Кальцинуюча хвороба клапанів серця: сучасні погляди на етіопатогенез

В Європі та Північній Америці аортальний стеноз (АС) — найбільш часта клапанна патологія серця і третє за частотою захворювання серцево-судинної системи (після артеріальної гіпертензії (АГ) та ішемічної хвороби серця (ІХС)) . Так, за даними ряду популяційних досліджень (Lindroos M. et al., 1993; Stewart B.F. et al., 1997; Freeman R.V., Otto C.M., 2005; Акишбая М.О., 2006; Faggiano P. et al., 2006), поширеність АС серед осіб похилого віку становить від 2 до 9%. Згідно з даними Helsinki Ageing Study (Lindroos M. et al., 1993) із 552 представників загальної популяції віком >55 років легкий ступінь кальцинозу аортального клапана (АК) діагностовано у 40%, тяжкий — у 13%, критичний АС — у 2,2% осіб. У Cardiovascular Health Study при обстеженні 5201 особи загальної популяції віком ≥65 років АС був зареєстрований у 28% пацієнтів (Stewart B.F. et al., 1997). Результати аналізу О.В. Андропової та співавторів (2005) демонструють, що кальциноз АК виявляли у 85% випадків смерті внаслідок серцево-судинних захворювань та в кожному третьому випадку смерті від інших причин. Отже, виходячи з наведених даних, кальциноз АК слід розглядати як часті структурно-морфологічні зміни, які виявляють переважно у пацієнтів похилого та старечого віку. З практичної точки зору виникає логічне питання — як слід розглядати ці зміни АК? Чи як прояви інших патологічних процесів, чи як самостійну форму ураження клапанів серця?

Дані проспективного дослідження Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease свідчать, що у ролі безпосередніх причин АС у переважній більшості (81,9%) випадків виступає кальцинуюча хвороба клапанів серця (КХКС), в 11,2% — ревматична хвороба серця і в 5,4% — вроджена вада, а саме одно- або двостулковий АК (Faggiano P. et al., 2006). Практично аналогічна ситуація простежується і в Україні. Так, результати аналізу К.М. Амосової та співавторів (2002) демонструють, що найбільш частою причиною виникнення набутих вад серця у пацієнтів віком >40 років є КХКС. Дослідники свідчать, що перші ознаки захворювання спостерігаються вже у віці 31–50 років близько в 8,1% чоловіків і 7,7% жінок. Ю.В. Федоров (2001) при обстеженні хворих із кардіологічними скаргами виявляв кальциноз АК у 17,2% пацієнтів віком >41 року і у 20,9% — >55 років. Дослідник свідчить про чітке зростання поширення АС з віком — на кожен наступний рік життя відносний ризик розвитку АС становив 1,04. Такої ж думки дотримуються й інші автори, які виявляли кальциноз АК у 25% осіб віком 65–74 років і у 48% — >84 років (Freeman R.V., Otto C.M., 2005).

Зростаюче значення КХКС спостерігається і на прикладі реконструктивних операцій на АК. Так, відзначено зниження частоти ревматичних аортальних вад з 96 до 37% і підвищення частоти виявлення КХКС з 11 до 30% протягом 1977–1999 рр. (Андропова О.В., Анохин В.Н., 2005). При аналогічному аналізі в клініці Mayo протягом 1981–1985 рр. відзначали зниження частоти ревматичних аортальних вад з 30 до 18% і підвищення частоти виявлення КХКС з 30 до 46% (Faggiano P. et al., 2006).

Вперше морфологічна картина КХКС описана S. Bonet у 1679 р., який при розтині тіла пацієнта, що помер раптово, спостерігав виражений кальциноз АК при відсутності інших морфологічних змін в органах і системах. У 1904 р. J.G. Monckeberg описав два випадки масивної петрифікації АК у людей похилого віку, пояснивши кальциноз результатом вікового зношування клапанів. Кальцифікацію кільця мітрального клапана з розвитком повної AV-блокади вперше описано в 1908 році J. Bonninger. У 1940 р. запропонована назва «кальцинуюча хвороба клапанів серця» (calcific valvular heart disease).

Не зважаючи на сучасні досягнення в розумінні патогенезу КХКС, етіологія цього захворювання залишається остаточно нез’ясованою. Першу гіпотезу розвитку кальцинозу АК висловив ще J.G. Monckeberg, припустивши, що головною причиною, яка могла б сприяти розвитку кальцифікації клапана, є «вікове зношування» («wear and tear») сполучнотканинного скелета серця, зумовлене постійним гемодинамічним навантаженням, перш за все на АК. Це знайшло відображення у назві захворювання, поширеній за кордоном донедавна — дегенеративний кальцинований стеноз АК. І хоча пізнішими дослідженнями було продемонстровано, що кальцифікація АК є активним процесом, внесок механічного чинника досить вагомий.

