Особливості формування системної запальної відповіді у пацієнтів у гострий період опікової хвороби

Вступ

Тяжкі опіки викликають складну реакцію організму, яка може тривати до кількох років після первинного ураження [1]. Як правило, одразу після пошкодження запускається запальна реакція, що сприяє процесу загоєння [2, 3], однак при тяжких опіках реакція запалення може бути надмірною, зумовлювати розвиток генералізованого катаболічного стану та уповільненого загоєння.

Ця реакція майже унікальна для опіків, називається гіперметаболічною та характеризується підвищенням швидкості метаболізму, деградацією білка не тільки в м’язах, а й майже в кожному органі, що на додаток до периферичної втрати білка призводить до різкого збільшення метаболічних потреб, таким чином посилюючи м’язовий, кістковий і жировий катаболізм і викликаючи виснаження організму та розвиток низки розладів у пацієнта, таких як поліорганна дисфункція, підвищена сприйнятливість до інфекцій, сепсис або навіть смерть [4, 5].

Гіперметаболічна реакція після опіку є не тільки дуже глибокою, але й надзвичайно складною, активується та підтримується підвищеною і тривалою експресією катехоламінів, глюкокортикоїдів, глюкагону і дофаміну. Крім того, цитокіни, ендотоксин, нейтрофільні адгезивні комплекси, активні форми кисню (АФК), оксид азоту (NO), а також каскади комплементу беруть участь у посередництві цієї реакції на опікове ураження [6]. Типовими змінами в метаболізмі є розвиток гіпердинамічного кровообігу, підвищення температури тіла, посилення ліполізу, що призводить до жирової інфільтрації печінки, підвищення гліколізу. Ці зміни спричиняють більшу частину захворюваності та смертності при такій травмі і як такі є важливими цілями для доступних методів лікування.

Результати експериментальних та клінічних досліджень показали, що тяжкі опіки (незалежно від причини) призводять до розвитку вкрай нерегульованої запальної реакції протягом кількох годин після травми [7–9]. Ушкодження тканин при опіковій травмі зумовлює значний викид активних речовин та медіаторів запалення — алармінів. Останні взаємодіють з клітинами природної резистентності та активують реакції вродженого імунітету. Aларміни стимулюють толподібні рецептори (toll-like receptor — TLR), які забезпечують індивідуалізовану реакцію вродженої імунної системи на різні типи інфекцій та ушкодження. На клітинному рівні TLR широко експресовані на структурних (епітеліальних, фібробластах, ендотеліальних) та імунних клітинах — моноцитах, макрофагах, нейтрофільних гранулоцитах (НГ) та ін. TLR ініціюють активацію внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, у результаті чого відбувається експресія генів цитокінів (інтерлейкін (ІЛ)-1, ІЛ-6, ІЛ-12, інтерферон (ІФН) α/β та ін.) у відповідь на пошкодження [10].

Одразу після тяжкої опікової травми активується нуклеарний фактор-κB (NF-kB), білок-активатор транскрипції, який регулює індукцію кількох медіаторів запалення, включаючи фактор некрозу пухлини (ФНП)-α. Вважається, що секвестровані лейкоцити в пошкоджених тканинах є основним джерелом прозапальних медіаторів, які викликають пошкодження мікросудин. Продукти, що виділяються при пошкодженні тканин, призводять до двофазної реакції [7]: 1-ша фаза — переважно прозапальні явища, відомі як синдром системної запальної відповіді (systemic inflammatory response syndrome — SIRS), та 2-га фаза — протизапальна, що характеризується глибоким дефектом клітинно­опосередкованого імунітету [11]. Механізми, що лежать в основі цієї складної відповіді, ще належить встановити, але, за даними літератури, відомо, що безперервне та уповільнене вивільнення прозапальних медіаторів, таких як цитокіни, хемокіни та білки гострої фази, а саме ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-α та інсуліноподібний фактор росту, може додатково зумовлювати гіперметаболічний стан у пацієнтів з опіками середнього та тяжкого ступеня [2].

