Метаболическая терапия, или кардиопротекция при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы

— Александр Николаевич, прежде всего разрешите Вас поздравить с выходом в свет фундаментальной монографии «Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца». Как правило, такого рода работы появляются по велению времени. Какие задачи призвана решать монография?

— Спасибо. Эту книгу мы задумали с академиком А.А. Мойбенко 6 лет назад. Поскольку Алексей Алексеевич — клиницист, в прошлом работал анестезиологом-реаниматологом, он обладает редким для ученого, занимающегося фундаментальными вопросами биологии и медицины, пониманием, какая огромная пропасть лежит между теорией и практикой. И мы нашли с ним общий язык в том, что сегодня патофизиология должна «работать» на клинику.

Поэтому главная задача этой книги мне видится в том, чтобы возобновить интерес к теоретической концепции метаболической защиты миокарда (кардиоцитопротекции) при различных патологических состояниях. Ведь для того чтобы понимать, что и как защищать на практике, прежде всего следует уяснить механизмы повреждения миокарда. А кроме того, необходимо осмыслить эндогенные механизмы кардиопротекции. Ведь мы, как правило, подстраиваемся под них — в частности разрабатываем и применяем лекарственные средства, являющиеся дубликатами веществ природного происхождения, — у каждого из нас в крови циркулируют дигоксин, бета-блокаторы, а также вещества, обладающие кардиопротекторными свойствами.

— В чем же заключается идея метаболической терапии — «подпитать сердце», как многие себе это представляют?

— К сожалению, такого рода дремучие представления о метаболической терапии сложились исторически и прочно укоренились в нашем сознании. Точно так же, как и представление о том, что ацетилсалициловая кислота (АСК) «разжижает кровь». Сколько лет прошло, а врачи до сих пор продолжают назначать определение протромбинового индекса для контроля терапии АСК!

Действительно, у всех на слуху: «подпитать сердце», «защитить печень», «побороться со свободными радикалами» (по Джеймсу Бонду), «зачем применять вредные препараты — ведь есть полезные лекарства». Как все просто и понятно!

Вот с применением таких «полезных лекарств», которые, не обладая гемодинамическим действием, каким-то положительным образом могут воздействовать на сердце (на деле — самые разные средства, включая пищевые добавки, зачастую с неустановленными механизмами действия и недоказанными эффектами) и стали на каком-то этапе все чаще и чаще ассоциировать метаболическую терапию, доводя до абсурда весь ее первоначальный смысл.

Ведь мы понимаем, что применение такой метаболической терапии — это не путь доказательной медицины, это путь теоретизирования о возможных эффектах. Врачи, которые в своей деятельности основываются на принципах доказательной медицины, воспринимают такую идеологию в штыки — как можно что-то где-то «подпитывать», если существуют доказательные терапевтические подходы? Как результат — у многих сложилось неправильное представление о метаболической терапии, а следственно, и неверие в нее.

Но, с другой стороны, это способствовало кристаллизации современных представлений о метаболической терапии, а точнее — метаболической кардиопротекции и ее основных критериях, которые в настоящее время строго определены. Совсем недавно, менее 10 лет назад, их четко сформулировал известный итальянский ученый, профессор Роберто Феррари (R. Ferrari), который в сентябре этого года займет пост президента Европейского общества кардиологов. Так, в отличие от другой терапии по защите миокарда, метаболическая (или кардиопротекторная, или кардиоцитопротекторная) терапия — это то лечение, которое путем прямого влияния на кардиомиоцит способствует его выживаемости в условиях ишемии (гипоксии). То есть такой терапевтический эффект не связан с гемодинамической разгрузкой миокарда (как при применении нитратов) или с перестройкой нейроэндокринной системы (как это наблюдается при действии бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ряда других препаратов).

