Ваптаны — антагонисты рецепторов вазопрессина — в лечении сердечной недостаточности.

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия в результате широкого внедрения программ первичной и вторичной профилактики продолжительность жизни пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями существенно увеличилась (Gaziano T.A., 2007). Кроме того, общая продолжительность жизни лиц в общей популяции также испытывает тенденцию к росту, особенно в развитых странах мира. В целом, возрастной ценз пациентов с документированной сердечной недостаточностью (СН), являющейся финальной стадией фактически любого кардиоваскулярного заболевания, также несколько увеличился (Ljung R., Hallqvist J., 2006). При этом затраты системы здравоохранения на лечение и профилактику неблагоприятных клинических исходов в этой когорте пациентов растут в геометрической прогрессии (Yusuf S. et al., 2002). Необходимо отметить, что именно госпитальный этап лечения рассматривается как наиболее затратный (Cowie M.R. et al., 1999; Mehra M.R. et al., 2008). Причем половина всех запланированных визитов пациентов с СН к врачу общей практики заканчивается госпитализацией, а фактическая частота последней тесно ассоциирована с возрастом пациентов (McKee P.A. et al., 1971). Кроме того, у лиц пожилого и старческого возраста наиболее высока частота ургентной госпитализации по поводу прогрессирования СН (Gauthier N. et al., 2008; Mehra M.R. et al., 2008). Именно эта категория населения и формирует основную группу риска неблагоприятного исхода среди популяции пациентов с СН (American Heart Association, 2001). При этом смертность при сердечной декомпенсации в первые 60 дней после поступления в стационар составляет около 10%, однако в течение последующих 6 мес еще 35% пациентов обычно повторно госпитализируют или они погибают (Cuffe M.S. et al., 2000; 2002). Необходимо отметить, что смертность больных с СН остается недопустимо высокой даже несмотря на применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов бета-адренорецепторов, спиронолактона и антагонистов рецепторов к ангиотензину II в рекомендованных дозах (Recio-Mayoral A. et al., 2007; Gauthier N. et al., 2008). В этой связи поиск путей оптимизации медикаментозной стратегии лечения больных с СН продолжает оставаться актуальным (Mehra M.R. et al., 2008). Отметим тот факт, что большинство рандомизированных клинических испытаний (РКИ) в этой области были адресованы пациентам с так называемым стабильным течением хронической СН (Francis G.S. et al., 1990; Klein L. et al., 2003; Mehra M.R. et al., 2008). Лишь в отдельных случаях проводили оценку клинических исходов у больных с прогрессирующей хронической СН (advance heart failure), требующей госпитализации (Klein L. et al., 2003). Чаще всего исследователи обращали внимание на улучшение параметров гемодинамики, в том числе изменение легочного капиллярного давления и фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), повышение диуреза, уменьшение отечного синдрома и одышки (Sackner-Bernstein J.D. et al., 2005a). Однако оказалось, что оптимизация гемодинамических характеристик не всегда является твердым гарантом улучшения ближайшего исхода и редукции кардиоваскулярной смертности (Sackner-Bernstein J.D. et al., 2005b). Во многих случаях агрессивная диуретическая терапия или инотропная поддержка миокарда способствуют существенной реверсии клинических признаков СН, но при этом ассоциируется с ухудшением ближайшего прогноза, чаще всего вследствие гипокалиемии, индуцированной фатальной аритмии, системной гипотензии и нейрогуморальной активации (Francis G.S. et al., 1984; Cooper H.A. et al., 1999; Schrier R.W., Abraham W.T., 1999).

Таким образом, для пациентов с прогрессирующей хронической СН симптоматическое лечение не всегда благоприятно сказывается на ближайшем и отдаленном прогнозе, а также может негативно отражаться на частоте повторных госпитализаций (Chin M.H., Goldman L., 1996). Попытки решить эту проблему привели к созданию нового класса лекарственных средств — антагонистов рецепторов вазопрессина (Goldsmith S.R., 1999; Hays R.M., 2006; Olszewski W., Głuszek J., 2007; Peters H.P. et al., 2007).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВАЗОПРЕССИНА

Физиологические эффекты вазопрессина при СН не всегда однозначны. Повышение секреции этого нейрогормона способствует увеличению осмолярности плазмы крови, возникновению гиповолемии и гипотензии, вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов, снижению диуреза (Burrell L.M. et al., 1994; Greenberg A., Verbalis J.G., 2006). Кроме того, вазопрессин обладает способностью стимулировать высвобождение ангиотензина II, ограничивающего в свою очередь физиологические эффекты первого (Chikanza I.C., Grossman A.S., 1998). Вазопрессин реализует свои эффекты в результате взаимодействия с двумя типами рецепторов: V1 (идентифицированы их две субпопуляции: V1a и V1b) и V2 (таблица) (Chikanza I.C., Grossman A.S., 1998). Стимуляция высвобождения вазопрессина под действием ангиотензина II может быть одним из объяснений факта наличия существенной элевации плазменного пула вазопрессина у больных с СН (Francis G.S. et al., 1990). Кроме того, существуют данные о том, что при СН экспрессия каналов, чувствительных к вазопрессину и ответственных за трансфер воды, существенно повышается (Nielsen S. et al., 1999), причем этот процесс регулируется по механизму up- and down-regulation (Xu D.L. et al., 1997). Таким образом, теоретически плацдарм для реализации акваретических эффектов антагонистов рецепторов вазопрессина при СН может быть значительно расширен.

Установлено, что блокада V2-рецепторов вазопрессина способствует повышению диуреза (преимущественно за счет воды — акварезис) (Palm C. et al., 2006) без сопутствующей негативной активации ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем, гипотензии, гипокалиемии и стимуляции жажды (Greenberg A., Verbalis J.G., 2006; Veeraveedu P.T. et al., 2008). Именно перспектива реверсии отечного синдрома у пациентов с гипонатриемией делает ваптаны столь привлекательными для клинического применения, поскольку снижение пула натрия в плазме крови у больных с СН обычно приводит к тяжелому рефрактерному отечному синдрому и прогрессированию дисфункции миокарда (Kumar S. et al., 2007; Shoji M., Yasujima M., 2007).

Проведенные ранее испытания показали высокую безопасность ваптанов вообще и толваптана в частности (Cawley M.J., 2007; Solberg O.G., Omland T., 2007; Udelson J.E. et al., 2007a, b). Наиболее вероятными побочными эффектами этого класса препаратов являются частое мочеиспускание и сухость во рту. Причем вероятность возникновения и выраженность побочных эффектов не проявляет линейной зависимости от суточной дозы (Shoaf S.E. et al., 2007; Solberg O.G., Omland T., 2007).

Хороший профиль переносимости ваптанов позволяет рассматривать их как один из перспективных классов лекарственных средств в лечении при отечном синдроме у пациентов не только с СН, но и портальной гипертензией, циррозом печени и нефропатией, в том числе поликистозной дисплазией почек/печени и полиурии при несахарном диабете (Ali F. et al., 2007; Ginès P., 2007; Harman C., 2007; Miyazaki T. et al., 2007).

Однако в исследованиях на животных установлено, что хроническая селективная блокада V2-рецепторов сопровождается повышением в плазме крови концентрации вазопрессина, который способен оказывать стимулирующее влияние на V1a-рецепторы (De Luca L. et al., 2005; Hobbs R.E., Tang W.H., 2006). Последние опосредуют митотические влияния (Nakamura Y. et al., 2000) и обусловливают гипертрофию (Greenberg A., Verbalis J.G., 2006). В то же время комбинированная блокада V1a-/V2R-рецепторов кониваптаном способствовала реализации благоприятных гемодинамических эффектов, таких как редукция легочного капиллярного давления, давления в правом предсердии и общего периферического сосудистого сопротивления. Однако до сих пор точно не известно, какой вклад вносит в эти процессы селективная блокада каждого из V1a- и V2R-рецепторов. Ответы на эти вопросы должны были дать клинические исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ К ВАЗОПРЕССИНУ

В настоящее время созданы и прошли первые этапы клинических испытаний два антагониста рецепторов к вазопрессину: кониваптан (conivaptan) (неспецифический антагонист V1a- и V2-рецепторов) и толваптан (tolvaptan) (селективный непетидный антагонист V2 -рецепторов) (Goldsmith S.R., 1999; Costello-Boerrigter L.C. et al., 2007). Ваптаны, созданные несколько позднее, ликсиваптан (lixivaptan) и сатаваптан (satavaptan), а также SR-121463 находятся на стадии изучения (Palm C. et al., 2006; Quittnat F., Gross P., 2006; Ali F. et al., 2007; Bolignano D. et al., 2007; Siegel A.J., 2008).