Мета: визначити особливості формування запальної відповіді у пацієнтів при тяжкій термічній травмі в гострий період опікової хвороби.

Об’єкт і методи дослідження

Обстежено 15 пацієнтів (10 чоловіків та 5 жінок) віком 20–74 роки з дермальними та глибокими опіками в гострий період опікової хвороби. Факторами термічного ураження були: опік полум’ям (5 пацієнтів), опік окропом (9 пацієнтів), високовольтна електротравма з опіком полум’ям вольтової дуги 60% поверхні тіла (1 пацієнт).

У всіх обстежуваних проаналізована динаміка тяжкості стану і поліорганної дисфункції. У 80% пацієнтів відмічали дисметаболічний синдром, який визначався як порушення толерантності до вуглеводів (гіперглікемія >6,5 ммоль/л при відсутності цук­рового діабету), продукційна гіперазотемія (сечовина в крові >8 ммоль/л) при відсутності ниркової недостатності або оліго­урії. Дослідження проводили на 2-гу–3-тю, 8-му–12-ту та на 19-ту–21-шу добу від моменту отримання опікової травми.

У ранні терміни після опікової травми пацієнтам виконані ранні хірургічні втручання — раннє висічення некротичного струпу з одномоментним закриттям рани або тимчасовими покриттями [12] з наступною аутодермопластикою або одномоментною аутодермопластикою.

Протягом дослідження всім пацієнтам проводили визначення вмісту в периферичній крові NO, рівнів продукції деяких про- та протизапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10), ФНП-α та функціональної активності моноцитів у тесті відновлення нітросинього тетразолію (НСТ-тест), спонтанному та індукованому мікробним ліпополісахаридом клітинної стінки [13]. Вміст у периферичній крові NO виявляли методом визначення його кінцевих метаболітів нітритів-нітратів за допомогою реакції на нітрит-аніон з використанням реагенту Грисса [14].

Результати обробляли із застосуванням методу варіаційної статистики за критерієм t Стьюдента для вибірок з нормальним розподілом з обчисленням показника довірчої ймовірності р (параметричний критерій).

Результати та їх обговорення

При визначенні вмісту кінцевих продуктів метаболізму NO в периферичній крові пацієнтів з опіками встановлено підвищення значень відносно референтних у 1,79 раза (р<0,0001) в 1-й термін дослідження (табл. 1).

Таблиця 1. Вміст кінцевих продуктів NO в периферичній крові у пацієнтів із опіками, М±m (n=15)

У продовження нашого попереднього дослідження [15] при визначенні вмісту продуктів NO в периферичній крові на 8-му–12-ту добу після травми встановлено зниження цих значень відносно вихідних у 1,08 раза при підвищенні відносно референтних у 1,65 раза (р<0,0001), в 3-й термін дослідження встановлено достовірне зниження значень відносно вихідних у 1,24 раза (р=0,0012).

Продукція NO регулюється ферментативною активністю нейро­нальної (nNOS), ендотеліальної (eNOS) та індукційної синтаз NO (iNOS) і модулює широкий спектр фізіологічних і патофізіологічних станів [16]. Низькі концентрації NO, що утворюються за допомогою nNOS та eNOS, пригнічують експресію молекул адгезії, синтез цитокінів і хемокінів, а також адгезію та трансміг­рацію лейкоцитів. Велика кількість NO, що утворюється в основ­ному iNOS, може бути токсичною та прозапальною [17]. Ізоформа iNOS позитивно регулюється на рівні транскрипції і виробляє високі рівні NO у відповідь на медіатори запалення та/або на передачу сигналів рецепторів розпізнавання патогенасоційованих молекулярних патернів чи дистресасоційованих молекулярних патернів, таких як TLR [10]. Хоча NO, продукований НГ через iNOS, необхідний для знищення бактерій, системна продукція високих рівнів NO погіршує міграцію НГ через пригнічення їх адгезії та пересування, а також чинить токсичну дію на клітини-мішені.

