Нейрокогнітивні порушення після COVID-19

― Тамаро Сергіївно, перше питання до вас: як часто та з якими наслідками для здоров’я стикається особа, що перехворіла на COVID-19?

— Набутий клінічний досвід свідчить, що розлади нервової системи, які виникли під час COVID-19, не минають безслідно, а можуть тривати невизначений час. Відмічають розлади з боку як центральної, так і периферичної нервової та м’язової системи. Постковідний синдром характеризується виникненням нейрокогнітивних порушень різного ступеня тяжкості тривалістю ≥12 тиж. Залишкові психо­неврологічні симптоми після коронавірусної інфекції зберігаються у 40–60% пацієнтів.

― На що скаржаться пацієнти?

— Найчастіше пацієнти скаржаться на головний біль, запаморочення, порушення сну, загальну слабкість, втомлюваність, зниження пам’яті, уваги, тривожність. Проте всі ці ознаки не є специфічними і можуть супроводжувати інші патологічні стани. Після аналізу інформації щодо 431 051 пацієнта, які перехворіли на коронавірусну інфекцію, з біобанку Великобританії стало зрозумілим, що зниження когнітивних функцій у пацієнтів із постковідним синдромом є статистично значущим симптомом. Аналіз за підгрупами показав, що такі порушення виникають не тільки в осіб похилого віку, але й молодого та середнього віку.

― Хто входить до групи ризику щодо виникнення нейрокогнітивних порушень?

— На теперішній час виділено такі фактори ризику розвитку нейрокогнітивних порушень при COVID-19: тривале перебування пацієнтів у відділенні реанімації, штучна вентиляція легень, медикаментозна седація при гострому респіраторному дистрес-синдромі, похилий вік, цукровий діабет, ожиріння, наявність тривоги та депресії, когнітивних порушень перед захворюванням. Результати позитронно-емісійної томографії у пацієнтів із залишковими симптомами, які зберігалися >3 тиж після появи респіраторних симптомів, продемонстрували зниження метаболізму головного мозку в ділянці нюхової звивини, лімбічної і паралімбічної частки, стовбура головного мозку та мозочку.

― За якими патогенетичними механізмами розвиваються нейрокогнітивні порушення?

— Як свідчать дані експериментальних та клінічних досліджень, пошкодження головного мозку виникають не тільки за рахунок прямої дії вірусу на нервову тканину, але й внаслідок вірус-індукованого імунного зсуву, який призводить до виникнення нейрозапалення. Гіперергічна імунна реакція, так званий цитокіновий шторм, призводить до неконтрольованого синтезу прозапальних цитокінів. У результаті виникає системне запалення, порушується проникність гематоенцефалічного бар’єра, пошкоджуються нейрони та гліальні клітини головного мозку. Серед інших ймовірних патогенетичних механізмів розвитку нейрокогнітивних порушень підвищену увагу приділяють вірус-індукованій ендотеліальній дисфункції з послідовним розвитком коагулопатії та порушенням механізму тромбоутворення. Якщо у пацієнта вже є цереброваскулярні захворювання, то ризик виникнення або посилення нейрокогнітивних порушень зростає. З іншого боку, вірус SARS-CoV-2 спричиняє нейродегенеративні процеси, які становлять патогенетичну основу хвороби Альцгеймера та хвороби Паркінсона. Геномні дослідження, проведені в Інституті геномної медицини у м. Клівленд, США, показали вплив вірусу SARS-CoV-2 на кілька генів або шляхів, пов’язаних із нейрозапаленням та мікросудинними ушкодженнями головного мозку, які можуть призвести до нейрокогнітивних порушень, подібних до хвороби Альцгеймера. Передусім це порушення пам’яті, уповільнення швидкості обробки інформації, погіршення виконавчих функцій.

― Яку діагностичну тактику обрати для виявлення нейрокогнітивних порушень?

— Діагностика нейрокогнітивних порушень складається з опитування пацієнтів та їх рідних щодо погіршення здатності запам’ятовувати, концентрувати увагу, планувати тощо. Найбільш чутливим тестом для об’єктивізації нейрокогнітивних порушень залишається Монреальська шкала когнітивних порушень. Усіх пацієнтів, які перенесли COVID-19, рекомендовано протестувати на наявність тривожно-депресивного розладу, який теж може спричиняти нейрокогнітивні порушення.

