Когнітивні порушення: рання діагностика та особливості лікування

Актуальність проблеми

Деменція являє собою глобальну проблему системи охорони здоров’я. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, у світі налічується близько 50 млн осіб із деменцією, і щорічно відмічають майже 10 млн нових випадків захворювання. Це одна з основних причин інвалідності та залежності в осіб похилого віку в усьому світі, яка чинить негативний фізичний, психологічний, соціальний та економічний вплив не тільки на пацієнтів із цим захворюванням, але й на осіб, що здійснюють догляд за ними, та суспільство в цілому [1].

З віком зміни відбуваються в усьому організмі, включаючи головний мозок. Особам похилого віку для вивчення нового зазвичай потрібно більше часу, вони гірше запам’ятовують інформацію, можуть втрачати дрібні речі. Зазвичай це ознаки легкої забудькуватості, а не серйозні проблеми з пам’яттю, характерні для хвороби Альцгеймера (ХА). Деменція не є нормальним процесом старіння. Тим не менш, за оцінками Товариства боротьби з хворобою Альцгеймера (Alzheimer’s Society), 5–20% осіб віком старше 65 років мають помірні когнітивні порушення (ПКП). Це не є деменцією, але у більшості випадків ПКП прогресують і з часом трансформуються у деменцію [1, 2].

Коли людина починає відчувати втрату пам’яті та інші ознаки когнітивного зниження, це викликає стрес, відчуття невизначеності і стає нелегким випробуванням для пацієнта, членів його сім’ї, друзів, опікунів і навіть медичних працівників. Тому незалежно від того, яка причина когнітивних порушень, важливо якомога швидше з’ясувати, як це впливає на когнітивну функцію людини, щоб можна було своєчасно розробити відповідний план лікування.

Критерії діагностики

Згідно з останнім переглядом Посібника з діагностики та статистики психічних розладів (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diseases — DSM)-V під когнітивним розладом розуміють зниження порівняно з преморбідним рівнем однієї чи кількох вищих мозкових функцій: сприйняття, пам’ять, психомоторна функція (праксис), мова, увага, керуючі функції, соціальний інтелект (табл. 1, 2) [3].

Таблиця 1. Когнітивні функції [3]

Таблиця 2. Критерії діагностики когнітивних порушень за DSM V [3]

Національний інститут США з проблем старіння (National Institute on Aging) визначає ПКП як стан, при якому у людини наявні незначні проблеми з когнітивними здібностями, такими як пам’ять або мислення. Ці труднощі гірші, ніж зазвичай можна очікувати у здорових людей аналогічного віку, однак вони не настільки серйозні, щоб істотно заважати повсякденному життю, і тому не визначаються як деменція. Наприклад особи з ПКП не відчувають змін особистості чи інших проблем, характерних для ХА, вони все ще можуть піклуватися про себе та виконувати звичну повсякденну діяльність [4].

Для синдрому ПКП визначено чіткі діагностичні критерії (Petersen R., Touchon J., 2005) [5]:

• скарги на когнітивні порушення, висловлені пацієнтом та/або його найближчим оточенням (останнє краще);
• ознаки прогресуючого погіршення когнітивних функцій протягом останнього 1 року;
• об’єктивні свідчення когнітивних порушень, отримані за допомогою нейропсихологічних тестів;
• відносне збереження звичних для пацієнта форм повсякденної активності (можуть бути труднощі лише у складних і незвичних для пацієнта видах діяльності);
• відсутність деменції — результат за Короткою шкалою оцінки психічного статусу (Mini-mental State Examination — ММSE) становить ≥24 балів.