Незважаючи на збільшення кількості досліджень, проведених після ідентифікації NO як ендотелійного розслаблювального фактора, основні механізми NO в процесах запалення залишаються не до кінця зрозумілими. Патофізіологічна роль NO при термічній травмі реалізується шляхом дозозалежного впливу на судинний тонус, підвищення судинної проникності (в 1-й термін дослідження) та прояви судинного спазму (в 2-й).

Невелика кількість NO може посилити вироблення хемокінів, таких як макрофагальний запальний білок (macrophage inflammatory protein — MIP-2) та білок-хемоатрактант моноцитів (monocyte chemoattractant protein — MCP-1), який є одним із ключових хемокінів, що регулює процес міграції та інфільтрації моноцитів/макрофагів [18], ймовірно, через активацію NF-kB, тоді як велика кількість NO може пригнічувати його через інгібування NF-kB. Деякі патологічні стани, в тому числі опікова травма, збільшують вироблення АФК у судинній стінці. Ці стани пов’язані з ендотеліальною дисфункцією, яка виражається в дисбалансі окиснювальних й антиоксидантних механізмів. Функцію ендотелію зазвичай визначають як вироблення та/або біодоступність NO [19]. Оскільки АФК можуть взаємодіяти та інактивувати NO, судинний оксидативний стрес може призвести до зниження біодоступності NO та поглиблення дисфункції ендотелію.

У продовження наших попередніх досліджень [20] нами встановлено, що у пацієнтів із опіками визначається значне підвищення вмісту в периферичній крові прозапальних цитокінів ІЛ-1 та ФНП-α протягом усього дослідження. При цьому відмічені достовірне зниження рівня ІЛ-1 та тенденція до зниження рівня ФНП-α цитокінів відносно вихідних значень у 2-й та 3-й терміни дослідження (табл. 2). Встановлено достовірне підвищення вмісту ІЛ-6 протягом усього дослідження.

Таблиця 2. Показники вмісту про- та протизапальних цитокінів у периферичній крові у пацієнтів з опіками, М±m (n=15)

Відомо, що прозапальні цитокіни (ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-6) мають властивості індукувати розвиток ендотеліальної дисфункції, наслідком цього є адгезія НГ, моноцитів, лімфоцитів та розвиток запальної інфільтрації стінки судин [21]. Центральним елементом прозапальних явищ, відомих як SIRS, є макрофагальна клітина і цитокіни ФНП-α та ІЛ-6. ФНП-α є сильним фактором, що активує пероксидацію ліпідів, активізує систему згортання крові, посилює тромбогенну та судинозвужувальну активність, знижує синтез NO, частково відповідає за індукування апоптозу різних клітинних елементів. Термічна травма збільшує продукцію прозапальних медіаторів (простагландин E₂, реактивні проміжні продукти азоту, ІЛ-6, ФНП-α) основними їх продуцентами — мак­рофагами [7]. Теплове пошкодження також призводить до тривалого та глибокого гіперметаболізму, який включає збільшення продукції прозапальних цитокінів, а також утворення АФК, таких як супероксидний аніон, гідроксильний радикал, перекис водню та реакційноздатні форми азоту [22]. ІЛ-1 стимулює нейтрофілію та білки гострої фази, індукує продукцію протеолітичних ферментів і простагландинів фібробластами, хондроцитами та іншими клітинами, посилює експресію та продукцію хемокінів (ІЛ-8, MCP-1) і запальних цитокінів (ФНП-α, ІЛ-6, власне ІЛ-1), індукує вироблення АФК та NO, регулює гомеостаз глюкози [23].