― Як лікувати постковідні нейрокогнітивні порушення з точки зору доказової медицини?

— Лікування нейрокогнітивних порушень у пацієнтів, які перенесли COVID-19, має бути патогенетично обґрунтованим та індивідуальним. У цілому виокремлюють немедикаментозні та фармакологічні терапевтичні методи. Широкий спектр методів немедикаментозної терапії спрямований передусім на психоосвіту пацієнта та членів його сім’ї. З метою підвищення когнітивного резерву рекомендовано проводити когнітивні тренінги, розвивати соціальні зв’язки. Для зниження тривожності та рівня депресії рекомендовано виконання розумових та фізичних вправ, організація повсякденної активності, дотримання режиму та якості сну. Набувають популярності аромотерапія, музикотерапія, арттерапія, масаж, психотерапія.

― Які можливості фармакотерапії застосовують для корекції постковідних нейрокогнітивних порушень?

— Лікування пацієнтів, які перенесли COVID-19 і мають ней­рокогнітивні порушення, включає профілактику повторного зараження, корекцію емоційного стану, терапію щодо факторів серцево-судинного ризику, корекцію нейрокогнітивних порушень, лікування тривоги, депресії. Доцільно використовувати препарати з нейротрофічною дією, які мають достатню доказову базу. До таких лікарських засобів належать нейропептидні засоби — дієтична добавка Мемопрув та препарат Церебролізин^®. При легких когнітивних порушеннях, особливо в осіб молодого та середнього віку, показано вживання Мемопруву. У хворих з помірними нейрокогнітивними порушеннями та деменцією доведена ефективність препарату Церебролізин^®. Останній, крім позитивного впливу на нейро­когнітивні функції, зменшує прояви астенічного синдрому, який відмічають у більшості хворих, що перенесли COVID-19.

― Вікторе Олександровичу, питання, яке б хотілося обговорити, стосується віку виникнення нейрокогнітивних порушень. Зазвичай такі зміни пов’язують зі старшим віком. Але, враховуючи зростання частоти виявлення постковідних залишкових психоневрологічних симптомів, складається враження, що когнітивні порушення за час пандемії «помолодшали».

— Дійсно, когнітивні порушення виникають зазвичай у більш зрілому віці — 50+. Але в умовах пандемії ми спостерігаємо зростання частоти когнітивних розладів у людей молодого віку, які скаржаться на порушення пам’яті та уваги.

― Ризик нейрокогнітивної дисфункції вищий при ускладненому перебігу SARS-CoV-2. Але ж висока частота залишкових психоневрологічних симптомів свідчить, що від розвитку таких порушень не застраховані і пацієнти з легким або помірним перебігом респіраторної інфекції. Чи так це?

— У тому то і проблема, що тяжкий клінічний стан з необхідністю респіраторної підтримки в гострий період захворювання призводить до виникнення нейрокогнітивних розладів. Але наразі у нас є науковий матеріал, який свідчить, що навіть легка форма COVID-19, коли пацієнт лікується амбулаторно, може мати когнітивні наслідки у вигляді когнітивних порушень. Справа в нейтротропній природі коронавірусу. Проведено дослідження, в ході якого із стовбурових клітин було утворено органоїд церебральної тканини людини. За умови інфікування вірусом SARS-CoV-2 в пробірці з анатомічним субстратом виявлено збільшення апоптозу клітин у 20 разів та зниження щільності синапсів субстрату на 70%. А ми ж пам’ятаємо, що морфологічною базою когнітивних функцій є саме синаптична щільність тканини головного мозку та кількість нервових клітин. Зниження зазначених показників й призводить до погіршення пам’яті та проблем з концентрацією уваги.

― Тобто всі особи, які перехворіли на коронавірусну інфекцію, незалежно від віку, знаходяться в групі ризику щодо виникнення когнітивних порушень?