Впливом механічного стресу можна пояснити і різницю в часі розвитку АС на фоні дво- і тристулкового АК. Так, у пацієнтів із двостулковим АК значно раніше виникають клінічні та інструментальні прояви АС, перебіг АС у цих хворих має значно вищі темпи прогресування (Федоров Ю.В., 2001; Mohler E.R. 3rd et al., 2001; Freeman R.V., Otto C.M., 2005; Акишбая М.О., 2006; Aikawa E. et al., 2007).

Як причину розвитку кальцифікації клапанів певний час розглядали латентно перенесений ревматичний вальвуліт. І.В. Єгоров (2004) за допомогою визначення алоантигену В-лімфоцитів D8/17 — імуногенетичного маркера ревматичної лихоманки — продемонстрована відсутність носійства цього маркера у 98% пацієнтів з легким, помірним та тяжким кальцинозом АК. Дослідник свідчить, що для ревматичного процесу більш характерним є поєднання ураження мітрального клапана і АК, при цьому ураження АК частіше проявляється аортальною недостатністю (Егоров И.В. и соавт., 1999). У пацієнтів із ревматичним вальвулітом визначають зрощення стулок клапанів та їх значну деформацію, в той час як при КХКС спостерігають склерозування стулок з їх потовщенням, наявність кальцинатів на фіброзному кільці та основах стулок, відсутність зрощення між ними. При ревматизмі виявляють виражений хронічний вальвуліт з характерними субміліарними ревматичними гранульомами і скопиченням значної кількості макрофагів, лімфоцитів, сегментоядерних нейтрофільних гранулоцитів, базофільних клітин як в зонах кальцифікації, так і за її межами, при КХКС — ознаки незначного хронічного запалення по периферії кальцієвих депозитів, можливі прояви активного кісткоутворення, неоангіогенезу (Федоров Ю.В., 2000; Mohler E.R. 3rd et al., 2001; Зербіно Д.Д. та співавт., 2002; Mazzone A. et al., 2004; Fondard O. et al., 2005; Charest A. et al., 2006).

Деякі дослідники причинами розвитку кальцинозу АК і мітрального клапанів вважають інфекційний ендокардит (Chuangsuwanich T. et al., 2004). Проте останній значно частіше призводить до розвитку аортальної недостатності, ніж до стенозу АК. Крім того, поширення інфекційного ендокардиту в популяції набагато нижче, ніж КХКС, захворювання частіше розвивається у пацієнтів більш молодого віку.

Як вагомий фактор розвитку КХКС розглядають системний атеросклероз, який має спільні чинники ризику з КХКС і подібну гістопатологічну картину. З цього приводу КХКС тривалий час розглядали як прояв тяжкого атеросклеротичного процесу.

У 1948 р. А. Вальтер описав інтенсивну ліпоїдну інфільтрацію стулок і кільця АК з подальшим розвитком петрифікації цих вогнищ і формуванням АС. Дослідник акцентує увагу на тому, що ліпоїдоз має фокальний характер і ніяким чином не асоціюється з тяжкістю атеросклеротичних змін в аорті. У дослідженні виявлено відсутність проліферативних змін навколо вогнищ ліпоїдної інфільтрації, тоді як в інтимі аорти та артерій відкладання ліпідів, як правило, супроводжувалося проліферативними змінами з формуванням бляшки (Егоров И.В., 2004). Також продемонстровано відсутність міоцитів у стулках АК, для функціонування яких постачаються ліпопротеїди, натомість наявні міофібробласти, підтип диференційованих фібробластів. Окрім того, показана відсутність стадії «фіброзної бляшки» в розвитку кальцинозу — після жирової дистрофії одразу розвивається кальциноз (Егоров И.В., 2004; Freeman R.V., Otto C.M., 2005).

Привертає увагу той факт, що не в кожного пацієнта з клінічними проявами ІХС діагностують КХКС, а частота виявлення кальцинозу клапанів у популяції значно поступається поширенню ІХС. При ІХС клінічна картина і тяжкість процесу зумовлена станом атеросклеротичних бляшок, в той час як при КХКС — ступенем стенозу АК (Андропова О.В., Анохин В.Н., 2005; Freeman R.V., Otto C.M., 2005).

Згідно з сучасною концепцією КХКС розглядають як один із варіантів судинної кальцифікації, подібної до кальцифікації медії артерій, властивої для цукрового діабету та хронічної ниркової недостатності (Vattikuti R., Towler D.A., 2004; Johnson R.C. et al., 2006).