Широкий спектр ефектів, опосередкований ІЛ-6, включаючи активацію ендотелію, проникність судин, залучення імунних клітин, дисфункцію ендотелію, а також судинну гіпертрофію та фіброз, потенційно зумовлює розвиток ішемії в зоні термічного ураження. ІЛ-6 чинить прямий вплив на активність та експресію eNOS, а також на збільшення судинного супероксиду, який швидко інактивує NO, тим самим обмежуючи біодоступність NO [21].

ІЛ-4 є багатофункціональним плейотропним цитокіном, що секретується активованими Т-хелперами (Th)2, базофілами, еози­нофілами та гладкими клітинами, індукує диференціювання наївних Т-клітин, стимульованих антигеном, до фенотипу Th2, а також регулює апоптоз, проліферацію клітин та експресію кількох генів у різних типах клітин, таких як фібробласти, макрофаги, ендотеліальні та епітеліальні клітини. Останні дані свідчать про потенційну роль ІЛ-4 у створенні прозапального середовища в ендотеліальних клітинах судин [24], при якому збільшуються виробництво вазоактивних речовин, експресія молекул клітинної адгезії, синтез медіаторів запалення, включаючи хемоатрактанти, і дисфункція ендотеліального бар’єра, що спричиняє мікросудинне витікання. Також відомо, що ІЛ-4 посилює експресію молекули адгезії судинних клітин, ІЛ-6 та MCP [25, 26].

ІЛ-8 є потужним прозапальним хемокіном, що відіграє ключову роль у залученні та активації НГ під час запалення [27]. Крім залучення НГ, ІЛ-8 бере участь у механізмах, що лежать в основі ангіогенезу, росту клітин і ремоделювання тканин. Виробництво ІЛ-8 індукується клітинною дисфункцією, екзогенними подразниками, такими як бактерії та віруси, а також через ФНП-α або NF-kB.

У результаті проведених досліджень цитокінового статусу нами встановлено, що у пацієнтів із опіками відмічається знач­не підвищення рівня прозапальних цитокінів ІЛ-1 та ФНП-α відносно референтних значень протягом усього терміну дослідження. При цьому встановлене достовірне зниження рівнів ІЛ-1 на 8-му–12-ту та на 19-ту–21-шу добу відносно вихідних показників, у той час як зниження рівня ФНП-α відносно вихідних показників не було достовірним. Встановлено підвищення рівня ІЛ-6 відносно референтних показників протягом усього терміну дослідження.

Дослідження цитокінового статусу пацієнтів із опіками свідчить про значне зниження вмісту ІЛ-4 та ІЛ-8 відносно референтних показників. При цьому встановлено достовірне підвищення рівня ІЛ-4 в 2-й та 3-й терміни дослідження відносно вихідних значень, тоді як рівень ІЛ-8, хоча і мав тенденцію до підвищення відносно вихідних показників як на 8-му–12-ту, так і на 19-ту–21-шу добу (р=0,0035, р=0,000011), проте був достовірно знижений відносно референтних показників протягом усього терміну дослідження.

Цитокіни ІЛ-4 та ІЛ-8 чинять потужний інгібуючий вплив на продукцію NO, що зумовлює зниження NO в крові та зміну процесів ендотелійзалежної релаксації судин зони опікового ураження. У той самий час відсутність належної активності ІЛ-4 та ІЛ-8 в умовах надмірної продукції NO в периферичній крові може зумовлювати цитотоксичне пошкодження клітин ендотелію пероксинітритами, що призводить до розвитку ішемічних процесів. Проте існують дані досліджень [17], в яких показано, що NO може пригнічувати експресію численних цитокінів у лімфоцитах, еозинофілах, моноцитах та інших клітинах. До них входять цитокіни, важливі для розвитку запальних процесів, такі як ІЛ-1 або ФНП-α, а також ІЛ-6, ІФН-γ. Ці ефекти також здійснюються через S-нітрозилювання факторів транскрипції, включаючи NF-kB. Коли такі клітини, як макрофаги, активовані ІФН-γ або іншими стимуляторами, вони виробляють NO через iNOS. Невелика кількість NO може посилити вироблення хемокінів, таких як MIP-2 і MCP-1, тоді як велика кількість NO може його пригнічувати [28].