Діагностичні тести — простий інструмент для виявлення деменції

У багатьох випадках ранні прояви деменції залишаються поза увагою лікарів, і захворювання розпізнається лише на пізніх стадіях, коли у пацієнта вже наявні психотичні зміни, в той час як запідозрити деменцію у пацієнта можна за допомогою простих та доступних діагностичних інструментів. Найчастіше застосовуваний з них — MMSE, але, як показав систематичний огляд та метааналіз 11 скринінгових тестів, що застосовували у 149 дослідженнях за участю >49 тис. учасників, крім MMSE існує багато інших тестів для виявлення деменції з високою діагностичною ефективністю [6]. Зокрема, тест Mini-Cog (рисунок) і модифікована когнітивна Адденбрукська шкала (Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised) визнані найкращими альтернативними скринінговими тестами на деменцію, а Монреальська шкала оцінювання когнітивних функцій (Montreal Cognitive Assessment) — найкращою альтернативою для діагностики легких когнітивних порушень [7].

Рисунок. Коротка шкала оцінки психічного статусу Mini-Cog (адаптовано з Tsoi K.K.F. et al., 2015) [4]

Сучасні тенденції лікування

Відмінною рисою ХА є повільно прогресуюча загибель нервових клітин з атрофією відповідних відділів головного мозку, що поступово прогресує. Ключовим фактором у цьому патологічному процесі є накопичення позаклітинних амілоїдних бляшок навколо нейронів та гліальних елементів тканини головного мозку, які складаються з нерозчинних відкладень β-амілоїду — нейротоксичного пептиду, який утворюється з трансмембранного білка — попередника амілоїду [8, 9]. Загибель нервових клітин, у свою чергу, призводить до зміни функції моноамінергічних нейронних систем, що виділяють глутамат, норепінефрин і серотонін, і пригнічення синтезу нейротрансмітера ацетилхоліну, що зумовлює погіршення діяльності холінергічних рецепторів, зміну чутливості глутаматних рецепторів та ранні когнітивні порушення. Окрім того, вивільнений глутамат також призводить до хронічної субпорогової активації NMDA-рецепторів — хронічна ексайтотоксичність глутамату, як наслідок відбувається нейродегенерація за рахунок входження в клітину токсичної кількості іонів кальцію та активації каскаду патологічних реакцій — оксидативного стресу, мітохондріальної дисфункції та апоптозу. Ця патогенетична концепція ХА і є основою для підбору сучасної стратегії лікування пацієнтів.

На сьогодні для рутинної фармакотерапії ХА показано застосування двох класів препаратів — інгібіторів ацетилхолінестерази (іАХЕ) (донепезил, ривастигмін, галантамін) та антагоністів N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторів, до представників яких належить мемантин. Ці препарати включені до базисної терапії ХА та показані до застосування одразу, як тільки буде встановлено діагноз «деменція», обов’язково постійно та максимально тривало (пожиттєво). У рекомендаціях Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (U.S. Food and Drug Administration — FDA) застосування цих препаратів рекомендовано при ХА різного ступеня тяжкості (табл. 3) [10]. У гайдлайні Національного інституту охорони здоров’я та удосконалення медичної допомоги (National Institute for Health and Care Excellence — NICE) ці препарати рекомендовані при лікуванні найпоширеніших форм деменції, включаючи її розвиток на тлі деменції Альцгеймерівського типу, судинної деменції, деменції з тільцями Леві та деменції при хворобі Паркінсона (табл. 4) [11]. Сучасні дані свідчать, що обидва типи ліків допомагають конт­ролювати симптоми деменції, але працюють різними способами.

Таблиця 3. Базові препарати для лікування деменції Альцгеймерівського типу (FDA, 2019) [10]

Таблиця 4. Рекомендації NICE щодо лікування деменції [11]

Препарати іАХЕ — базисна терапія ХА, яка схвалена для лікування при легкому та помірному перебігу захворювання. За даними попередніх досліджень, застосування іАХЕ знижувало прогресування ХА в довгостроковій перспективі [10, 11]. Однак сучасні дані свідчать, що хоча терапія іАХЕ і є ефективною, але їх застосування асоціюється з розвитком побічних ефектів, які включають ризик шлунково-кишкової кровотечі, особливо у пацієнтів з виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки або у тих, хто приймає протизапальні препарати, а також брадикардію або блокаду серця у хворих з/без серцевої недостатності, загострення бронхіальної астми або іншого захворювання легень та обструкцію відтоку сечі. Саме тому відповідно до вітчизняного Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) та паліативної медичної допомоги «Деменція», розробленого з урахуванням сучасних вимог доказової медицини, при лікуванні ХА та наявності побічних ефектів чи протипоказів до іАХЕ перевагу слід надавати мемантину (табл. 5) [12].