Другими словами, главный критерий кардиозащитного (кардицитопротекторного) действия препарата с метаболической активностью — это доказанная антиишемическая эффективность по данным нагрузочных тестов, 24-часового мониторирования ЭКГ, клинических параметров. И, несомненно, наиболее весомое доказательство существования выраженного антиишемического эффекта является ограничение размеров некроза при инфаркте миокарда, доказанное в эксперименте и в клинике.

Другой важнейший критерий — это отсутствие гемодинамического действия — влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), сократимость миокарда, артериальное давление (АД) и другие параметры. И, наконец, в идеале такой препарат должен улучшать отдаленный прогноз заболевания.

Таким образом, говоря сегодня о метаболической терапии при ишемической болезни сердца (ИБС), мы сразу же должны отметать рассмотрение тех средств, которые не зарегистрированы как лекарственные препараты, а являются пищевыми добавками. Мы должны принимать во внимание лишь препараты с известными механизмами действия, препараты с установленными в эксперименте кардиопротекторными свойствами, которые являются клинически значимыми и подтверждены в клинике с позиций доказательной медицины.

Вот к такому конкретному пониманию метаболической терапии, метаболической кардиопротекции и должен быть осуществлен сегодня переход в сознании врача. Это принципиально важно. Надеюсь, этому будет способствовать и наша монография.

— Какие препараты, соответствующие вышеописанным достаточно жестким критериям метаболической кардиопротекции, применяют сегодня в клинической практике?

— На сегодня известно около 2000 молекул, относительно которых в эксперименте установлен прямой защитный механизм действия на сердце. Однако в реальную клиническую практику в настоящее время внедрено лишь несколько препаратов с кардиопротекторными свойствами. Им посвящена отдельная глава нашей монографии. Это Корвитин (растворимая форма кверцетина), Неотон (фосфокреатин) и Предуктал MR (как усовершенствованная и единственная сейчас в Украине форма оригинального триметазидина). Первые два препарата существуют только в форме раствора и применяются при остром инфаркте миокарда. Предуктал MR — единственный препарат в форме таблеток, эффективный также при лечении стабильной стенокардии. В США используют ранолазин. У нас применяют еще ряд препаратов, однако их доказательная база как кардиоцитопротекторов чрезвычайно слаба.

— Вы упомянули определение миокардиоцитопротекции по Р. Феррари как лечение, которое путем прямого влияния на кардиомиоцит способствует его выживаемости в условиях ишемии (гипоксии). Значит ли это, что кардиопротекция важна только при острой ишемии?

— Нет, абсолютно не значит. И Предуктал MR ** — яркий тому пример. Безусловно, эффективность препарата как кардиопротектора необходимо обязательно доказывать и в эксперименте, и в клинике по способности уменьшать размер некроза при инфаркте миокарда. И в отношении оригинального триметазидина такие доказательства получены как в результате зарубежных исследований, так и в нашей клинике. Уже в 1996 г. мы опубликовали в журнале «Терапевтический архив» результаты исследования по изучению цитопротекторных свойств препарата при остром инфаркте миокарда, где отметили способность триметазидина (при включении его таблетированной формы в комплексную терапию) уменьшать размер некроза (по данным серийного определения креатинфосфокиназы) и предупреждать развитие ранней дилатации левого желудочка — важных маркеров отсроченного прогноза. Позже (в 1999 г.) наши данные подтвердили итальянские клиницисты.

** Доказательства были получены только с оригинальным триметазидином и триметазидином MR.

Но при лечении стабильной стенокардии стоят совершенно другие задачи, главная из которых — это улучшение качества жизни (уменьшение количества приступов стенокардии, таблеток принимаемого нитроглицерина, улучшение электрофизиологических параметров и др.). И эту программу Предуктал MR выполняет полностью. Накопилась огромная доказательная база прежде всего в подтверждение антиишемического действия препарата как такового. Больные принимали меньше нитроглицерина, а раз так — значит, есть защита миокарда, значит, ниже риск фатального спазма сосудов или затянувшегося болевого синдрома, который приведет к развитию повреждения сердца. Более того, установлено, что антиишемическое действие Предуктала MR* эквивалентно известным гемодинамическим средствам (бета-блокаторы, антагонисты кальция), но при этом препарат лучше переносится. И, наконец, установлено, что Предуктал MR ** эффективен как в виде монотерапии, так и в комбинации с традиционными антиангинальными препаратами (Marzilli M., Klein W.W., 2003; Ciapponi A. et al., 2005).

* Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. (ред.) (2008) Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Наукова думка, Киев, 520 с.
Алексей Алексеевич Мойбенко — доктор медицинских наук, профессор, академик НАН Украины, заведующий отделом общей и молекулярной патофизиологии Института физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины. Соавтор-разработчик ряда новых кардиопротекторных препаратов — корвитина, флокалина.
Виктор Евгеньевич Досенко — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела общей и молекулярной патофизиологии Института физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины.

— Каков механизм действия Предуктала MR?

— История Предуктала MR очень интересна. Первоначально триметазидин был разработан компанией «Сервье» (Франция) в конце 1970-х годов для лечения пациентов с головокружением. А затем получилось, как с Виагрой, когда побочный эффект препарата, разрабатываемого как кардиологический, стал основным показанием к применению (устранение эректильной дисфункции). К середине 1980-х годов были накоплены данные о том, что при применении триметазидина (во Франции зарегистрирован под названием Вастарель) снижаются частота и выраженность приступов стенокардии. И в конце 1980-х годов препарат использовали во Франции как при вестибулярных расстройствах, так и в кардиологии. Первоначально эффекты препарата пытались объяснить его антиоксидантными свойствами. Однако основной механизм его кардиопротекторного действия был описан несколько позднее. И заключается он в том, что препарат селективно ингибирует 3-кетоацил КоА-тиолазу — ключевой фермент b-окисления свободных жирных кислот и повышает активность пируватдегидрогеназы — ключевого фермента окисления глюкозы. В результате происходит метаболическое переключение — снижение использования липидных субстратов для выработки АТФ и увеличение потребления глюкозы (рис. 1).

Рис. 1. Механизм действия Предуктала MR. ПДГ — пируватдегидрогеназа; b-OX — b-oxidation (b-окисление); 3KAT — 3-кетоацил КоА-тиолаза

Но, как я говорил, это основной механизм действия препарата. Установлены и другие его эффекты. Прежде всего — антиоксидантный. Оказалось, что в отличие от других антиоксидантных средств, являющихся «ловушками» свободных радикалов, антиоксидантное действие Предуктала — непрямое. Оно является результатом снижения активации тех клеток, которые участвуют в образовании свободных радикалов: чаще всего это макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, а также эндотелиоциты и клетки, повергшиеся ишемии и реперфузии. В этом преимущество препарата — он действует предупреждающе.

По нашим данным Предуктал MR позитивно влияет на эндотелийзависимую вазодилатацию, то есть улучшает функцию эндотелия. Описано влияние препарата на апоптоз, а также другие эффекты, изучение которых продолжается.

— Насколько я знаю, компания «Сервье» прекращает поставку обычного короткодействующего триметазидина (Предуктала) в Украину. На смену пришел препарат с модифицированным высвобождением (modified release) триметазидина — Предуктал MR. Это продиктовано стремлением улучшить комплаенс?

— Новая форма (Предуктал MR) позволяет сократить прием препарата до 2 раз в сутки. Действительно, удобство применения и улучшение степени следования пациентов предписанному режиму лечения очень важны. Но принципиально важно другое.

Предуктал MR обеспечивает эффективную концентрацию препарата в плазме крови на 31% выше по сравнению с его короткодействующей формой. Кроме того, при модифицированном высвобождении триметазидина период его устойчивой концентрации в плазме крови удлиняется, а концентрация в крови в утренние «ишемические» часы, когда риск развития большинства обострений ИБС максимальный, — повышается на 60% по сравнению с формой с немедленным высвобождением (Genissel P., 2004) (рис. 2).