ІЛ-10 є плейоморфним цитокіном з різноманітними фенотиповими ефектами, виробляється майже всіма видами активованих імунних клітин, включаючи В-клітини, гладкі клітини, гранулоцити, макрофаги, дендритні клітини та множинні підгрупи Т-клітин. Його основні дії вважаються протизапальними, інгібуючими або саморегулювальними. Імуносупресивний ефект є широким і виникає як на клітинному, так і на гуморальному рівнях, хоча є два домінуючих способи, за допомогою яких ІЛ-10 обме­жує потенційно шкідливі запальні реакції: інгібування презентації антигену дендритними клітинами та інгібування активації та інфільтрації макрофагів у місце пошкодження, з вторинним ефектом послаблення експресії прозапальних цитокінів [29]. Дослідження вмісту протизапального ІЛ-10 у пацієнтів із опіками на 2-гу–3-тю та 8-му–12-ту добу після травми не показало достовірної зміни його рівня відносно референтних показників, проте на 8-му–12-ту добу виявлено підвищення рівня відносно вихідних показників (р=0,013547), а на 19–21-шу добу — підвищення його вмісту як відносно вихідних показників (р<0,0001), так і щодо референтних значень (р<0,0001). Підвищення вмісту ІЛ-10 свідчить про розвиток реакцій пригнічення імунної відповіді (імунодепресивної фази SIRS) у пацієнтів із опіками.

При вивченні функціональної активності моноцитів у спонтанному НСТ-тесті в стадії опікового шоку встановлено достовірне зниження цих показників стосовно референтних — у 4,24 раза (табл. 3). При цьому додаткова стимуляція зумовлювала подальше зниження функціональної активності моноцитів як стосовно спонтанного тесту (p=0,000126), так і щодо референтних у 10,24 раза (р<0,0001). Індекс стимуляції становив –1,07.

Таблиця 3. Показники функціональної активності клітин неспецифічної резистентності (моноцити) при опіковій травмі, М±m (n=15)

При вивченні функціональної активності моноцитів у спонтанному НСТ-тесті в 2-й термін досліджень встановлено значне зниження цих показників стосовно референтних у 1,60 раза. При цьому додаткова стимуляція зумовлювала подальше достовірне зниження функціональної активності моноцитів як стосовно спонтанного тесту (р<0,00001), так і щодо референтних у 3,89 раза. Індекс стимуляції становив –2,44. У подальшому на 19-ту–21-шу добу після травми функціональна активність моноцитів у спонтанному НСТ-тесті достовірно підвищувалася стосовно вихідних значень, проте була достовірно зниженою відносно значень здорових осіб. Індекс стимуляції визначався в межах –1,67. Показники індукованого НСТ-тесту в цей період також були достовірно підвищеними відносно вихідних показників та достовірно знижені щодо референтних значень. Зниження показників функціональної активності фагоцитуючих клітин за наявності стимуляторів у НСТ-тесті свідчить про декомпенсацію їх функції і зниження їх потенційної готовності до завершення фагоцитозу.

Моноцити є важливим типом клітин у ранній імунній відповіді. Вони одними із перших залучаються до місця пошкодження і в ньому проходять процес диференціації на види M1 (класично активовані) або M2 (альтернативно активовані) залежно від сигналів мікросередовища. Фенотип M1 індукується імуностимулюючими молекулами, такими як ліпополісахарид клітинної стінки бактерій, або цитокінами, такими як ІФН-γ, ФНП-α, причому ці моноцити можуть або дозрівати в макрофаги, або негайно вивільняти численні цитокіни, викликаючи імунну відповідь через активацію продукції потужних прозапальних цитокінів, таких як ІЛ-6, ІЛ-1β, ІЛ-18 та ФНП-α, та виробляючи NO та АФК як механізми захисту хазяїна. Фенотип M2 індукується під впливом цитокінів, таких як ІЛ-10, ІЛ-4, ІЛ-13 і TGF-β [29]. Вважається, що макрофаги М2 зменшують вираженість пошкодження органів шляхом пригнічення запалення через вивільнення регенеративних та протизапальних факторів, таких як ІЛ-10 [30].