— Саме так, виникнення когнітивних порушень при COVID-19 не залежить ані від віку, ані від тяжкості респіраторних симптомів. Про це необхідно пам’ятати. У даному контексті хотів би навести результати дослідження, які опубліковано в авторитетному фаховому журналі «The Lancet Psychiatry». Досліджували частоту виникнення неврологічних та психіатричних наслідків через 6 міс після виникнення гострих респіраторних симптомів будь-якого ступеня тяжкості. На жаль, виявлено, що через 6 міс після перенесеної гострої респіраторної інфекції ризики розвитку інтракраніальної кровотечі, ішемічного інсульту, маніфесту симптомів деменції та розладів настрою значно підвищувалися. Відповідно, лікарям необхідно зважати на цей ризик, своєчасно лікувати залишкові симптоми та приділяти увагу реабілітації таких хворих.

― Пацієнт із залишковими симптомами передусім звертається за допомогою до свого сімейного лікаря. Яку тактику обрати та на які ознаки слід звернути увагу сімейному лікарю?

— На жаль, загальних рекомендацій щодо лікування та спостереження пацієнтів з постковідним синдромом наразі не існує. Але виходячи з патофізіологічних особливостей коронавірусної інфекції, лікар може моніторувати ризики, пов’язані з тромбоутворенням і хронічним запаленням. Спираючись на досвід нашої клініки, можу сказати, що у пацієнтів з постковідним синдромом тривалий час зберігаються високі лабораторні показники біомаркерів запалення — прозапальних цитокінів та С-реактивного білка.

― Спираючись на свій досвід, скажіть, яка частота порушення когнітивної сфери після перенесеної коронавірусної інфекції?

— Це питання, якому дослідники приділяють велику увагу. Майже у 40% перехворілих відмічають труднощі з концентра­цією уваги, зниження швидкості обробки інформації, складнощі запам’ятовування нещодавніх подій, порушення орієнтації. Як вже було зазначено, патофізіологія вікових змін когнітивних функцій пов’язана із судинними або нейродегенеративними порушеннями та розвитком нейрозапалення.

― Яке прогностичне значення має комбінований патогенез нейрокогнітивного вірус-індукованого порушення? Як це впливає на щоденну практику сімейного лікаря?

— Наприклад, коли ми говоримо про порушення пам’яті, то маємо на увазі переважно нейродегенеративні порушення. Загалом вірус-індуковані нейродегенеративні порушення призводять до виникнення симптомів, подібних до симптомів хвороби Альцгеймера. У цілому існують побоювання, що пандемія COVID-19 може стати тригерним фактором, який значуще підвищить частоту виявлення такої нейродегенеративної патології центральної нервової системи, як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона, вже в найближчому майбутньому.

― Якщо я правильно вас зрозуміла, то після пандемії респіраторної інфекції на людство очікує пандемія патології неврологічних порушень?

— На жаль, саме так. Відомий факт підвищення частоти хвороби Паркінсона після пандемії «іспанки» в Європі на початку ХХ ст.

― Враховуючи таку приховану загрозу пандемії коронавірусної інфекції, чи є ефективні лікувальні та профілактичні стратегії таких порушень?

— Наразі стандарти лікування постковідного синдрому відсутні, а лікування спрямовано на патогенетичні ланки — фармако­корекцію судинних та нейродегенеративних порушень, проявів нейрозапалення, нормалізацію реологічних та коагуляційних процесів, стану ендотелію. Аби вчасно виявляти погіршення пам’яті або концентрації уваги, важливо приділяти увагу навчанню пацієнтів. До речі, колеги-психіатри свідчать про зростання частоти тривожно-депресивних розладів за час пандемії, що також пов’язано з порушеннями когнітивної сфери.

― Більшість пацієнтів спочатку звертаються до лікаря амбулаторії. На що має звернути увагу сімейний лікар?

— Передусім — це уважне ставлення до скарг пацієнта, які уможливлюють виявлення коморбідних станів. Потім необхідно звернути увагу на стан пам’яті та уваги, а також на можливість виконувати свої професійні обов’язки.

― Коли необхідно звертатися за фаховою медичною допомогою?

— Якщо пацієнт звертається через 3–4 міс після одужання зі скаргами на погіршення когнітивних функцій, що порушують або навіть унеможливлюють виконання професійних обов’язків, саме на цьому етапі необхідно визначити стан пацієнта та призначити необхідні дослідження. Самостійно постковідні неврологічні порушення не минають.

― Які методи дослідження є найбільш інформативними в такому випадку?

