Заміна протиепілептичної терапії, корекція дози та можливість відміни ПЕП

23 грудня 2021
1206
Резюме

21 грудня за сприяння Української протиепілептичної ліги (УПЕЛ) відбувся вебінар, присвячений складному питанню прий­няття клінічного рішення при лікуванні епілепсії. Було розглянуто особливості протисудомної терапії у дітей та дорослих пацієнтів, зокрема у вагітних.

Під час вебінару провідні спеціалісти Української протиепілептичної ліги (УПЕЛ) розглядали практичні питання лікування епілепсії у дітей та дорослих. Андрій Дубенко, доктор медичних наук, професор, президент УПЕЛ, провідний науковий співробітник Інституту неврології, психіатрії та наркології НАМН України, присвятив доповідь питанням, які виникають при зміні препаратів з протиепілептичною активністю. Доповідач розповів, що ідеальних комбінацій протиепілептичних препаратів (ПЕП) не існує, а оптимальний вибір засобів з протисудомною дією базується на врахуванні лікарської взаємодії та механізмів розвитку побічних ефектів. Детально А. Дубенко зупинився на перевагах моно- та дуотерапії у різних категорій пацієнтів.

Лідія Мар’єнко, доктор медичних наук, професор кафедри нев­рології Львівського національного медичного університету імені Д. Галицького, керівник Львівського обласного протиепілептичного центру, представила доповідь про актуальне клінічне питання тривалості протисудомного лікування. Число хворих на епілепсію досягає 70 млн осіб у світі. Основним методом лікування залишається застосування ПЕП. Попередній аналіз клінічного досвіду свідчить про перевагу лікувальної стратегії, спрямованої на зниження частоти нападів, порівняно з постійним пригніченням епілептогенної активності головного мозку. Однак гетерогенність клінічних та патофізіологічних характеристик припускає таку ймовірність лише частково. Тому вбачається доцільним застосування протинападового лікування — аntseizures drug (ASD). Зазвичай за умови досягнення ремісії постає гостре питання відмови від фармакопідтримки, зважаючи на клінічно значущі побічні ефекти від застосування протисудомних препаратів, які негативно впливають на якість життя пацієнтів з епілепсією. Умовою для припинення застосування ПЕП може бути досягнення ремісії. Проте вибір алгоритму відміни ASD-терапії за умови досягнення клінічної мети залишається складним завданням як для лікаря, так і для пацієнта. Оптимальні терміни припинення застосування ПЕП відрізняються серед пацієнтів та залежать від конкретних клінічних характеристик. Отримані результати дослідження свідчать, що відносний ризик виникнення рецидиву епілепсії після відміни ASD становить 1,34 (95% довір­чий інтервал (ДІ) 1,13–1,59, р=0,0007). Однак раннє припинення застосування ASD підвищує ризик виникнення нападу судом у 8 разів (95% ДІ 0,97–2,35, р=0,07) [6]. На думку доповідача, аби вирішити питання тривалості протиепілептичної терапії, необхідно дотримуватися визначення хворобливого стану, відповідно до якого від епілепсії не можна вилікувати, однак можна розрішити. Розрішеною епілепсія вважається для осіб з вікозалежними синдромами епілептичного генезу, які перейшли відповідний вік, переважно підлітковий період. Іншою ознакою успішного розрішення може бути відсутність нападів впродовж 10 років за умови незастосування ASD останні 5 років. Проте з урахуванням незначних відмінностей частоти рецидивів нападів дослідники схиляються до думки, що повернення до 5-річного періоду без судом з останніми 2 роками відмови від застосування ПЕП може бути доцільним. Доповідач зауважила, що має залишатися висока настороженість щодо таких пацієнтів, оскільки ризик рецидивів нападів залишається високим порівняно з популяційним впродовж життя [4]. Крім того, 30% пацієнтів з епілепсією є фармакорезистентними до лікування нападів.

Як практично визначити терміни відміни застосування ПЕП?

Лікарю-практику для прийняття клінічного рішення щодо відміни ASD слід визначити стан ремісії у пацієнта з епілепсією. Підставою для раннього припинення застосування ПЕП вважається 2-річна ремісія. Якщо ремісія триває ≥2 роки, то це вважається пізнє припинення протинападового лікування. Найвищий ризик рецидиву відмічають у перший рік після припинення застосування ПЕП.

Окремим питанням постає прогноз епілептогенної активності дитячого віку. За попередніми дослідженнями, частота епілепсії у молодших дітей виявилася на 30% вищою порівняно з традиційним уявленням. Це демонструє рисунок, на якому представлена діаграма частоти епілепсії у дітей перших 3 років життя [7].

Рисунок. Частота дебюту епілепсії у дітей перших 3 років життя
Пояснення до рисунка. A. Розрахункова частота епілепсії за віком на 100 тис. живонароджених. B. Загальна частота епілепсії за віком на 100 тис. живонароджених.

Слід зазначити, що у дітей генетичні фактори є провідними чинниками епілептогенезу (31%). Вдосконалення інструментальної діагностики дає змогу ідентифікувати причину епілепсії у 50% пацієнтів. Однак досягти бажаного контролю нападів зрозумілим шляхом залишається складним питанням та потребує індивідуального підходу. Слід звертати увагу на високий ризик виникнення ПЕП-рефрактерної епілепсії впродовж перших 2 років їх застосування (до 36% пацієнтів). Крім того, виявлення структурних змін у головному мозку на нейровізуалізації може свідчити на користь безперервного лікування [7].