Рис. 2. Распределение приступов стенокардии в зависимости от времени суток; концентрация триметазидина в плазме крови при приеме Предуктала MR и препарата с немедленным высвобождением действующего вещества

Таким образом, главная задача новой формы препарата — это обеспечение защиты в утренние часы. Об эффективности его в этом плане свидетельствует ряд исследований (Gupta R. et al., 2005) (рис. 3).

Рис. 3. Уменьшение количества приступов и принимаемых таблеток нитратов в течение 3 мес после замены препарата триметазидина с немедленным высвобождением на препарат с модифицированным высвобождением действующего вещества

— Какое место триметазидина в современной доказательной стратегии лечения стабильной стенокардии?

– Триметазидин, а точнее Предуктал, — оригинальный препарат триметазидина, который и тестировался в крупномасштабных контролируемых исследованиях, рекомендован Европейским обществом кардиологов для лечения больных стабильной стенокардией (симптоматическая и антиишемическая терапия) (Fox K. et al., 2006). Согласно этим Европейским рекомендациям, его можно применять комбинированно с гемодинамически активными средствами, поскольку его главный эффект не опосредован снижением ЧСС или АД. Кроме того, рассматривается возможность назначения метаболически активных средств в качестве дополнительной терапии в случае непереносимости традиционных антиангинальных препаратов. Вместе с тем отмечают, что ценность метаболических антиангинальных препаратов в плане улучшения прогноза у пациентов со стабильной стенокардией пока не установлена.

Однако во главу угла международные рекомендации ставят все же фармакотерапию, направленную на улучшение отдаленного прогноза, то есть применение жизнеспасающих препаратов — антитромбоцитарных средств (АСК в низких дозах и др.), бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, гиполипидемических средств (прежде всего — статинов). А такие лекарственные средства, как Предуктал, отнесены к адъювантной, то есть вспомогательной терапии.

Основные причины такого положения вещей кроются, во-первых, как уже говорилось, в отсутствии доказательной базы относительно отдаленных результатов метаболической терапии при стенокардии (ввиду отсутствия исследований в этой области), а во-вторых — в широком распространение во многих странах Европы и США технологий реперфузии/реваскуляризации. К примеру, во Франции или Германии в случае, если у больного сохраняется стенокардия на фоне жизнеспасающей терапии, ему не повышают дозу препаратов — он сразу идет на реваскуляризацию. Там это доступно. В других же странах, в том числе и у нас, где возможности выполнения коронарографии и реваскуляризационных процедур ограничены, возникает проблема поиска альтернативных методов терапии.

Однако ситуация меняется и в развитых странах. Интересны результаты наблюдения пациентов, которые перенесли реваскуляризацию, в той же Франции. Да, вначале отмечают очень хороший эффект. Но это же паллиативное лечение, которое не замедляет прогрессирование атеросклеротического процесса. Через 4 года частота стенокардии среди больных, которые лечатся консервативно, и среди тех, которые перенесли реваскуляризацию (будь то шунтирование либо стентирование), оказалась одинаковой! Кроме того, существует проблема неполной реваскуляризации миокарда, когда ставится стент или проводится шунтирование в тех участках сосудистого русла, которые анатомически подходят для этого. Но стенозы в мелких сосудах остаются, нарушения тканевого кровотока на нагрузке все равно сохраняются, микроциркуляция все равно страдает, особенно у пациентов пожилого возраста, и в результате цели этой терапии не достигаются.

Здесь нельзя не вспомнить и об исследовании, названном Кураж (COURAGE). Его проводил очень известный американский ученый украинского происхождения Вильям Боден, а результаты были представлены на Конгрессе Американского колледжа кардиологов весной пришлого года. Оказалось, что интервенционные вмешательства в качестве инициальной стратегии лечения при хронической ИБС не снижают риска смерти, инфаркта миокарда или других серьезных сердечно-сосудистых событий (Boden W.E. et al.; COURAGE Trial Research Group, 2007) по сравнению с агрессивной оптимальной медикаментозной терапией и изменением образа жизни (коррекция модифицируемых факторов риска) с включением (дополнительно к приведенному) перкутанных коронарных вмешательств (percutaneous coronary intervention/PCI). Все это говорит о том, что несмотря на бурное развитие технологий по реваскуляризации миокарда, в современной стратегии лечения ИБС остается еще очень много места для применения антиангинальной миокардиальной цитопротекции с целью улучшения клинических исходов.