— Спираючись на власний досвід, скажу, що для виявлення погіршення когнітивних функцій найбільш ефективно застосовувати скринінгові нескладні та швидкі тести. Хоча таке тестування триває не більше 10 хв, воно дуже інформативне.

― А про які саме тести йдеться?

— Наприклад, про вже згадувану моєю колегою Монреальську шкалу оцінки когнітивних порушень — МОСА-тест. Ще можу порекомендувати скринінговий тест під назвою Mini-Cog. Результати Mini-Cog підкажуть, чи є необхідність проводити поглиблене дослідження у пацієнта з погіршенням нейрокогнітивних функцій. Слід зазначити важливість дотримання методики проведення тестів, бо від результату залежить призначення адекватного лікування. Без терапії ней­рокогнітивний дефіцит наростає, що може призвести до деменції. Отже, залишати пацієнта з нейрокогнітивними порушеннями сам на сам дуже небезпечно.

― У пацієнтів після гострої фази респіраторної інфекції однією з поширених є скарга на «туман у голові», що значуще погіршує якість життя людини. Яка лікувальна тактика виправдана в такому випадку?

— Дійсно, таку скаргу відмічають часто. Це такий стан, коли людина не відчуває ясності мислення, не може планувати побутові та професійні справи, те, що у звичайному стані робить автоматично. І якщо здорова людина може робити дві речі водночас, то пацієнт з «туманом у голові» скаржиться на втрату такої здатності та швидку втомлюваність. Люди скаржаться на неможливість працювати за комп’ютером, слідкувати за якимись процесами, аналізувати. В умовах інституту ми застосовуємо ті препарати, які рекомендовані для лікування початкових та помірних симптомів вікозалежних когнітивних порушень. Поширеним засобом при лікуванні деменції залишається нейропептидний препарат Церебролізин^®. Механізм дії нейропептидів спрямований на регуляцію метаболізму в нейронах, завдяки чому стабілізується стан нейронів та уповільнюється процес апоптозу нервових клітин. Крім того, застосування нейропептидів зумовлює підвищення синаптичної щільності головного мозку та нейротрансмітерної активності, що позитивно впливає на сигнальні шляхи. У результаті застосування нейропептидних препаратів покращується пам’ять, зростає здатність до концентрації уваги, орієнтації у просторі. Нижчі терапевтичні дози препарату зарекомендували свою ефективність у пацієнтів із астенічним синдромом. Однак враховуючи багатофакторність неврологічних порушень та нейротропність SARS-CoV-2, це лише один з лікувальних підходів. Спеціалісти нашого інституту намагаються віднайти комплексний підхід до лікування таких пацієнтів.

― Практичне питання, яке завжди цікавить лікаря: яка тривалість курсу застосування нейропептидних препаратів?

— Зазвичай курс лікування розпочинається з інфузій препарату Церебролізин^®, кількість яких залежить від клінічних характеристик пацієнтів, найчастіше це 10–15 інфузій. Після виписки з лікарні пацієнту можна рекомендувати пероральну форму пептидергічного засобу — Мемопрув. Якщо стисло, то Мемопрув — похідне препарату Церебролізин^®. Це високотехнологічний пероральний нейропептид, вироблений відповідно до стандартизованого біотехнологічного процесу в сертифікованих умовах, який являє собою унікальну комбінацію нейропептиду N-PEP-12 й амінокислот. Він зумовлює широкий спектр біологічної активності, одна з яких полягає в моделюванні росту нервів у центральній нервовій системі. До того ж проведені дослідження засвідчили високий профіль безпеки Мемопруву, на підставі чого пероральні нейро­пептиди рекомендовані для лікування нейродегенеративних захворювань у 30 країнах. Як приклад наведу результати дослідження щодо покращення клінічного стану у пацієнтів інтервенційної групи за шкалою оцінки тяжкості хвороби Альц­геймера порівняно з контрольною групою. Зокрема, після застосування пероральної форми нейропептидів у пацієнтів покращилися результати ADAS-Cog, тесту на увагу (підкреслення та/або викреслення літер), тесту на запам’ятовування цифр.

― Яка тривалість застосування пероральних форм нейропептидів?