Зниження функціональної активності моноцитів у пацієнтів з опіками у відповідь на антигенну стимуляцію свідчить про значну декомпенсацію їх потенційних можливостей у регуляції запальних реакцій протягом усього терміну дослідження. Ці тенденції розвивалися на тлі достовірного підвищення продукції протизапального цитокіну ІЛ-10 у 2-й та 3-й терміни дослідження. ІЛ-10 пригнічує експресію основного комплексу гістосумісності-ІІ активованих макрофагів і, таким чином, є потужним інгібітором презентації антигену. Самі макрофаги схильні до впливу ІЛ-10, так як вплив цього цитокіну знижує їх мікробіцидну активність і здатність реагувати на ІФН-γ. Таким чином, ІЛ-10 є потужним протизапальним цитокіном, який послаблює запальні ефекти ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-12 та ін. [31, 32].

ФНП-α є основним прозапальним цитокіном, незамінним для контролю мікробної інфекції, а ІЛ-10 — важливим протизапальним цитокіном, який, як відомо, негативно регулює передачу сигналів ФНП-α [33, 34]. Протягом усього терміну дослідження рівень ФНП-α залишався значно підвищеним відносно референтних показників та не демонстрував достовірного зниження щодо вихідних даних, у той час як рівень ІЛ-10 на 2-гу–3-тю добу мав слабковиражену тенденцію до зниження відносно референтних показників з подальшим достовірним зростанням на 8–12-ту та 19–21-шу добу стосовно вихідних показників. Таким чином, баланс або співвідношення між цими цитокінами можуть певною мірою відображати активність прозапального імунного гомеостазу. Це спостереження може служити аргументом на користь того, що ФНП-α/ІЛ-10 не тільки відображає тяжкість травми, але й відіграє певну роль в індивідуальній реакції на травму та сприйнятливість до інфекцій. Тому визначення співвідношення цитокінів ФНП-α/ІЛ-10 у плазмі крові може бути корисним предиктором ризику гіперчутливості до інфекції при тяжкій травмі загалом. Ці тенденції корелювали з динамікою показників функціональної активності моноцитів периферичної крові пацієнтів з опіками протягом гострого періоду хвороби.

Висновок

Тяжка опікова травма викликає прозапальні імунні реакції в периферичній крові та уражених тканинах незалежно від інфекції. Ця імунна відповідь може зберігатися протягом тривалого часу і призводити до формування SIRS, гіперметаболічного стану та пошкодження навколишніх тканин і навіть віддалених органів. Стійке підвищення рівнів прозапальних цитокінів, пригнічення та функціональна декомпенсація моноцитів периферичної крові свідчать, що імунна система залишається в довгостроковому прозапальному стані. Запалення контролюється балансом між про- та протизапальними медіаторами: одночасна продукція протизапальних цитокінів може протидіяти ефектам прозапальних цитокінів та змінювати інтенсивність запальної реакції. Неконт­рольований викид про- та протизапальних цитокінів зумовлює імунологічну дисфункцію, що призводить до ризику генералізації запальної реакції. Порушення регуляції імунної системи може призвести до значного системного запалення та імунного паралічу; ці неконтрольовані системні імунні події можуть викликати пошкодження тканин і розвиток поліорганної недостатності.