Із клінічних чинників, асоційованих із наявністю КХКС, виділяють: 1) вік (Boon A. et al., 1997; Agmon Y. et al., 2001; Mohler E.R. 3rd et al., 2001; Амосова К.М. та співавт., 2002; Novaro G.M. et al., 2004; Андропова О.В. и соавт., 2005; Messika-Zeitoun D. et al., 2007); 2) АГ (Амосова К.М. та співавт., 2002; Fox C.S. et al., 2003; Peltier M. et al., 2003; Pohle K. et al., 2004; Freeman R.V., Otto C.M., 2005; Allison M.A. et al., 2006); 3) ІХС (Mohler E.R. 3rd et al., 2001; Амосова К.М. та співавт., 2002; Pohle K. et al., 2004; Allison M.A. et al., 2006); 4) цукровий діабет (Fox C.S. et al., 2003; Pohle K. et al., 2004; Katz R. et al., 2006; Messika-Zeitoun D. et al., 2007); 5) метаболічний синдром (Katz R. et al., 2006); 6) ожиріння (Agmon Y. et al., 2001; Peltier M. et al., 2003; Messika-Zeitoun D. et al., 2007); 7) гіперхолестеринемію (Mohler E.R. 3rd et al., 2001; Peltier M. et al., 2003; Pohle K. et al., 2004; Андропова О.В. и соавт., 2005; Allison M.A. et al., 2006); 8) гіпертригліцеридемію (Андропова О.В. и соавт., 2005); 9) підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) (Stewart B.F. et al., 1997; Андропова О.В. и соавт., 2005); 10) підвищення рівня ліпопротеїну (а) (Stewart B.F. et al., 1997); 11) порушення співвідношення апоА₁-і апоВ-протеїнів (Андропова О.В. и соавт., 2005); 12) захворювання периферичних артерій (Mohler E.R. 3rd et al., 2001; Allison M.A. et al., 2006) і 13) аномальний одно- чи двостулковий АК (Otto C.M., 2002; Warnes C.A., 2003; Roberts W.C., Ko J.M., 2005; Verma S. et al., 2005). Дані щодо впливу статі на розвиток КХКС досить суперечливі (Амосова К.М. та співавт., 2002; Fox C.S. et al., 2003; Ortlepp J.R. et al., 2004; Allison M.A. et al., 2006; Messika-Zeitoun D. et al., 2007).

Зважаючи на те, що в певної кількості пацієнтів із КХКС відсутні вищенаведені чинники ризику і далеко не в усіх осіб із такими чинниками ризику, як АГ та гіперхолестеринемія, розвивається КХКС, велика кількість досліджень була присвячена вивченню генетичних особливостей пацієнтів із цією патологією. Так, на сьогодні відомо про більшу схильність до розвитку АС серед родичів хворих на КХКС. Вивчення родоводів дозволило виключити зчеплене зі статтю успадкування і вважати КХКС захворюванням із аутосомно-домінантним типом успадкування (Probst V. et al., 2006).

Оскільки є певна спільність факторів ризику атеросклерозу та КХКС, зокрема дисліпідемія, досліджували генетичний поліморфізм аполіпопротеїнів А₁, В та Е, з якими пов’язаний рівень ліпідів крові. Так, миші, позбавлені гена аполіпопротеїну Е, що отримують атерогенну дієту, є тваринною моделлю ураження АК, подібного до такого у людини (Aikawa E. et al., 2007). Ряд авторів (Avakian S.D. et al., 2001; Novaro G.M. et al., 2003) виявили тісний зв’язок апоВ, апоЕ₂ та апоЕ₄ алелів з наявністю кальцифікації АК. Дослідники зазначають різні генетичні особливості КХКС і ІХС.

У іншому дослідженні продемонстровано генетичний поліморфізм BsmI-рецепторів вітаміну D, що впливає на мінеральну щільність кісткової тканини і всмоктування кальцію. Частота виявлення В-алелю у осіб із КХКС була на 35% вищою порівняно з групою контролю. Крім того, у цих пацієнтів спостерігали зниження щільності кісткової тканини і всмоктування кальцію, підвищений рівень паратгормону. У пацієнтів з ІХС таких змін не виявляли (Ortlepp J.R. et al., 2001; Ortlepp J.R. et al., 2003). Дані інших досліджень заперечують наявність зв’язку між КХКС та виявленням В-алелю (Probst V. et al., 2006).

Окремі дослідники повідомляють про можливий зв’язок генетичного поліморфізму інтерлейкіну-10, сполучнотканинного фактора росту, хемокінових рецепторів CCR5 із КХКС (Ortlepp J.R. et al., 2004).

У популяційному дослідженні, що проводилося для оцінки генетичного базису АГ — Hypertension Genetic Epidemiology Network Study (HyperGEN Study) — визначено ділянки хромосом, відповідальні за розвиток КХКС у пацієнтів із підвищеним артеріальним тиском. Найбільш тісний зв’язок спостерігали з локусом хромосоми, відповідальним за рівень холестерину ЛПНЩ. Автори також припустили, що КХКС опосередковується дією ще й інших генів, таких як ген мускулоапоневротичного онкогена фібросаркоми (стимулює експресію інтерлейкіну-10 макрофагами), ген Т-кадгерину (опосередковує міграцію клітин під дією ЛПНЩ) і ген NOTCH3 протеїну. В дослідженні не виявлено зв’язку КХКС з генами апоЕ, рецепторів вітаміну D і трансформуючого фактора росту TGFBR1 і TGFBR2 (Bella J.N., et al., 2007).