Установлено, что внутривенное введение кониваптана у больных с тяжелой СН в условиях острого теста по сравнению с плацебо приводило к повышению диуреза, ФВ ЛЖ, снижению легочного капиллярного давления и давления в правом предсердии без негативного влияния на сердечный индекс, артериальное давление, частоту сердечных сокращений, периферическое сосудистое сопротивление (Udelson J.E. et al., 2001).

Толваптан при длительном применении приводил к повышению диуреза, редукции отечного синдрома (Madias N.E., 2007). Необходимо отметить, что препарат сохранял эффективность у пациентов с гипонатриемией и даже способствовал восстановлению концентрации этого электролита в плазме крови (Gheorghiade M. et al., 2000; 2002). В испытании SALT (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia) препарат оказался эффективным при эу- и гиперволемической гипонатриемии (Schrier R.W. et al., 2006).

Более детально рациональность применения толваптана у пациентов с декомпенсированной СН изучали в РКИ ACTIV in CHF (The Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure) (Gheorghiade M. et al., 2003). ACTIV in CHF — это проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в параллельных группах пациентов с СН III–IV функционального класса (ФК) (по New York Heart Association/NYHA) и ФВ ЛЖ<40%. Все больные, подписавшие информированное согласие, были рандомизированы в четыре группы (плацебо или толваптан в дозе 30; 60; 90 мг/сут) в отношении 1:1:1:1. Пациенты получали толваптан или плацебо дополнительно к стандартной терапии СН, назначенной в момент госпитализации и оставшейся стабильной на протяжении всего периода лечения и после выписки из госпиталя (7 нед). Первичной конечной точкой РКИ явилось изменение массы тела пациентов на протяжении первых 24 ч лечения толваптаном; для пациентов, выписанных из госпиталя, предполагалось оценивать частоту незапланированных визитов или повторных госпитализаций, частоту наступления летального исхода или необходимость в изменении плана лечения. Вторичными конечными точками явились все случаи ухудшения ФК СН и клинические признаки прогрессирования СН. Предполагалось, что толваптан должен способствовать как минимум 22% редукции частоты выявляемости первичной конечной точки при статистической мощности 80%. Результаты анализа полученных данных (intention-to-treat analysis) свидетельствуют, что 60-дневная летальность была достоверно ниже в группе толваптана по сравнению с группой плацебо (отношение рисков (hazard ratio/HR)=0,736; 95% доверительный интервал (confidence interval/CI)=0,569–0,952 на каждый 1 ммоль/л повышения плазменного пула натрия) (Rossi J. et al., 2007). Однако этот результат был документирован только у пациентов с наиболее тяжелой СН или сопутствующей азотемией (Gheorghiade M. et al., 2004). Необходимо отметить, что способность препарата восстанавливать плазменный пул натрия тесно ассоциировалась с вероятностью клинического улучшения у пациентов независимо от тяжести СН. Существенным ограничением испытания явилась невозможность достижения задекларированной статистической мощности. Кроме того, популяция пациентов, принимавших участие в исследовании, существенно отличалась от общей популяции больных с СН, что затрудняло экстраполяцию полученных данных. В последующем в одном ограниченном испытании толваптан в дозе 30 мг/сут по сравнению с плацебо у пациентов с умеренной и тяжелой СН обусловливал достоверную редукцию комбинированного показателя смертности и госпитализации вследствие прогрессирования СН (Udelson J.E. et al., 2007a).