— Какие Вы видите дальнейшие перспективы развития миокардиальной цитопротекции?

В той ситуации, которую я описал выше, на сегодня мне представляется очень важной и оправданной идея о том, чтобы у ряда пациентов с ИБС (высокого риска) рассматривать препараты с кардиоцитопротекторным механизмом действия не как адъювантную терапию (которую можно назначить, а можно и не назначать), а как средство основного комбинированного лечения.

Чем оправдана такая концепция? Прежде всего тем, что, как я говорил раньше, несмотря на применение всех жизнеспасающих препаратов (базисная терапия), симптоматика может сохраняться. И в этой ситуации стабилизировать состояние больного может помочь комбинация метаболически активных препаратов с препаратами, которые гемодинамически активны, но не могут быть применены в полных дозах или вследствие непереносимости, у больных пожилого возраста, с сопутствующей патологией (сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия) и др.

Такой подход оправдан и во многих других ситуациях — в случае если пациент уже перенес коронарное событие или в случае остаточного стеноза, или невозможности выполнить операцию, или до операции с целью поддержать сократимость миокарда (итальянские клиницисты показали способность Предуктала улучшать при длительном (в течение 1 года) применении сократимость миокарда даже при дилатационной кардиомиопатии).

Говоря о метаболических кардиопротекторах в аспекте переноса из средств адъювантной терапии в средства базисной терапии я прежде всего имею в виду Предуктал MR. Ведь он не только влияет на внутриклеточный метаболизм свободных жирных кислот, повышая переносимость гипоксии миокарда. Препарат обладает целым рядом плейотропных эффектов: является антиоксидантом, изменяет активность клеток крови, участвующих в атерогенезе, повышает чувствительность к инсулину, изменяет метаболизм глюкозы и др. Немаловажное значение имеет и хорошая переносимость препарата, особенно с учетом необходимости его длительного применения.

Для того чтобы говорить о таком переводе препарата в средства базисной терапии, вначале необходимо получить сведения о том, как осуществляется терапия пациентов со стабильной стенокардией в реальной жизни. Ведь все, что мы обсуждаем сегодня, — это доказательная медицина. Но мы знаем, что доказательная медицина — это не всегда реальная клиническая практика. В рандомизированных клинических исследованиях больные лечатся намного лучше, чем не участвующие в них.

По этому поводу родилась идея проведения эпидемиологического исследования, которая была активно поддержана представительством компании «Сервье» в Украине. В настоящее время мы обсуждаем идеологию и дизайн такого исследования. Его рабочее название — «Эпидемиологическое исследование клинического течения и лечения пациентов с ИБС и стенокардией в реальной амбулаторной практике в Украине)». Его проведение запланировано на октябрь–ноябрь 2008 г. Исследование будет проведено с участием около 200 кардиологов поликлиник. Ожидается скрининг 2000 пациентов. Планируется, что это будет эпидемиологический срез (epidemiological survey).

Мы хотим посмотреть: какова ситуация с больными со стабильной стенокардией, что это за больные, какая у них сопутствующая патология, какое лечение они получают, получают ли они всю базисную терапию, которую им назначают, и т.д.?

Ведь если пациент обращается в поликлинику, значит, его состояние нестабильно и, возможно, это пациент высокого риска. Если же пациенты не лечатся согласно требованиям доказательной медицины (не используются комбинации или адекватные дозировки базисных препаратов) либо такое лечение недостаточно эффективно — может, есть смысл сразу же назначать таким больным кардиопротекторную терапию? В этом может состоять логика изменения идеологии адъювантной терапии (согласно рекомендациям) с ее переходом в патогенетическую терапию (согласно реальной клинической практике).