Таким чином, КХКС може вважатися аутосомним полігенним захворюванням і для встановлення генетичних передумов її розвитку необхідні подальші популяційні дослідження із тривалими спостереженнями.

У ряді досліджень описані різноспрямовані зміни показників мінерального обміну: підвищення концентрації іонізованого кальцію, паратгормону і дезоксипіридиноліну (Lindroos M. et al., 1994; Андропова О.В. и соавт., 2005), лужної фосфатази та її кістковоспецифічної фракції (Андропова О.В. и соавт., 2005; Карпова Н.Ю. и соавт., 2005; Карпова Н.Ю. и соавт., 2006), продуктів деградації колагену І типу та зниження концентрації загального кальцію і остеокальцину (Шостак Н.А. и соавт., 2006), мінеральної щільності кісткової тканини (Davutoglu V. et al., 2004; Андропова О.В. и соавт., 2005; Карпова Н.Ю. и соавт., 2005; Карпова Н.Ю. и соавт., 2006).

Незважаючи на значне поширення та більш швидке прогресування КХКС серед осіб із порушеннями мінерального обміну (хвороба Педжета, хронічна ниркова недостатність), сучасні дослідження дозволяють розглядати КХКС як тонко регульований процес, подібний до процесу мінералізації кісткової тканини (Urena P. et al., 1999).

Описаний певний патогенетичний зв’язок КХКС з остеопорозом. З іншої точки зору, часте виявлення остеопорозу у пацієнтів із КХКС пов’язано з вищим поширенням цих патологій у старших вікових групах (Tanko L.B. et al., 2003; Davutoglu V. et al., 2004; Schulz E. et al., 2004; Карпова Н.Ю. и соавт., 2005; Карпова Н.Ю. и соавт., 2006). Деякі дослідження демонструють зв’язок атеросклерозу і кальцифікації судин з кальцифікацією мітрального клапана у жінок в постменопаузальний період. Дослідники свідчать, що кальцифікація судин спричинює безпосередній розвиток остеопорозу як внаслідок погіршення кровопостачання кісток, так і внаслідок обмеження фізичної активності і втрати кісткової маси (Rubin M.R., Silverberg S.J., 2004). Інші автори теж припускать наявність певного зв’язку між розвитком остеопорозу та ураженням судин (атеросклероз, кальцифікація). Показано, що обидва процеси пов’язані з участю моноцитарних клітин. Крім того, у стінці судин є попередники остеобластів, які мають властивість синтезувати мінеральні компоненти кісткової тканини (Насонов Е.Л., 2000; Collin-Osdoby P., 2004).

Деякі автори (Шостак Н.А. и соавт., 2006) описали зниження мінеральної щільності кісткової тканини у 71% пацієнтів із кальцинозом АК. Дослідники виявили два принципово різних типи порушень: перший тип спостерігався у 25% хворих і характеризувався залежністю від конституційних чинників, рівня загального кальцію та маркерів резорбції кісткової тканини (продукти деградації колагену І типу), другий — визначався у 75% пацієнтів і характеризувався залежністю від вираженості кальцифікації АК, рівня лужної фосфатази та маркера остеосинтезу остеокальцину.

За даними Е. Schulz та співавторів (2004) у жінок із КХКС (діагностованою за даними комп’ютерної томографії) виявляли вищий ризик розвитку остеопоротичних переломів хребців порівняно з переломами шийки стегна (odds ratio — 4,8 і 2,9 відповідно). Виявляли помірний кореляційний зв’язок тяжкості ураження клапанів серця (вираженість кальцифікації) з віком хворих, тривалістю менопаузи і показниками мінеральної щільності кісткової тканини та слабкий кореляційний зв’язок — з наявністю остеопоротичних переломів, рівнем фізичної активності та систолічного артеріального тиску. Дослідники не визначили будь-якої кореляції між КХКС і прийомом препаратів кальцію.

Результати інших досліджень демонструють зв’язок рівня холестерину ЛПНЩ з показниками мінеральної щільності кісткової тканини в зоні променевої кістки (Yamaguchi T. et al., 2002). Показано, що in vitro ЛПНЩ стимулюють мінералізацію, опосередковану остеобластоподібними клітинами судинної стінки, водночас пригнічуючи функцію кісткових остеобластів. У свою чергу, кардіопротекторний ефект ЛПВЩ може бути опосередкований інгібуванням остеогенної активності «кальцифікуючих клітин» судинної стінки (Parhami F. et al., 1997). Крім того, окиснені ЛПНЩ індукують експресію клітинами судинного ендотелію моноцитарного хемотаксичного і макрофагального колонієстимулюючого факторів і зумовлюють резорбцію кісткової тканини (Насонов Е.Л., 2000). З іншого боку, за даними деяких досліджень, постійне застосування статинів не зумовлює позитивного впливу на профілактику переломів (Armitage J., 2007).