Таблиця 5. Вітчизняні рекомендації: Уніфікований протокол медичної допомоги при деменції (МОЗ України, 2016) [12]

Мемантин — перший клінічно доступний антагоніст глутамату для корекції когнітивних та поведінкових порушень при нейродегенеративних захворюваннях, який рекомендований як базова терапія деменції при ХА на різних її стадіях — від легкого ступеня до тяжких форм. Виступаючи в якості неконкурентного потенціал­залежного швидкого антагоніста NMDA-рецепторів з помірною афінністю, основна його дія полягає в зворотному блокуванні постсинаптичних глутаматних рецепторів. Відомо, що глутамат у нормі бере участь у процесах, пов’язаних із функціонуванням систем пам’яті та навчання. У разі розвитку деменції система глутаматної нейротрансмісії зазнає ряду змін, відбувається її значна активація, що призводить до гіперстимуляції постсинаптичних рецепторів. Це, у свою чергу, викликає ефект ексайтотоксичності — патологічного процесу, що викликає пошкодження та загибель нервових клітин під впливом нейромедіаторів, здатних гіперактивувати NMDA- та AMPA-рецептори, як правило, в результаті надмірного входу кальцію в нервову клітину. Мемантин запобігає патологічному припливу іонів кальцію, не порушуючи при цьому фізіологічну нейротрансмісію, важливу для процесів навчання, пам’яті та підвищення повсякденної активності. За рахунок цього переривається каскад нейродегенерації, викликаний інфлюксом кальцію та оксидативним стресом постсинаптичних нейронів [13].

У Кокрейнівському систематичному огляді вивчали дані щодо ефективності та безпеки застосування мемантину у майже 10 тис. осіб з деменцією у 44 подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих дослідженнях. Лікування мемантином порівняно з плацебо забезпечувало поліпшення, стабілізацію або менш виражене погіршення стану пацієнтів із ХА за ключовими напрямками оцінки: когнітивні можливості, функціонування та повсякденна активність, поведінка та загальне реагування [14].

У 2002 р. мемантин схвалений Європейським агентством з лікарських засобів (European Medicines Agency — ЕМА), а у 2003 р. — FDA для лікування пацієнтів з помірною та тяжкою формою ХА [15, 16]. У США його також широко застосовують при ХА легкого перебігу [14]. Мемантин рекомендований як препарат 1-ї лінії для пацієнтів із тяжкою ХА, але на сучасному етапі його призначають у моно- або комбінованій терапії для лікування деменції Альцгеймерівського типу від легкої до тяжкої стадії. При помірному перебігу ХА мемантин рекомендований у разі непереносимості чи протипоказань до застосування іАХЕ. Так, рекомендації NICE щодо лікування деменції зазначають переваги мемантину при терапії помірної стадії ХА при непереносимості іАХЕ [11]. У клінічних дослідженнях продемонстровано, що мемантин чинив позитивний вплив на когнітивні функції хворих з демен­цією Альц­геймерівського типу на всіх стадіях хвороби, при цьому його позитивний вплив на загальний результат лікування, поведінку та активність повсякденного життя був більш виражений при помірних/тяжких стадіях захворювання [14].

Важливо, що препарат не спричиняє серйозних побічних ефектів, які переважно пов’язані з високоафінними блокаторами NMDA-рецепторів. Зазвичай побічні реакції є рідкісними, зіставні з такими при прийомі плацебо та включають запаморочення, закреп, діарею, нудоту, задишку, головний біль, слабкість тощо [17, 18].