Список використаної літератури

• 1. Williams F.N., Herndon D.N., Jeschke M.G. (2009) The hypermetabolic response to burn injury and interventions to modify this response. Clin. Plast. Surg., 36(4): 583–596. doi: 10.1016/j.cps.2009.05.001.
• 2. Jeschke M.G., Gauglitz G.G., Kulp G.A. et al. (2011) Long-term persistance of the pathophysiologic response to severe burn injury. PLoS One, 6(7): e21245. doi: 10.1371/journal.pone.0021245.
• 3. Stanojcic M., Abdullahi A., Rehou S. et al. (2018) Pathophysiological Response to Burn Injury in Adults. Ann. Surg., 267(3): 576–584. doi: 10.1097/SLA.0000000000002097.
• 4. Auger C., Samadi O., Jeschke M.G. (2017) The biochemical alterations underlying post-burn hypermetabolism. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis., 1863(10 Pt B): 2633–2644. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.02.019.
• 5. Porter C., Tompkins R.G., Finnerty C.C. et al. (2016) The metabolic stress response to burn trauma: current understanding and therapies. Lancet, 388(10052): 1417–1426. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31469-6.
• 6. Jeschke M.G. (2016) Postburn Hypermetabolism: Past, Present, and Future. J. Burn Care Res., 37(2): 86–96. doi: 10.1097/BCR.0000000000000265.
• 7. Nielson C.B., Duethman N.C., Howard J.M. et al. (2017) Burns: Pathophysiology of Systemic Complications and Current Management. J. Burn Care Res., 38(1): e469–e481. doi: 10.1097/BCR.0000000000000355.
• 8. Osuka A., Ogura H., Ueyama M. et al. (2014) Immune response to traumatic injury: harmony and discordance of immune system homeostasis. Acute Med. Surg., 1(2): 63–69. doi: 10.1002/ams2.17.
• 9. Sood R.F., Gibran N.S., Arnoldo B.D. et al.; Inflammation the Host Response to Injury Investigators (2016) Early leukocyte gene expression associated with age, burn size, and inhalation injury in severely burned adults. J. Trauma Acute Care Surg., 80(2): 250–257. doi: 10.1097/TA.0000000000000905.
• 10. Lynnyk O.M., Osadcha O.I., Kozynets G.P. et al. (2021) Features of the immune response to thermal trauma. Fiziol. Zh., 67(6): 32–39. DOI: doi.org/10.15407/fz67.06.032.
• 11. Ravat F., Payre J., Peslages P. et al. (2011) La brûlure: une pathologie inflammatoire. Pathol.Biol., 59(3): e63–e72. doi: 10.1016/j.patbio.2009.
• 12. Kovalenko A.O. (2018) Improvement of surgical treatment of patients with dermal burns through the use of wound dressings [dissertation]. 14.01.03 surgery, Kyiv, 186 p.
• 13. Molehin A.J., Nichols J., Smith F., Nugent K.M. (2021) Phagocytosis: Biology and Methods. Reference Module in Biomedical Sciences.
• 14. Lapshina L.A., Kravchun P.G., Titova A.Y., Glebova O.V. (2009) The importance of nitrates and nitrites’ content estimation, as markers of endothelial dysfunction in cardiovascular pathology. Ukr. Med. J., 74(6): 49–53.
• 15. Kozinets G.P., Оsadcha O.I., Lynnyk O.M., Shmatova O.O. (2018) Influencing of endotheliotropic drugs on parameters of the wound process in patients with burns. Mod. Med. Technol., 39(4): 14–18.
• 16. Spiller F., Oliveira Formiga R., Fernandes da Silva Coimbra J. et al. (2019) Targeting nitric oxide as a key modulator of sepsis, arthritis and pain. Nitric Oxide, 89: 32–40. doi: 10.1016/j.niox.2019.04.011.
• 17. Guzik T.J., Korbut R., Adamek-Guzik T. (2003) Nitric oxide and superoxide in inflammation and immune regulation. J. Physiol. Pharmacol., 54(4): 469–487. PMID: 14726604.