Деякі дослідники повідомляють про певну роль гіпергомоцистеїнемії у зниженні мінеральної щільності кісткової тканини (Насонов Е.Л., 2000). Y. Agmon та співавтори (2001) спостерігали істотне підвищення рівня гомоцистеїну в хворих із КХКС. H. Gunduz та співавтори (2005) не виявили зв’язку кальцифікації клапанів серця з рівнем гомоцистеїну, підвищення концентрації останнього відзначали лише за наявності супутньої ІХС.

На думку G.M. Novaro та співавторів (2004), більш високий рівень гомоцистеїну в пацієнтів із КХКС зумовлений вищим рівнем креатиніну і більш старшим віком хворих. Саме вік, за ствердженням дослідників, а не концентрація гомоцистеїну, є незалежним предиктором розвитку КХКС. Однак дослідники не виключають того факту, що саме гіпергомоцистеїнемія є вагомим чинником швидкого прогресування КХКС.

Дані щодо наявності ознак системного запального процесу в осіб із КХКС дещо суперечливі. Так, у ряді досліджень показано підвищення концентрації С-реактивного білка, фібриногену, циркулюючих імунних комплексів, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, фактора некрозу пухлин-, збільшення кількості клітин з експресією проліферативного маркера лімфоцитів CD69 та кількості клітин з апоптотичним маркером CD38 в пацієнтів із КХКС (Федоров Ю.В., 2000; Galante A. et al., 2001; Gerber I.L. et al., 2003; Chandra H.R. et al., 2004; Андропова О.В. и соавт., 2005; Skowasch D. et al., 2006). Висловлюється думка щодо впливу деяких прозапальних цитокінів на резорбцію кісткової тканини (Насонов Е.Л., 2000). Натомість інші дослідники не виявили зв’язку між розвитком КХКС та підвищеним рівнем маркерів запалення (Agmon Y. et al., 2004; Novaro G.M., et al., 2007).

Певний науковий і практичний інтерес викликають дані щодо ролі інфекційних агентів у розвитку та прогресуванні КХКС. Так, виявлено кореляційний зв’язок Сhlamydia pneumoniae (Galante A. et al., 2001; Амосова К.М. та співавт., 2003; Higuchi-Dos-Santos M.H. et al., 2005; Pierri H. et al., 2006), Mycoplasma pneumoniae (Higuchi-Dos-Santos M.H. et al., 2005) i Cytomegalovirus (Radke W.P. et al., 2002; Амосова К.М. та співавт., 2003) з кальцифікацією клапанів серця.

Деякі автори вважають виявлення ознак інфікування Сhlamydia pneumoniae у пацієнтів із КХКС проявом високого поширення цього збудника в загальній популяції, не відзначаючи різниці при дослідженні незмінених (отриманих при аутопсії) та видалених при протезуванні кальцинованих АК (Kaden J.J. et al., 2003).

Тропність Сhlamydia pneumoniae до ділянок ліпоїдозу судин і серця зумовлена, насамперед, відсутністю у цього мікроорганізму власного ліпідного обміну і можливим використанням ним ліпідів для забезпечення власних потреб. Персистування збудника призводить до індукування місцевої та системної продукції прозапальних цитокінів, активації металопротеїназ та спричинює виникнення латентного запального процесу на клапанах (Амосова К.М. та співавт., 2003; Андропова О.В. и соавт., 2005).

М.A. Bratos-Perez та співавтори (2008), використовуючи культуральний метод, виявляли у 64% видалених при протезуванні кальцинованих АК кальцифікуючі наночастинки, здатні до самореплікації (self-replicating calcifying nanoparticles). Останні описані дослідниками як нанобактерії, причетність їх до розвитку КХКС та інших тканин (описані при дослідженні каменів у нирках, кальцинованих судин) потребує подальших досліджень.

Таким чином, наведені дані літератури стосовно епідеміології та етіопатогенезу КХКС демонструють, що ця проблема достатньо актуальна, а більшість питань щодо її розвитку остаточно не з’ясовані. Більшість дослідників погоджуються з думкою, що КХКС слід розглядати як окрему і чітко окреслену нозологічну форму з тонко регульованим патогенетичним розвитком. Безумовно, подальше вивчення різних ланок патогенезу КХКС відкриває шляхи для проведення медикаментозної профілактики розвитку та прогресування даного захворювання.