Для досягнення терапевтичного ефекту тривалість застосування мемантину має бути пролонгована в індивідуалізованому форматі. Рекомендована підтримувальна доза мемантину становить 20 мг/добу (табл. 6). Слід зазначити, що більшість препаратів мемантину, представлених на фармацевтичному ринку України, випускають в дозі 10 мг для застосування 2 рази на добу, що є незручним і досить складним завданням для дементного пацієнта. У цьому аспекті перевагою препарату мемантину гідрохлориду Мемокс («Acino») є наявність оптимального дозування 10 та 20 мг/добу, що забезпечує зручність прийому. Препарат виготовляється на заводі «Synthon Hispania, S.L.» (Іспанія) і має підтверджену біоеквівалентність оригінальному препарату мемантину [19].

Таблиця 6. Рекомендовані дози мемантину, мг/добу [19]

Висновок

Когнітивні розлади — одна з найпоширеніших і значних проблем у неврології. Кількість пацієнтів з цією патологією збільшується щороку, і вони потребують максимально ранньої діагностики та лікування. При лікуванні пацієнтів з деменцією терапією вибору на сьогодні є антагоністи NMDA-рецепторів, зокрема мемантин, який рекомендований як базова терапія деменції різної етіології.

Мемантин зарекомендував себе як ефективний лікарський засіб для корекції когнітивних, поведінкових та функціональних порушень. Його ефективність у пацієнтів із деменцією доведена в багатьох клінічних дослідженнях. Препарат здатний уповільнювати прогресуюче зниження когнітивних можливостей та знижувати ступінь їх вираженості, покращувати загальний стан та повсякденну активність пацієнтів, а також знижувати частоту та вираженість поведінкових порушень. Завдяки доведеній ефективності та хорошій переносимості мемантин рекомендований для лікування деменції як в монотерапії, так і в поєднанні з препаратами групи іАХЕ.

UA-MEMO-PUB-122021-066

Список використаної літератури

• 1. WHO (2021) Dementia. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia.
• 2. http://www.alzheimers.org.uk/about-dementia/types-dementia/mild-cognitive-impairment-mci.
• 3. dsm.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.books.9780890425596.dsm17.
• 4. http://www.nia.nih.gov/health/what-mild-cognitive-impairment.
• 5. Petersen R.S., Touchon J. (2005) Consensus on mild cognitive impairment. Research and practice in AD. EADS-ADCS joint meeting, 10: 24–32.
• 6. Tsoi K.K.F., Chan J.Y.C., Hirai H.W. et al. (2015) Cognitive Tests to Detect Dementia: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern. Med., 175(9): 1450–1458. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.2152.
• 7. http://www.mocatest.org.
• 8. Hardy J.A., Higgins G.A. (1992) Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science, 256(5054): 184–185. doi: 10.1126/science.1566067.
• 9. Citron M. (2010) Alzheimer’s disease: strategies for disease modification. Nat. Rev. Drug Discov., 9(5): 387–398. doi: 10.1038/nrd2896.
• 10. http://www.alz.org/media/Documents/fda-approved-treatments-alzheimers-ts.pdf.
• 11. Pink J., O’Brien J., Robinson L. et al. (2018) Dementia: assessment, management and support: summary of updated NICE guidance. BMJ, 361: k2438. doi: 10.1136/bmj.k2438.
• 12. МОЗ України (2016) Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) та паліативної медичної допомоги «Деменція».
• 13. Осадчий А.И. (2019) Базисная терапия болезни Альцгеймера: современные тенденции. Укр. мед. часопис, 1(1) (129):http://www.umj.com.ua/article/138365.
• 14. McShane R., Westby M.J., Roberts E. et al. (2019) Memantine as a treatment for dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews, Iss. 3. Art. No.: CD003154.
• 15. http://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ebixa.
• 16. FDA (2003) FDA approves memantine drug for treating AD. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen., 18(6): 329–330.
• 17. NICE (2011) NICE technology appraisal January. Azheimer’s disease — donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine (review): final appraisal determination.
• 18. Farlow M.R., Graham S.M., Alva G. (2008) Memantine for the treatment of Alzheimer’s disease: tolerability and safety data from clinical trials. Drug Saf., 31(7): 577–585.
• 19. Bioequivalence Study Number: 2006-004068-29, Clin. Report, Jan. 2007, Summary, p. 8.