• 18. Maurer M., von Stebut E. (2004) Macrophage inflammatory protein-1. Int. J. Biochem. Cell Biol., 36(10): 1882–1886. doi: 10.1016/j.biocel.2003.10.019.
• 19. Ogita H., Liao J. (2004) Endothelial function and oxidative stress. Endothelium, 11(2): 123–132. doi: 10.1080/10623320490482664.
• 20. Kozinets G.P., Оsadcha O.I., Kovalenko O.M., Lynnyk O.M. (2019) Wound process influence on formation systemic inflammatory response and early sepsis in patients with burns in acute period of burn disease. Mod. Me. Technol., 41(2): 13–20. doi: DOI 10.34287/MMT.2(41).2019.33.
• 21. Didion S.P. (2017) Cellular and Oxidative Mechanisms Associated with Interleukin-6 Signaling in the Vasculature. Int. J. Mol. Sci., 18(12): 2563. doi: 10.3390/ijms18122563.
• 22. Roberts R.A., Smith R.A., Safe S. et al. (2010) Toxicological and pathophysiological roles of reactive oxygen and nitrogen species. Toxicology, 276(2): 85–94. doi: 10.1016/j.tox.2010.07.009.
• 23. Boraschi D. (2022) What Is IL-1 for? The Functions of Interleukin-1 Across Evolution. Front Immunol., 13: 872155. doi: 10.3389/fimmu.2022.872155.
• 24. Galley H.F., Webster N.R. (2004) Physiology of the endothelium. Br. J. Anaesth., 93(1): 105–113. doi: 10.1093/bja/aeh163.
• 25. Nelms K., Keegan A.D., Zamorano J. et al. (1999) The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions. Annu Rev. Immunol., 17: 701–738.
• 26. Skaria T., Burgener J., Bachli E., Schoedon G. (2016) IL-4 Causes Hyperpermeability of Vascular Endothelial Cells through Wnt5A Signaling. PLoS One, 11(5): e0156002. doi: 10.1371/journal.pone.0156002.
• 27. French B.M., Sendil S., Sepuru K.M. et al. (2018) Interleukin-8 mediates neutrophil-endothelial interactions in pig-to-human xenogeneic models. Xenotransplantation, 25(2): e12385. doi: 10.1111/xen.12385.
• 28. Kobayashi Y. (2010) The regulatory role of nitric oxide in proinflammatory cytokine expression during the induction and resolution of inflammation. J. Leukoc. Biol., 88(6): 1157–1162. doi: 10.1189/jlb.0310149.
• 29. Steen E.H., Wang X., Balaji S. et al. (2020) The Role of the Anti-Inflammatory Cytokine Interleukin-10 in Tissue Fibrosis. Adv. Wound Care (New Rochelle), 9(4): 184–198. doi: 10.1089/wound.2019.1032.
• 30. Jakubzick C.V., Randolph G.J., Henson P.M. (2017) Monocyte differentiation and antigen-presenting functions. Nat. Rev. Immunol., 17(6): 349–362. doi: 10.1038/nri.2017.28.
• 31. Varzaneh F.N., Keller B., Unger S. et al. (2014) Cytokines in common variable immunodeficiency as signs of immune dysregulation and potential therapeutic targets — a review of the current knowledge. J. Clin. Immunol., 34(5): 524–543. doi: 10.1007/s10875-014-0053-0.
• 32. Travis M.A., Sheppard D. (2014) TGF-β activation and function in immunity. Annu Rev. Immunol., 32: 51–82. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120257.
• 33. Hur J., Yang H.T., Chun W. et al. (2015) Inflammatory cytokines and their prognostic ability in cases of major burn injury. Ann. Lab. Med., 35(1): 105–110. doi: 10.3343/alm.2015.35.1.105.
• 34. Dhingra S., Sharma A.K., Arora R.C. et al. (2009) IL-10 attenuates TNF-alpha-induced NF kappaB pathway activation and cardiomyocyte apoptosis. Cardiovasc. Res., 82(1): 59–66. doi: 10.1093/cvr/cvp040.

Надійшла до редакції/Received: 03.05.2022
Прийнято до друку/Accepted: 18.05.2022