Посилання

• 1. Акишбая М.О. (2006) Анализ отдаленных результатов после хирургической коррекции аортального стеноза. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 2: 51–56.
• 2. Амосова К.М., Федоров Ю.В., Чоп’як В.В. (2003) Зв’язок кальцинуючої хвороби клапанів серця з хламідійною, цитомегаловірусною та гелікобактерною інфекціями. Укр. кардіол. журн., 1: 88–92.
• 3. Амосова К.М., Федоров Ю.В., Чоп’як В.В. та ін. (2002) Частота виявлення кальцинуючої хвороби серця та її основні фактори ризику у хворих в кардіологічному стаціонарі. Укр. кардіол. журн., 4: 22–28.
• 4. Андропова О.В., Анохин В.Н. (2005) Прогнозирование течения дегенеративного аортального стеноза. Вестн. РГМУ, 8 (47): 17–20.
• 5. Андропова О.В., Полубенцева Е.И., Анохин В.Н. (2005) Факторы, способствующие развитию дегенеративного аортального клапанного стеноза. Клин. мед., 6: 51–54.
• 6. Егоров И.В. (2004) Сенильный аортальный стеноз — век изучения (к 100-летию публикации И. Менкеберга). Клин. мед., 12: 69–73.
• 7. Егоров И.В., Шостак Н.А., Артюхина Е.А. (1999) Аортальный стеноз дегенеративного генеза — проблема на пересечении мнений. Рос. кардиол. журн., 4: 50–53.
• 8. Зербіно Д.Д., Амосова К.М., Федоров Ю.В., Аксенова О.А. (2002) Кальцинуюча хвороба клапанів серця: результати патоморфологічних досліджень та сучасні уявлення про морфогенез. Укр. мед. часопис, 3(29): 101–104.
• 9. Карпова Н.Ю., Рашид М.А., Шостак Н.А. и др. (2005) Кальциноз аортального клапана у лиц пожилого возраста: клинико-инструментальные сопоставления с показателями костного метаболизма. Вестн. РГМУ, 8 (47): 54–59.
• 10. Карпова Н.Ю., Шостак Н.А., Рашид М.А. и др. (2006) Состояние костного метаболизма у больных кальцинированным аортальным стенозом дегенеративного генеза. Клиницист, 1: 20–24.
• 11. Насонов Е.Л. (2000) Остеопороз и заболевания сердечно-сосудистой системы. Кардиология, 3: 80–82.
• 12. Федоров Ю.В. (2000) Етіологія, патогенез та патоморфологія кальцинуючої хвороби серця. Журн. АМН України, 6(1): 54–64.
• 13. Федоров Ю.В. (2001) Клініка, діагностика та лікування кальцинуючої хвороби серця (огляд літератури та власні дослідження). Журн. АМН України, 7(1): 45–55.
• 14. Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Рашид М.А., Казакова Т.В. (2006) Кальцификация аортального клапана и состояние костного метаболизма у лиц пожилого возраста. Кардиология, 7: 70–71.
• 15. Agmon Y., Khandheria B.K., Jamil Tajik A. et al. (2004) Inflammation, infection, and aortic valve sclerosis; Insights from the Olmsted County (Minnesota) population. Atherosclerosis, 174(2): 337–342.
• 16. Agmon Y., Khandheria B.K., Meissner I. et al. (2001) Aortic valve sclerosis and aortic atherosclerosis: different manifestations of the same disease? Insights from a population-based study. J. Am. Coll. Cardiol., 38(3): 827–834.
• 17. Aikawa E., Nahrendorf M., Sosnovik D. et al. (2007) Multimodality molecular imaging identifies proteolytic and osteogenic activities in early aortic valve disease. Circulation, 115(3): 377–386.
• 18. Allison M.A., Cheung P., Criqui M.H. et al. (2006) Mitral and aortic annular calcification are highly associated with systemic calcified atherosclerosis. Circulation, 113(6): 861–866.
• 19. Armitage J. (2007) Безопасность статинов в клинической практике. Укр. мед. вісн. Therapia, 9: 10–20.
• 20. Avakian S.D., Annicchino-Bizzacchi J.M., Grinberg M. et al. (2001) Apolipoproteins AI, B, and E polymorphisms in severe aortic valve stenosis. Clin. Genet., 60(5): 381–384.
• 21. Bella J.N., Tang W., Kraja A. et al. (2007) Genome-wide linkage mapping for valve calcification susceptibility loci in hypertensive sibships: the Hypertension Genetic Epidemiology Network Study. Hypertension, 49(3): 453–460.
• 22. Boon A., Cheriex E., Lodder J., Kessels F. (1997) Cardiac valve calcification: characteristics of patients with calcification of the mitral annulus or aortic valve. Heart, 78(5): 472–474.
• 23. Bratos-Pérez M.A., Sánchez P.L., García de Cruz S. et al.; Grupo AORTICA (Grupo de Estudio de la Estenosis Aórtica) (2008) Association between self-replicating calcifying nanoparticles and aortic stenosis: a possible link to valve calcification. Eur. Heart J., 29(3): 371–376.