Спираючись на клінічний досвід, найбільш ефективною виявилася відміна ASD у підлітків з генетичними ідіопатичними генералізованими формами епілепсії. Найкращий прогноз відмічено для абсансної форми, яка успішно розрішується у віці 10–14 років. Однак сприятливість прогнозу визначається збереженням інтелекту, нормальною фоновою активністю на електроенцефалограмі (ЕЕГ) та відсутністю обтяжливих генетичних факторів. Результати однофакторного аналізу свідчать, що предик­торами підвищення ризику рецидиву абсансу є жіноча стать, ранній вік дебюту нападів та негативна динаміка ЕЕГ у результаті зміни ASD [5]. Ризик виникнення повторних нападів за умови припинення протисудомної терапії буде найвищим за умови приєднання генералізованих судом та підвищення когнітивного дефіциту, що призводить до виникнення ювенільної міоклонічної епілепсії з найвищим ризиком рецидивів (70–100%) [8].

Поглиблені дослідження генетично самообмеженої дитячої епілепсії з центротемпоральними спайками (роландична форма епілепсії) та виявлення атипової еволюції епілептогенного стану змінили уявлення щодо його безсумнівної доброякісності. Хоча у 90% дітей з роландичною епілепсією, пов’язаною з мутацією одного гена, після відміни ПЕП нападів не виявлено, проте залишається ризик виникнення нападів у дорослому віці (<2%). Наразі синдроми з мутацією гена GRIN2A розглядаються як спектр, у рамках якого дитина переходить від одного епілептичного стану до іншого. Крім дитячої та атипової епілепсії з центротемпоральними спайками, до спектра входять епілептична енцефалопатія з безперервними спайк-хвилями під час сну та синдром Ландау — Клеффнера. Спостереження за станом пацієнтів з епілептичним спектром впродовж 50 років свідчать, що факторами погіршення прогнозу є ранній дебют, фокальна форма, підвищення когнітивного та неврологічного дефіциту. І хоча через 50 років напади відмічали у 10% пацієнтів, ASD продовжували 22% пацієнтів, що дозволило дослідникам дійти висновку щодо відсутності асоціації між ремісією та тривалістю застосування ПЕП [3].

Зупинившись на ризиках припинення застосування ПЕП у дорослих пацієнтів, доповідач звернула увагу насамперед на повернення нападів та виникнення рефрактерної форми епілепсії у кожного 5-го пацієнта (20%). Навіть ремісія протягом >4 років за умови 10-річного перебігу епілепсії не убезпечує від рецидиву. Впродовж наступних 3 років повторні напади відмічали у 64,6% пацієнтів [2]. Підсумовуючи досвід прийняття рішення щодо припинення ASD, італійські дослідники запропонували наступний алгоритм.

1. Ремісія >2 років у дорослих.

2. Нормальна фонова ЕЕГ, відсутність когнітивного та неврологічного дефіциту.

3. Більш сприятливий прогноз відміни ASD при генералізованих нападах, ранньому початку епілепсії, відсутності обтяженого перинатального анамнезу.

4. Не впливають на прийняття рішення стать, тривалість та тяжкість, фармакологічна група ПЕП.

5. Кращий прогноз за умови повільної відміни ≤6 міс.

6. Спостереження за станом пацієнта після припинення лікування ≤2 років.

7. Встановлення належної комунікації з пацієнтом з метою обговорення рішення про зміну або припинення лікування.

8. Основним предиктором рецидиву епілепсії залишається епілептиформна ЕЕГ [1].

Таким чином, вибір оптимальної лікувальної стратегії у пацієнтів з епілепсією залишається складним завданням. Проблематика лікування епілептичних станів зумовлена відсутністю об’єктивної кореляції ефективності протиепілептичних препаратів та тривалістю їх застосування. Це зумовлює ключову роль індивідуального оцінювання факторів та клінічних характеристик, які впливають на прогностичну частоту нападів.

Список використаної літератури

  • 1. Beghi E., Caprio A., Forsgen L. et al. (2010) Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia. doi.org/10.1111/j.1528-1167.2009.02285.x.
  • 2. Braun K.P., Schmidt D. (2014) Stopping antiepileptic drugs in seizure-free patients.
    Curr. Opin. Neurol., 27 (2): 219–26. doi: 10.1097/WCO.0000000000000075.
  • 3. Brorson L., Eriksson M., Blomberg K. et al. (2019) Fifty years’ follow-up of childhood epilepsy: Medical outcome, morbidity, and medication. Epilepsia, 60 (3): 381–392. doi: 10.1111/epi.14643.
  • 4. Fisher R.S., Acevedo C., Arzimanoglou A. et al. (2017) How long for epilepsy remission in the ILAE definition? Epilepsia, 58 (8): 1486–1487. doi: 10.1111/epi.13821.
  • 5. Pavlović M., Nebojša N., Pekmezović T. (2011) Antiepileptic drugs withdrawal in patients with idiopathic generalized epilepsy. Seizure. doi.org/10.1016/j.seizure.2011.03.007.
  • 6. Strozzi I., Nolan S.J., Sperling M.R. et al. (2015) Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission. Cochrane Database Syst Rev., (2): CD001902. doi: 10.1002/14651858.CD001902.pub2.
  • 7. Symonds J.D., Elliott K.S., Shetty J. et al. (2021) Early childhood epilepsies: epidemiology, classification, aetiology, and socio-economic determinants. Brain. doi.org/10.1093/brain/awab162.
  • 8. Syversten M., Flogstad I., Enger U. et al. (2019) Antiepileptic drug withdrawal in juvenile myoclonic epilepsy. Acta Neurol. Scand., 139 (2): 192–198. doi: 10.1111/ane.13042.