В крупном проекте EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan) предполагалось оценить способность толваптана в дозе 30 мг/сут к улучшению клинических исходов у пациентов (n=4133) с СН при краткосрочном и длительном применении препарата (Konstam M.A. et al., 2007). Первичной конечной точкой исследования явилась кардиоваскулярная смерть и госпитализация вследствие прогрессирования СН. Период наблюдения составил в среднем 9,9 мес (2–24 мес). В целом, препарат хорошо переносился, только у 2,5% пациентов отмечали нежелательные побочные эффекты, требующие отмены толваптана, хотя в группе плацебо и исследуемого препарата общая частота отказов от лечения составила 21 и 22% соответственно. Общая смертность в группе толваптана и плацебо составила 25,9 и 26,3% соответственно (HR=0,98; 95% CI=0,87–1,11). Твердой конечной точки достигли 42,0% пациентов в исследуемой группе и 40,2% — в группе плацебо (HR=1,04; 95% CI=0,95–1,14). Кардиоваскулярная смерть в течение 1-го года составила 25,0% в группе толваптана и 26,0% — в группе плацебо. Кривые Каплана — Мейера (Kaplan — Meier curves), касающиеся твердых конечных точек, для двух групп наблюдения были идентичными (superimposable). Авторы пришли к заключению, что толваптан не оказывает какого-либо позитивного влияния на выживаемость у пациентов с тяжелой СН при длительном наблюдении, но и не приводит к негативным последствиям. Вместе с тем толваптан способствовал снижению выраженности отечного синдрома, одышки, повышению диуреза, снижению потребности в петлевых диуретиках уже в 1-е сутки от начала лечения.

Анализируя полученные данные, можно отметить, что позитивное влияние препарата прослеживалось только при краткосрочном наблюдении, а мощность эффекта была достаточно скромна. Фактически оказалось, что минимизируя влияние в отношении электролитного баланса, препарат не способен оказывать существенное влияние на интраваскулярный объем жидкости (Yancy C.W., 2007). Напротив, его способность к реверсии отечного синдрома сомнению не подвергается (Chen S. et al., 2007; Munger M.A., 2007). В этой связи вряд ли оправдано считать, что терапия толваптаном сможет улучшить клинический статус и прогноз у всех пациентов с СН, госпитализированных вследствие ее прогрессирования (Cleland J.G. et al., 2007). Если краткосрочные эффекты толваптана выглядят многообещающе, то результаты РКИ EVEREST, продемонстрировавшие фактическую бесполезность длительной терапии препаратом для улучшения отдаленного прогноза у больных с СН, не будут являться основанием для пересмотра действующих клинических рекомендаций в пользу толваптана (Yamamura Y. et al., 2007). Однако проведенные испытания доказали высокую безопасность и хорошую переносимость препарата, особенно у пациентов с гипонатриемией (Munger M.A., 2007; Patel G.P., Balk R.A., 2007; Rossi G.P., 2007). В настоящее время Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration/FDA) не одобрило толваптан для длительного применения у больных с прогрессирующей СН, тогда как неселективный антагонист V1a-/V2-рецепторов для парентерального применения кониваптан такое одобрение уже получил (Greenberg А., 2007; Lemmens-Gruber R., Kamyar M., 2008).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, к настоящему времени существуют достаточно безопасные лекарственные средства, относящиеся к классу ваптанов, позволяющие корригировать одно из наиболее угрожаемых в плане реализации неблагоприятного исхода состояний — гипонатриемию. Последнюю можно рассматривать в рамках фактически любого отечного синдрома, в частности ассоциированного с СН, нефропатией и портальной гипертензией. Возможность достижения достаточно быстрого контроля за объемом внеклеточного сектора посредством индукции акварезиса, восстановление пула натрия, отсутствие негативного влияния на нейрогуморальный профиль и улучшение клинического состояния больных является одним из преимуществ ваптанов, особенно у пациентов с тяжелой СН и рефрактерностью к диуретикам. Вместе с тем возможность повышения вероятности выживания пациентов с дисфункцией миокарда при длительном применении антагонистов рецепторов к вазопрессину пока не доказана, что требует продолжения исследований в этом направлении.