• 24. Chandra H.R., Goldstein J.A., Choudhary N. et al. (2004) Adverse outcome in aortic sclerosis is associated with coronary artery disease and inflammation. J. Am. Coll. Cardiol., 43(2): 169–175.
• 25. Charest A., Pépin A., Shetty R. et al. (2006) Distribution of SPARC during neovascularisation of degenerative aortic stenosis. Heart, 92(12): 1844–1849.
• 26. Chuangsuwanich T., Warnnissorn M., Leksrisakul P. et al. (2004) Pathology and etiology of 110 consecutively removed aortic valves. J. Med. Assoc. Thai., 87(8): 921–934.
• 27. Collin-Osdoby P. (2004) Regulation of vascular calcification by osteoclast regulatory factors RANKL and osteoprotegerin. Circ. Res., 95(11): 1046–1057.
• 28. Davutoglu V., Yilmaz M., Soydinc S. et al. (2004) Mitral annular calcification is associated with osteoporosis in women. Am. Heart. J., 147(6): 1113–1116.
• 29. Faggiano P., Antonini-Canterin F., Baldessin F. et al. (2006) Epidemiology and cardiovascular risk factors of aortic stenosis. Cardiovasc. Ultrasound, 4: 27.
• 30. Fondard O., Detaint D., Iung B. et al. (2005) Extracellular matrix remodelling in human aortic valve disease: the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors. Eur. Heart J., 26(13): 1333–1341.
• 31. Fox C.S., Vasan R.S., Parise H. et al. (2003) Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality: the Framingham Heart Study. Circulation, 107(11): 1492–1496.
• 32. Freeman R.V., Otto C.M. (2005) Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progression, and treatment strategies. Circulation, 111(24): 3316–3326.
• 33. Galante A., Pietroiusti A., Vellini M. et al. (2001) C-reactive protein is increased in patients with degenerative aortic valvular stenosis. J. Am. Coll. Cardiol., 38(4): 1078–1082.
• 34. Gerber I.L., Stewart R.A., Hammett C.J. et al. (2003) Effect of aortic valve replacement on c-reactive protein in nonrheumatic aortic stenosis. Am. J. Cardiol., 92(9): 1129–1132.
• 35. Gunduz H., Arinc H., Tamer A. et al. (2005) The relation between homocysteine and calcific aortic valve stenosis. Cardiology, 103(4): 207–211.
• 36. Higuchi-Dos-Santos M.H., Pierri H., Higuchi Mde L. et al. (2005) Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae in calcified nodes of stenosed aortic valves. Arq. Bras. Cardiol., 84(6): 443–448.
• 37. Johnson R.C., Leopold J.A., Loscalzo J. (2006) Vascular calcification: pathobiological mechanisms and clinical implications. Circ. Res., 99(10): 1044–1059.
• 38. Kaden J.J., Bickelhaupt S., Grobholz R. et al. (2003) Pathogenetic role of Chlamydia pneumoniae in calcific aortic stenosis: immunohistochemistry study and review of the literature. J. Heart Valve Dis., 12(4): 447–453.
• 39. Katz R., Wong N.D., Kronmal R. et al. (2006) Features of the metabolic syndrome and diabetes mellitus as predictors of aortic valve calcification in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Circulation, 113(17): 2113–2119.
• 40. Lindroos M., Kupari M., Heikkila J., Tilvis R. (1993) Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: an echocardiographic study of a random population sample. J. Am. Coll. Cardiol., 21(5): 1220–1225.
• 41. Lindroos M., Kupari M., Valvanne J. et al. (1994) Factors associated with calcific aortic valve degeneration in the elderly. Eur. Heart J., 15(7): 865–870.
• 42. Mazzone A., Epistolato M.C., De Caterina R. et al. (2004) Neoangiogenesis, T-lymphocyte infiltration, and heat shock protein-60 are biological hallmarks of an immunomediated inflammatory process in end-stage calcified aortic valve stenosis. J. Am. Coll. Cardiol., 43(9): 1670–1676.
• 43. Messika-Zeitoun D., Bielak L.F., Peyser P.A. et al. (2007) Aortic valve calcification: determinants and progression in the population. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(3): 642–648.
• 44. Mohler E.R. 3rd, Gannon F., Reynolds C. et al. (2001) Bone formation and inflammation in cardiac valves. Circulation, 103(11): 1522–1528.
• 45. Novaro G.M., Aronow H.D., Mayer-Sabik E., Griffin B.P. (2004) Plasma homocysteine and calcific aortic valve disease. Heart, 90(7): 802–803.
• 46. Novaro G.M., Katz R., Aviles R.J. et al. (2007) Clinical factors, but not C-reactive protein, predict progression of calcific aortic-valve disease: the Cardiovascular Health Study. J. Am. Coll. Cardiol., 50(20): 1992–1998.
