin. Neurophysiol., 57: 433–438.
• 7. Wilden J.A., Cohen-Gadol A.A. (2012) Evaluation of first nonfebrile seizures. Am. Fam. Physician, 86: 334–340.
• 8. Berg A.T., Berkovic S.F., Brodie M.J. et al. (2010) Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia, 51: 676–685.
• 9. dec.gov.ua/wp-content/uploads/images/dodatki/2014_276_Epilepsii/2014_276_YKPMD_epilepsiya_dorosli.pdf.
• 10. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. (2006) ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia, 47: 1094–1120.
• 11. Faught E., Helmers S., Thurman D. et al. (2018) Patient characteristics and treatment patterns in patients with newly diagnosed epilepsy: a US database analysis. Epilepsy Behav., 85: 37–44.
• 12. Australian Bureau of Statistics. 2033.0.55.001 — Census of Population and Housing: Socio-Economic Indexes for Areas (SEIFA), Australia, Canberra, Australia, 2013. http://www.abs.gov.au/ausstats/[email protected]/mf/2033.0.55.001.
• 13. Chen Z., Brodie M.J., Liew D., Kwan P. (2018) Treatment Outcomes in Patients With Newly Diagnosed Epilepsy Treated With Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol., 75(3): 279–286.
• 14. Sharma S., Chen Z., Rychkova M. et al. (2020) Treatment initiation decisions in newly diagnosed epilepsy — A longitudinal cohort study. Epilepsia, 61(3): 445–454. doi: 10.1111/epi.16439
• 15. Мар’єнко Л.Б. (2021) Деякі практичні аспекти призначення першої монотерапії дорослим пацієнтам із епілепсією. Укр. мед. часопис, 3(143): https://www.umj.com.ua/article/209123.
• 16. World Health Organization (2003) Adherence to long-term therapies: Evidence for action. Geneva, 212 p.
• 17. Faught E. (2012) Adherence to antiepilepsy drug therapy. Epilepsy & Behavior, 25(3): 297–302. DOI:10.1016/j.yebeh.2012.08.027.
• 18. Rho J.M., White H.S. (2018) Brief history of anti‐seizure drug development. Epilepsia Open, 3(2): 114–119.
• 19. Perucca E., Gram L., Avanzini G., Dulac O. (1998) Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia, 39(1): 5–17. doi: 10.1111/j.1528-1157.1998.tb01268.x.
• 20. Dubenko A., Sazonov S., Моstоvа O. et al. (2020) Using of antiepileptic drugs for epilepsy treatment adult patients in Ukraine according to electronic register’s data. African and Middle East Epilepsy J., 9(3): 4–8.
• 21. Дубенко А.Є., Сазонов С.О., Бабкіна Ю.А. та ін. (2018) Застосування протиепілептичних препаратів для лікування епілепсії в Україні за даними електронного регістру. НейроNEWS, 1: 10–14.
• 22. Villanueva V., Sánchez-Álvarez J.C., Peña P. et al. (2010) Treatment initiation in epilepsy: An expert consensus in Spain. Epilepsy & Behavior, 19332–19342.
• 23. Löscher W., Potschka H., Sisodiya S.M., Vezzani A. (2020) Drug Resistance in Epilepsy: Clinical Impact, Potential Mechanisms, and New Innovative Treatment Options. Pharmacological Reviews, 72(3): 606–638; DOI: doi.org/10.1124/pr.120.019539.
• 24. Дубенко А.Є. (2020) Формулювання діагнозу «епілепсія». Початок лікування. Перша монотерапія. Междунар. неврол. журн., 5(93): 106–113.

Надійшла до редакції/Received: 25.07.2022
Прийнято до друку/Accepted: 12.08.2022