ЛИТЕРАТУРА

• Ali F., Guglin M., Vaitkevicius P., Ghali J.K. (2007) Therapeutic potential of vasopressin receptor antagonists. Drugs, 67(6): 847–858.
• American Heart Association (2001) 2002 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Tex.: American Heart Association (http://www.americanheart.org/downloadable/heart/HS_State_02.pdf).
• Bolignano D., Coppolino G., Criseo M. et al. (2007) Aquaretic agents: what’s beyond the treatment of hyponatremia? Curr. Pharm. Des., 13(8): 865–871.
• Burrell L.M., Phillips P.A., Stephenson J.M. et al. (1994) Vasopressin and a nonpeptide antidiuretic hormone receptor antagonist (OPC-31260). Blood Press., 3(1–2): 137–141.
• Cawley M.J. (2007) Hyponatremia: current treatment strategies and the role of vasopressin antagonists. Ann. Pharmacother., 41(5): 840–850.
• Chen S., Jalandhara N., Batlle D. (2007) Evaluation and management of hyponatremia: an emerging role for vasopressin receptor antagonists. Nat. Clin. Pract. Nephrol., 3(2): 82–95.
• Chikanza I.C., Grossman A.S. (1998) Hypothalamic-pituitary-mediated immunomodulation: arginine vasopressin is a neuroendocrine immune mediator. Br. J. Rheumatol., 37(2): 131–136.
• Chin M.H., Goldman L. (1996) Correlates of major complications or death in patients admitted to the hospital with congestive heart failure. Arch. Intern. Med., 156(16): 1814–1820.
• Cleland J.G., Coletta A.P., Clark A.L. (2007) Clinical trials update from the American College of Cardiology 2007: ALPHA, EVEREST, FUSION II, VALIDD, PARR-2, REMODEL, SPICE, COURAGE, COACH, REMADHE, pro-BNP for the evaluation of dyspnoea and THIS-diet. Eur. J. Heart Fail., 9(6–7): 740–745.
• Cooper H.A., Dries D.L., Davis C.E. et al. (1999) Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Circulation, 100(12): 1311–1315.
• Costello-Boerrigter L.C., Boerrigter G., Burnett J.C. Jr (2007) V2 receptor antagonism with tolvaptan in heart failure. Expert Opin. Investig. Drugs, 16(10): 1639–1647.
• Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.J. et al. (1999) Incidence and aetiology of heart failure; a population-based study. Eur. Heart J., 20(6): 421–428.
• Cuffe M.S., Califf R.M., Adams K.F. et al. (2000) Rationale and design of the OPTIME CHF trial: outcomes of a prospective trial of intravenous milrinone for exacerbations of chronic heart failure. Am. Heart J., 139(1 Pt 1): 15–22.
• Cuffe M.S., Califf R.M., Adams K.F. Jr et al.; Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) Investigators (2002) Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA, 287(12): 1541–1547.
• De Luca L., Orlandi C., Udelson J.E. et al. (2005) Overview of vasopressin receptor antagonists in heart failure resulting in hospitalization. Am. J. Cardiol., 96(12A): 24L–33L.
• Francis G.S., Benedict C., Johnstone D.E. et al. (1990) Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation, 82(5): 1724–1729.
• Francis G.S., Goldsmith S.R., Levine B.T. et al. (1984) The neurohumoral axis in congestive heart failure. Ann. Intern. Med., 101(3): 370–377.
• Gauthier N., Anselm A.H., Haddad H. (2008) New therapies in acute decompensated heart failure. Curr. Opin. Cardiol., 23(2): 134–140.
• Gaziano T.A. (2007) Reducing the growing burden of cardiovascular disease in the developing world. Health Aff. (Millwood), 26(1): 13–24.
• Gheorghiade M., Gattis W.A., Barbagelata A. et al.; Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure Investigators (2003) Rationale and study design for a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of the effects of tolvaptan on the acute and chronic outcomes of patients hospitalized with worsening congestive heart failure. Am. Heart J., 145(2 Suppl.): S51–S54.
• Gheorghiade M., Gattis W.A., O’Connor C.M. et al.; Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure (ACTIV in CHF) Investigators (2004) Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial. JAMA, 291(16): 1963–1971.