• 47. Novaro G.M., Sachar R., Pearce G.L. et al. (2003) Association between apolipoprotein E alleles and calcific valvular heart disease. Circulation, 108(15): 1804–1808.
• 48. Ortlepp J.R., Hoffmann R., Ohme F. et al. (2001) The vitamin D receptor genotype predisposes to the development of calcific aortic valve stenosis. Heart, 85(6): 635–638.
• 49. Ortlepp J.R., Schmitz F., Mevissen V. et al. (2004) The amount of calcium-deficient hexagonal hydroxyapatite in aortic valves is influenced by gender and associated with genetic polymorphisms in patients with severe calcific aortic stenosis. Eur. Heart J., 25(6): 514–522.
• 50. Ortlepp J.R., von Korff A., Hanrath P. et al. (2003) Vitamin D receptor gene polymorphism BsmI is not associated with the prevalence and severity of CAD in a large-scale angiographic cohort of 3441 patients. Eur. J. Clin. Invest., 33(2): 106–109.
• 51. Otto C.M. (2002) Calcification of bicuspid aortic valves. Heart, 88(4): 321–322.
• 52. Parhami F., Morrow A.D., Balucan J. et al. (1997) Lipid oxidation products have opposite effects on calcifying vascular cell and bone cell differentiation. A possible explanation for the paradox of arterial calcification in osteoporotic patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17(4): 680–687.
• 53. Peltier M., Trojette F., Sarano M.E. et al. (2003) Relation between cardiovascular risk factors and nonrheumatic severe calcific aortic stenosis among patients with a three-cuspid aortic valve. Am. J. Cardiol., 91(1): 97–99.
• 54. Pierri H., Higuchi-dos-Santos M.H., Higuchi Mde L. et al. (2006) Density of Chlamydia pneumoniae is increased in fibrotic and calcified areas of degenerative aortic stenosis. Int. J. Cardiol., 108(1): 43–47.
• 55. Pohle K., Otte M., Maffert R. et al. (2004) Association of cardiovascular risk factors to aortic valve calcification as quantified by electron beam computed tomography. Mayo Clin. Proc., 79(10): 1242–1246.
• 56. Probst V., Le Scouarnec S., Legendre A. et al. (2006) Familial aggregation of calcific aortic valve stenosis in the western part of France. Circulation, 113(6): 856–860.
• 57. Radke W.P., Ortlepp J.R., Merkelbach-Bruse S. et al. (2002) Prevalence of cytomegalovirus in nonrheumatic stenotic aortic valves. Am. J. Cardiol., 89(4): 477–479.
• 58. Roberts W.C., Ko J.M. (2005) Frequency by decades of unicuspid, bicuspid, and tricuspid aortic valves in adults having isolated aortic valve replacement for aortic stenosis, with or without associated aortic regurgitation. Circulation, 111(7): 920–925.
• 59. Rubin M.R., Silverberg S.J. (2004) Vascular calcification and osteoporosis — the nature of the nexus. J. Clin. Endocrinol. Metab., 89(9): 4243–4245.
• 60. Schulz E., Arfai K., Liu X. et al. (2004) Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures. J. Clin. Endocrinol. Metab., 89(9): 4246–4253.
• 61. Skowasch D., Schrempf S., J Preusse C.J. et al. (2006) Tissue resident C reactive protein in degenerative aortic valves: correlation with serum C reactive protein concentrations and modification by statins. Heart, 92(4): 495–498.
• 62. Stewart B.F., Siscovick D., Lind B.K. et al. (1997) Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Cardiovascular Health Study. J. Am. Coll. Cardiol., 29(3): 630–634.
• 63. Tankò L.B., Bagger Y.Z., Christiansen C. (2003) Low bone mineral density in the hip as a marker of advanced atherosclerosis in elderly women. Calcif. Tissue Int., 73(1): 15–20.
• 64. Ureña P., Malergue M.C., Goldfarb B. et al. (1999) Evolutive aortic stenosis in hemodialysis patients: analysis of risk factors. Nephrologie, 20(4): 217–225.
• 65. Vattikuti R., Towler D.A. (2004) Osteogenic regulation of vascular calcification: an early perspective. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 286(5): E686–696.
• 66. Verma S., Szmitko P.E., Fedak P.W. et al. (2005) Can statin therapy alter the natural history of bicuspid aortic valves? Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 288(6): H2547–2549.
• 67. Warnes C.A. (2003) Bicuspid aortic valve and coarctation: two villains part of a diffuse problem. Heart, 89(9): 965–966.
• 68. Yamaguchi T., Sugimoto T., Yano S. et al. (2002) Plasma lipids and osteoporosis in postmenopausal women. Endocr. J., 49(2): 211–217.