Ну и в заключение нашей беседы я бы хотел сказать следующее. Идеология метаболической кардиопротекции сложилась. Средство для достижения ее целей существует, и это средство действительно «работает» как кардиопротектор, как кардиоцитопротектор, как препарат с антиишемическими свойствами. Я бы не говорил об этом, если бы не убедился на собственном научном и практическом опыте. При этом мы вправе рассчитывать только на действие препарата, эффективность которого доказана, а все доказательства получены только с оригинальным триметазидином и триметазидином MR. И врачи видят это сами. Если бы практические врачи не видели положительных сдвигов на фоне лечения — они бы не назначали Предуктал MR так активно.

Чрезвычайно важно, чтобы пациентам с ИБС прежде всего были обязательно назначены жизнеспасающие средства — препараты базисной терапии. Но также я уверен, что для определенной категории больных высокого риска включение метаболического антиангинального препарата в базисную терапию является целесообразным. Словом, подход есть, но как им правильно пользоваться — в этом и состоит искусство врача.

Ссылки

• 1. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. (ред.) (2008) Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Наукова думка, Киев, 520 с.
• 2. Пархоменко А.Н. (2001) Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической тера­пии при острой и хронической формах ишемической болез­ни сердца. Укр. мед. часопис, 3(23)
• 3. Пархоменко А.Н., Брыль Ж.Б., Кожухов С.Н., Мойбен­ко А.А. (2008) Новые клинические аспекты патогенетической коррекции ишемических и реперфузионных повреждений миокарда. Применение триметазидина при ишемии и репер­фузии миокарда. В кн.: А.А. Мойбенко, В.Е. Косенко, А.Н. Пархоменко (ред.) Эндогенные механизмы кардиопро­текции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Наукова думка, Киев, с. 376–387.
• 4. Пархоменко А.Н., Брыль Ж.В., Иркин О.И., Шкляр Л.В., Антонов А.Я. (1996) Применение антиоксиданта триметази­дина (Предуктала) в комплексной терапии острого инфаркта миокарда. Тер. архив, 68(9): 47–52.
• 5. Boden W.E., O’Rourke R.A., Teo K.K., Hartigan P.M., Ma­ron D.J., Kostuk W.J., Knudtson M., Dada M., Casperson P., Harris C.L., Chaitman B.R., Shaw L., Gosselin G., Nawaz S., Title L.M., Gau G., Blaustein A.S., Booth D.C., Bates E.R., Sper­tus J.A., Berman D.S., Mancini G.B., Weintraub W.S.; COURAGE Trial Research Group (2007) Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N. Engl. J. Med., 356(15): 1503–1516 (http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/15/1503; http://content.nejm.org/cgi/reprint/356/15/1503.pdf).
• 6. Ciapponi A., Pizarro R., Harrison J. (2005) Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD003614 (http://www.cochrane.org/reviews/en/ab003614.html; http://www.mrw.interscience.wiley.com/co­chrane/clsysrev/articles/CD003614/frame.html).
• 7. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al.; Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2006) Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 27(11): 1341–1381 (http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/27/11/1341; http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/reprint/27/11/1341.pdf).
• 8. Génissel P., Chodjania Y., Demolis J.L., Ragueneau I., Jaillon P. (2004) Assessment of the sustained release properties of a new oral formulation of trimetazidine in pigs and dogs and confirmation in healthy human volunteers. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 29(1): 61–68.
• 9. Gupta R., Sawhney J.P., Narain V.S. (2005) Treatment of stable angina pectoris with trimetazidine modified release in In­dian primary-care practice. Am. J. Cardiovasc. Drugs, 5(5): 325–329.
• 10. Marzilli M., Klein W.W. (2003) Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Coron. Artery Dis., 14(2): 171–179.