• Gheorghiade M., Konstam M.A., Udelson J.E. et al. (2002) Vasopressin receptor blockade with tolvaptan in chronic heart failure: differential effects in normonatremic and hyponatremic patients. J. Am. Coll. Cardiol., 39: 171A.
• Gheorghiade M., Niazi I., Ouyang J. et al. (2000) Chronic effects of vasopressin receptor blockade with tolvaptan in congestive heart failure: a randomized double-blind trial. Circulation, 102: II592.
• Ginès P. (2007) Vaptans: a promising therapy in the management of advanced cirrhosis. J. Hepatol., 46(6): 1150–1152.
• Goldsmith S.R. (1999) Vasopressin: a therapeutic target in congestive heart failure? J. Card. Fail., 5(4): 347–356.
• Greenberg A., Verbalis J.G. (2006) Vasopressin receptor antagonists. Kidney Int., 69(12): 2124–2130.
• Greenberg А. (2007) Tolvaptan, an oral vasopressin V2 receptor antagonist for heart failure? Am. J. Kidney Dis., 50(6): 904–907.
• Harman C. (2007) What new drugs can nephrologists look forward to in the next year or two? Nat. Clin. Pract. Nephrol., 3(5): 235.
• Hays R.M. (2006) Vasopressin antagonists — progress and promise. N. Engl. J. Med., 355(20): 2146–2148.
• Hobbs R.E., Tang W.H. (2006) Vasopressin receptor antagonists in heart failure. Recent Patents Cardiovasc. Drug Discov., 1(2): 177–184.
• Klein L., O’Connor C.M., Gattis W.A. et al. (2003) Pharmacologic therapy for patients with chronic heart failure and reduced systolic function: review of trials and practical considerations. Am. J. Cardiol., 91(9А): 18F–40F.
• Konstam M.A., Gheorghiade M., Burnett J.C. Jr et al.; Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan (EVEREST) Investigators (2007) Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA, 297(12): 1319–1331.
• Kumar S., Rubin S., Mather P.J., Whellan D.J. (2007) Hyponatremia and vasopressin antagonism in congestive heart failure. Clin. Cardiol., 30(11): 546–551.
• Lemmens-Gruber R., Kamyar M. (2008) Pharmacology and clinical relevance of vasopressin antagonists. Internist (Berl.), 49(5): 628–634.
• Ljung R., Hallqvist J. (2006) Accumulation of adverse socioeconomic position over the entire life course and the risk of myocardial infarction among men and women: results from the Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP). J. Epidemiol. Community Health, 60(12): 1080–1084.
• Madias N.E. (2007) Effects of tolvaptan, an oral vasopressin V2 receptor antagonist, in hyponatremia. Am. J. Kidney Dis., 50(2): 184–187.
• McKee P.A., Castelli W.P., McNamara P.M., Kannel W.B. (1971) The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N. Engl. J. Med., 285(26): 1441–1446.
• Mehra M.R., Rockman H.A., Greenberg B.H. (2008) Highlights of the 2007 Scientific Meeting of the Heart Failure Society of America: Washington, DC, September 16–19, 2007. J. Am. Coll. Cardiol., 51(3): 320–327.
• Miyazaki T., Fujiki H., Yamamura Y. et al. (2007) Tolvaptan, an orally active vasopressin V(2)-receptor antagonist — pharmacology and clinical trials. Cardiovasc. Drug Rev., 25(1): 1–13.
• Munger M.A. (2007) New agents for managing hyponatremia in hospitalized patients. Am. J. Health Syst. Pharm., 64(3): 253–265.
• Nakamura Y., Haneda T., Osaki J. et al. (2000) Hypertrophic growth of cultured neonatal rat heart cells mediated by vasopressin V(1A) receptor. Eur. J. Pharmacol., 391(1–2): 39–48.
• Nielsen S., Kwon T.H., Christensen B.M. et al. (1999) Physiology and pathophysiology of renal aquaporins. J. Am. Soc. Nephrol., 10(3): 647–663.
• Olszewski W., Głuszek J. (2007) Vasopressin antagonists in treatment of hyponatremia. Pol. Arch. Med. Wewn., 117(8): 356–362.
• Palm C., Pistrosch F., Herbrig K., Gross P. (2006) Vasopressin antagonists as aquaretic agents for the treatment of hyponatremia. Am. J. Med., 119(7 Suppl. 1): S87–S92.
• Patel G.P., Balk R.A. (2007) Recognition and treatment of hyponatremia in acutely ill hospitalized patients. Clin. Ther., 29(2): 211–229.
• Peters H.P., Robben J.H., Deen P.M., Wetzels J.F. (2007) Water in health and disease: new aspects of disturbances in water metabolism. Neth. J. Med., 65(9): 325–332.