— Пероральну форму нейропептидів можна застосовувати протягом 1–3 міс. На фоні прийому препарату виникають позитивні ефекти: люди можуть ефективно працювати за комп’ютером, зникає «мозковий туман», відновлюється пам’ять та покращується концентрація уваги. Важливо, що якість життя покращується до доковідного рівня. Наразі комплексна лікувальна стратегія досить добре зарекомендувала себе в лікуванні постковідних когнітивних порушень та використовується нами в ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України».

― Світлано Михайлівно, які ефекти зумовлює Церебролізин^® при реабілітації пацієнтів після інсульту?

— За останні два роки Церебролізин^® був включений до рекомендацій з нейро­реабілітації після інсульту провідних країн, референтних для Украї­ни: Австрія (2018 р.), Польща (2019 р.), Німеччина та Канада (2020 р.) та рекомендацій Європейської академії нев­рології та Європейської федерації нейро­реабілітаційних товариств (EAN/EFNS) у 2021 р. Спеціалісти нашого відділення за кілька десятиріч накопичили багатий досвід застосування цього препарату у реабілітації після інсульту. Клінічна ефективність нейропептидів передусім пов’язана з особливостями фармакодинаміки препарату. Церебролізин^® позитивно впливає на енергетику головного мозку, що, у свою чергу, зумовлює розширення мозкових судин та покращує живлення нервових клітин. Цікаво, що ми виявили розбіжності дії препарату при інсульті в правій та лівій півкулі головного мозку. Це можна пояснити різною біохімічною та нейротрансмітерною активністю півкуль. Більше того: від того, яка куля уражена, залежить тривалість курсу лікування. Таким же шляхом ми встановили, що відновлення відбувається швидше у пацієнтів з ішемічним ураженням лівої півкулі.

― В яких ще клінічних ситуаціях або при яких станах можливе ефективне застосування нейропептидних препаратів?

— Слід зазначити, що інсульт — не єдине показання до застосування нейропептидів. Церебролізин^® зарекомендував себе як ефективний засіб уповільнення когнітивних порушень, пов’язаних із фізіологічним старінням. Що він дає? В Інституті геронтології проведено комплексний аналіз дії препарату Церебролізин^® у хворих на цереброваскулярну патологію (атеросклеротичний інсульт). Встановлено, що Церебролізин^® чинить мультимодальну дію, гармонізує біоелектричну активність головного мозку (знижує потужність повільних ритмів) на тлі підвищення потужності основного ритму електроенцефалограми — α-ритму. Підвищується реактивність головного мозку. Також зазначено, що Церебролізин^® чинить вазоактивну дію, поліпшуючи кровотік в окремих судинах каротидного та вертебробазилярного басейну. У результаті виникає можливість уповільнення вікової ней­рокогнітивної дисфункції. Профілактичний курс становить 10–15 інфузій, але обов’язково під контролем енцефалограми та швидкості мозкового кровотоку.

― Які переваги, на ваш погляд, у перорального нейропептиду Мемопруву?

— Передусім винайдення пероральної форми уможливило застосування нейропептидних препаратів в амбулаторних умовах. По-друге, це зручність вживання, що означає більшу прихильність пацієнта до лікування. По-третє, біологічне походження Мемопруву забезпечує задовільну спорідненість із таргетними клітинами та швидкодію. У результаті використання Мемопруву доведено покращуються пам’ять, сон та настрій. Особисто я часто рекомендую вживати Мемопрув пацієнтам після інсульту в комбінації з ноотропними препаратами, які впливають на інші медіаторні системи. Однак основним показанням до вживання Мемопруву залишається профілактика старіння та полегшення вікозалежних когнітивних порушень. Ми вирішили провести власне дослідження можливих ефектів цієї дієтичної добавки при фізіологічному старінні. Наразі група моїх колег вживає Мемопрув щоранку. Вже через 1 міс очікуємо на перші результати.

― З якого віку можна порекомендувати активне вживання Мемопруву?

— Починати вживання Мемопруву можна з молодого віку, але все залежить від конкретних обставин. Зокрема це виправдане навіть у 18-річної людини, якщо вона перенесла травму або в неї обтяжлива генетика. Я називаю такі засоби «фізіологічними».

Інтерв’ю провела Юлія Жарікова,
світлини люб’язно надані Т. Міщенко, В. Холіним та С. Кузнецовою