Трансплантація нирки. Ризик розвитку новоутворень | Український Медичний Часопис

Чи здатен ритуксимаб підвищувати ризик розвитку раку і смертності у реципієнтів після трансплантації нирок. Дослідження з медичного центру Асан Ульсанського університету, Сеул, Корея.

Актуальність

Трансплантація нирки (ТН) є операцією вибору, що підвищує якість життя тривалого виживання у хворих із термінальною стадією ниркової недостатності [1]. Однак у довгостроковій перспективі на результат виживання реципієнтів суттєво впливає підвищений ризик смертності від злоякісних новоутворень порівняно із частотою розвитку новоутворень у загальній популяції [1, 2, 3]. Вважається, що ризик розвитку раку у реципієнтів зумовлений головним чином необхідністю постійного застосування імуносупресивної терапії та пригніченням Т-клітинного імунітету [4]. Водночас збільшилася частка реципієнтів, яким виконано трансплантацію, серед умовно «несумісних пар» з групами крові А і В та підвищеними титрами людського лейкоцитарного антигену (HLA) [5]. У цієї групи реципієнтів для досягнення позитивного результату пересадки (вони віднесені до групи імунологічно високого ризику) попередньо необхідно провести десенсибілізацію з використанням плазмаферезу, призначенням ритуксимабу та в/в введенням імуноглобуліну та високих концентрацій інгібітора кальциневрину [6]. Водночас така масивна імуносупресія хоч і сприяє кращому виживанню пацієнтів, однак підвищує ризик розвитку різноманітних ускладнень у післяопераційний період, включаючи і смертність [5, 7, 8].

Ритуксимаб, моноклональне антитіло, здатне блокувати рецептор CD20, застосовують останнім часом для передтрансплантаційної десенсибілізації та попередження синдрому відторгнення при ТН у якості супресора В-клітинного імунітету [9]. Окрім цього, В-клітини відіграють важливу роль у формуванні протипухлинного імунітету [3, 10]. Однак досліджень, які б оцінювали вплив ритуксимабу на частоту розвитку раку після ТН, є небагато, а число обстежених є незначним [11, 12, 13]. Разом з тим ритуксимаб підвищує ризик інфекційних ускладнень, викликаних вірусною, бактеріальною та грибковою інфекцією [14, 15]. Так ситуація є доволі характерною при застосуванні імуносупресантів. Водночас це зумовлює підвищення частоти захворювання на саркому Капоші, рак шийки матки, гепатоцелюлярну карциному та вірусний гепатит В (HBV) [16, 17].

Чи є це насправді так і чи здатен ритуксимаб підвищувати ризик розвитку раку і смертності після його застосування при ТН, намагалися з’ясувати автори запропонованого дослідження. Результат оприлюднено у виданні «Хроніки хірургічного лікування та досліджень» («Annals of Surgical Treatment and Research» [18]).

Матеріал. Методи та результати дослідження

У обстеження включено 5 тис. реципієнтів, яким було проведено трансплантацію нирки у відділенні трансплантації нирки та підшлункової залози медичного центру Асан Ульсанського університету, Сеул, Корея. Пацієнтів було розділено на три групи: Г-1, оперовані у 1990–2007 рр.; Г-2, оперовані у 2008–2018 рр.; та Г-2+, оперовані у 2008–2018 рр. і які отримували одноразову дозу ритуксимабу (200–500 мг) у якості десенсибілізаційної терапії за 1–2 тиж до ТН.

5-річні показники захворюваності на злоякісні пухлини після ТН становили 3,1; 4,3 і 3,5% у групах Г-1, Г-2 та Г-2+ відповідно (рисунок). Загальний рівень захворюваності на рак після трансплантації серед 3 досліджуваних груп не продемонстрував суттєвої різниці (р=0,340). Загальний рівень смертності від раку становив 17,1% (53 з 310). Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦР) зумовила найвищий рівень смертності (61,5%) і відносний ризик смерті від новоутворень (співвідношення ризику 8,29; 95% довірчий інтервал 2,40–28,69; р=0,001). Однак достовірного зв’язку між призначенням ритуксимабу і частотою розвитку будь-яких злоякісних новоутворень не встановлено.