• Quittnat F., Gross P. (2006) Vaptans and the treatment of water-retaining disorders. Semin. Nephrol., 26(3): 234–243.
• Recio-Mayoral A., Kaski J.C., McMurray J.J. et al. (2007) Clinical trials update from the European Society of Cardiology Congress in Vienna, 2007: PROSPECT, EVEREST, ARISE, ALOFT, FINESSE, Prague-8, CARESS in MI and ACUITY. Cardiovasc. Drugs Ther., 21(6): 459–465.
• Rossi G.P. (2007) Arginine vasopressin receptor antagonists for heart failure: a winter climbing to the Everest’s tip? J. Am. Coll. Cardiol., 49(22): 2160–2162.
• Rossi J., Bayram M., Udelson J.E. et al. (2007) Improvement in hyponatremia during hospitalization for worsening heart failure is associated with improved outcomes: insights from the Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Chronic Heart Failure (ACTIV in CHF) trial. Acute Card. Care, 9(2): 82–86.
• Sackner-Bernstein J.D., Kowalski M., Fox M., Aaronson K. (2005a) Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure: a pooled analysis of randomized controlled trials. JAMA, 293(15): 1900–1905.
• Sackner-Bernstein J.D., Skopicki H.A., Aaronson K.D. (2005b) Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure. Circulation, 111(12): 1487–1491.
• Schrier R.W., Abraham W.T. (1999) Hormones and hemodynamics in heart failure. N. Engl. J. Med., 341(8): 577–585.
• Schrier R.W., Gross P., Gheorghiade M. et al.; SALT Investigators (2006) Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N. Engl. J. Med., 355(20): 2099–2112.
• Shoaf S.E., Wang Z., Bricmont P., Mallikaarjun S. (2007) Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of tolvaptan, a nonpeptide AVP antagonist, during ascending single-dose studies in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol., 47(12): 1498–1507.
• Shoji M., Yasujima M. (2007) Recent progress in vasopressin research on cardiovascular diseases. Rinsho Byori, 55(6): 544–548.
• Siegel A.J. (2008) Hyponatremia in psychiatric patients: update on evaluation and management. Harv. Rev. Psychiatry, 16(1): 13–24.
• Solberg O.G., Omland T. (2007) Arginine vasopressin antagonism — new treatment option in chronic heart failure. Tidsskr. Nor. Laegeforen., 127(2): 179–182.
• Udelson J.E., McGrew F.A., Flores E. et al. (2007a) Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study on the effect of oral tolvaptan on left ventricular dilation and function in patients with heart failure and systolic dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol., 49(22): 2151–2159.
• Udelson J.E., Orlandi C., Ouyang J. et al. (2007b) Acute hemodynamic effects of tolvaptan, a vasopressin V2 receptor blocker, in patients with symptomatic heart failure and systolic dysfunction: the ECLIPSE international, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J. Card. Fail., 13(9): 793–794.
• Udelson J.E., Smith W.B., Hendrix G.H. et al. (2001) Acute hemodynamic effects of conivaptan, a dual V(1A) and V(2) vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure. Circulation, 104(20): 2417–2423.
• Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. (2008) Effects of V2-receptor antagonist tolvaptan and the loop diuretic furosemide in rats with heart failure. Biochem. Pharmacol., 75(6): 1322–1330.
• Xu D.L., Martin P.Y., Ohara M. et al. (1997) Upregulation of aquaporin-2 water channel expression in chronic heart failure rat. J. Clin. Invest., 99(7): 1500–1505.
• Yamamura Y., Sato O., Fujiki H. (2007) Vasopressin V2-receptor antagonist, tolvaptan, for treatment of heart failure. Nippon Rinsho, 65(Suppl. 5): 164–168.
• Yancy C.W. (2007) Climbing the mountain of acute decompensated heart failure: the EVEREST Trials. JAMA, 297(12): 1374–1376.
• Yusuf S., Ounpuu S., Anand S. (2002) The global epidemic of atherosclerotic cardiovascular disease. Med. Princ. Pract., 11(Suppl. 2): 3–8.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2