Рисунок. Частота розвитку раку після трансплантації нирки

Отримані результати дозволили авторам ствердно відповісти на поставлені запитання:

призначення одноразової дози ритуксимабу для десенсибілізації не підвищує ризику розвитку злоякісних новоутворень та захворюваності або смертності від раку у реципієнтів після ТН;
водночас розвиток гепатоцелюлярної карциноми асоційований з найвищою смертністю, а її частота значно зростала в місцях, ендемічних для захворювання на вірусний гепатит В.

Список використаної літератури

1. Wolfe R.A., Ashby V.B., Milford E.L. et al. (1999) Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N. Engl. J. Med.; 341: 1725–1730.
2. Kiberd B.A., Rose C., Gill J.S. (2009) Cancer mortality in kidney transplantation. Am. J. Transplant.; 9: 1868–1875.
3. Jackson-Spence F., Gillott H., Tahir S. et al. (2018) Mortality risk after cancer diagnosis in kidney transplant recipients: the limitations of analyzing hospital administration data alone. Cancer Med.; 7: 931–939.
4. Opelz G., Naujokat C., Daniel V. et al. (2006) Disassociation between risk of graft loss and risk of non-Hodgkin lymphoma with induction agents in renal transplant recipients. Transplantation; 81: 1227–1233.
5. Kwon H., Kim Y.H., Choi J.Y. et al. (2016) Analysis of 4000 kidney transplantations in a single center: across immunological barriers. Medicine (Baltimore); 95: e4249.
6. Echterdiek F., Latus J., Schwenger V. (2020) Immunosuppression in sensitized recipients. Curr. Opin. Organ. Transplant.; 25: 80–85.
7. Speer C., Kälble F., Nusshag C. et al. (2019) Outcomes and complications following ABO-incompatible kidney transplantation performed after desensitization by semi-selective immunoadsorption: a retrospective study. Transpl. Int.; 32: 1286–1296.
8. Kim J.M., Park H., Jang H.R. et al. (2014) High pretransplant HBV level predicts HBV reactivation after kidney transplantation in HBV infected recipients. Ann. Surg. Treat Res.; 86: 256–263.
9. Genberg H., Hansson A., Wernerson A. et al. (2007) Pharmacodynamics of rituximab in kidney transplantation. Transplantation; 84, 12 Suppl.: S33–S36.
10. Mata M., Gerken C., Nguyen P. et al. (2017) Inducible activation of MyD88 and CD40 in CAR T cells results in controllable and potent antitumor activity in preclinical solid tumor models. Cancer Discov.; 7: 1306–1319.
11. Bachelet T., Visentin J., Davis P. et al. (2021) The incidence of post-transplant malignancies in kidney transplant recipients treated with Rituximab. Clin. Transplant.; 35: e14171.
12. Yang C.Y., Lee C.Y., Yeh C.C. et al. (2016) Renal transplantation across the donor-specific antibody barrier: graft outcome and cancer risk after desensitization therapy. J. Formos Med. Assoc.; 115: 426–433.
13. Schrezenmeier E., Budde K., Staeck O. et al. (2017) Incidence of infectious disease and malignancies after rituximab therapy in kidney transplant recipients: results from a cohort in Germany. Transplant. Proc.; 49: 2269–2273.
14. Kamar N., Milioto O., Puissant-Lubrano B. et al. (2010) Incidence and predictive factors for infectious disease after rituximab therapy in kidney-transplant patients. Am. J. Transplant.; 10: 89–98.
15. Kim Y.H., Kim J.Y., Kim D.H. et al. (2020) Pneumocystis pneumonia occurrence and prophylaxis duration in kidney transplant recipients according to perioperative treatment with rituximab. BMC Nephrol.; 21: 93.
16. Kasiske B.L., Snyder J.J., Gilbertson D.T. et al. (2004) Wang C. Cancer after kidney transplantation in the United States. Am. J. Transplant.; 4: 905–913.
17. Kanaan N., Raggi C., Goffin E. et al. (2017) Outcome of hepatitis B and C virus-associated hepatocellular carcinoma occurring after renal transplantation. J. Viral. Hepat.; 24: 430–435.
18. Lee Y., Kim H.H., Lim S.J. et al. (2022) Hepatocellular carcinoma and cancer-related mortality after kidney transplantation with rituximab treatment. Ann. Surg. Treat. Res.; 102(1): 55–63. English.