Вплив дапагліфлозину на симптоми, функціональний статус та якість життя пацієнтів із серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду

Вступ

Пацієнти із серцевою недостатністю (СН) зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ) мають високий ризик прогресування захворювання, що призводить до клінічного погіршення, повторних госпіталізацій та смерті [1]. У цих пацієнтів також наявний значний тягар виснажливих симптомів, які впливають на їх повсякденну активність та якість життя. Важливо відзначити, що деякі методи лікування СНзнФВ (наприклад блокатори β-адренорецепторів), які позитивно впливають на рівень смертності та частоту госпіталізації, не покращують стан здоров’я пацієнтів; таким чином, існує значна незадоволена потреба в додаткових ефективних методах лікування, які б не лише покращували прогноз щодо клінічних наслідків, але й зменшували тягар симптомів і фізичні обмеження, а також поліпшували якість життя пацієнтів [2]. Фактично поліпшення стану здоров’я пацієнтів (що включає тягар симптомів, фізичні обмеження та якість життя) є ключовою метою лікування СН, все більше визнається практичними рекомендаціями та визнається як важливий результат регуляторними організаціями [3–5].

У плацебо-контрольованому дослідженні DAPA-HF («Дапагліфлозин та профілактика несприятливих наслідків при серцевій недостатності») інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу дапагліфлозин, на додаток до іншої рекомендованої терапії, знижував ризик смерті та госпіталізації, асоційованих з СН, та зменшував вираженість симптомів у 4744 пацієнтів із СНзнФВ [6]. У поточному аналізі прагнули досягти наступних цілей: 1) оцінити, чи впливає дапагліфлозин на клінічні наслідки в дослідженні DAPA-HF залежно від ступеня симптоматичних порушень на початку дослідження та 2) вивчити вплив дапагліфлозину на показники стану здоров’я, що оцінювали за різними шкалами KCCQ, — валідованого самостійно заповнюваного опитувальника, що дозволяє кількісно виразити пов’язані з СН симптоми, функціональний статус та якість життя.

Методи

Дані, на які спираються результати, описані в цій статті, можуть бути отримані відповідно до політики загального доступу до даних компанії «AstraZeneca» [7]. DAPA-HF — рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження, в якому оцінювали ефективність та безпеку дапагліфлозину в дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо при додаванні до стандартної терапії СНзнФВ. Дизайн, вихідні дані та основ­ні результати дослідження вже опубліковані [8]. Етичні комітети всіх 410 центрів із 20 країн світу, які брали участь у дослідженні, затвердили протокол, і всі пацієнти дали письмову інформовану згоду.

Учасники дослідження

Чоловіки та жінки віком ≥18 років із СН мали право на участь у дослідженні, якщо належали до функціонального класу (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) ≥II, мали фракцію викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) ≤40% та отримували оптимальну фармакологічну і девайсну терапію СН. Крім того, концентрація N-кінцевого пропептиду натрійуретичного гормону (NT-proBNP) в учасників мала становити ≥600 пг/мл (≥400 пг/мл у разі госпіталізації у зв’язку з СН протягом попередніх 12 міс). У пацієнтів із фібриляцією або тріпотінням передсердь концентрація NT-proBNP повинна була становити ≥900 пг/мл незалежно від анамнезу госпіталізації з приводу СН. Основні критерії виключення: симптоми артеріальної гіпотензії або систолічний артеріальний тиск (АТ) <95 мм рт. ст., розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м² (або швидке зниження функції нирок), цукровий діабет (ЦД) 1-го типу та інші стани, які з високою ймовірністю перешкоджали б участі пацієнта в дослідженні або сильно скорочували тривалість життя пацієнтів. Повний список критеріїв виключення наведено у статті, де описується дизайн дослідження [9].

Процедури в рамках дослідження

Після надання інформованої згоди пацієнтами з 1-го візиту починали період скринінгу, який тривав 14 днів, під час якого перевіряли критерії включення та виключення в дослідження. 2-й візит був візитом рандомізації, під час якого проводили стратифікацію за діагнозом ЦД 2-го типу (визначали як наявний діагноз або рівень глікозильованого гемоглобіну ≥6,5% (≥48 ммоль/моль)). Після рандомізації контрольні візити відбувалися через 14; 60; 120; 240 та 360 днів, після цього через кожні 4 міс. Візит незабаром після рандомізації (14 днів) включений для оцінки функції нирок та АТ (а також симптомів артеріальної гіпотензії); цей візит допускався також для корекції вихідної діуретичної чи іншої другорядної терапії. У разі несподіваного різкого зниження рШКФ, гіповолемії або артеріальної гіпотензії (або щоб уникнути цих станів) допускали зниження дози (<5 мг/добу дапагліфлозину або плацебо) або тимчасове припинення терапії досліджуваним препаратом; проте після цього в усіх можливих випадках заохочувалося підвищення дози (або повторна ініціація терапії).

Клінічні наслідки

Первинним результатом дослідження був комбінований показник, що об’єднував епізоди погіршення перебігу СН (госпіталізація у зв’язку з СН або невідкладний візит до клініки у зв’язку з СН), або серцево-судинна смерть, залежно від того, що наставало раніше. Додатковими клінічними наслідками, які оцінювали, були госпіталізація у зв’язку з СН або серцево-судинна смерть, погіршення перебігу СН (госпіталізація або невідкладний візит до клініки у зв’язку з СН), госпіталізація у зв’язку з СН, серцево-судинна смерть або смерть з будь-якої причини.

KCCQ

Опитувальник KCCQ пацієнти заповнювали в електронному вигляді без допомоги персоналу медичного закладу при рандомізації, через 4 та 8 міс. KCCQ — самозаповнюваний інструмент оцінки, який складається з 23 пунктів, що дозволяє кількісно оцінити специфічні для СН симптоми (частоту, тяжкість та нещодавні зміни), фізичну активність, якість життя та соціальну активність у попередні 2 тиж. Загальний показник симптомів (total symptom score — TSS) кількісно визначає їх частоту та тяжкість, клінічний сумарний показник (clinical summary score — CSS) включає фізичні шкали фізичної активності та симптомів, а загальний сумарний показник (overall summary score — OSS) виводиться із загального показника симптомів, фізичної активності, якості життя та соціального функціонування. Для кожної шкали незалежно встановлюються достовірність, відтворюваність, сприйнятливість та інтерпретованість. Бали переводили в діапазон від 0 до 100, де вищі показники відображають кращий стан здоров’я [10].

Статистичний аналіз

Пацієнти були розділені на 3 підгрупи на підставі терцилів вихідного показника KCCQ-TSS (шкала KCCQ, попередньо визначена як вторинна кінцева точка): (i) ≤65,6, (ii) 65,7–87,5 та (iii) >87,5 балів. Вихідні характеристики узагальнювали як середнє та стандартне відхилення, медіана, міжквартильний діапазон чи відсоток. Для порівняння тенденцій у різних категоріях KCCQ використовували за переробкою Кьюзика критерій Вілкоксона для тенденцій [11]. Частоту серцево-судинної смерті та погіршення СН для різних терцилів KCCQ-TSS (незалежно від призначеного лікування) розраховували і порівнювали, використовуючи метод Каплана — Майєра.

Для порівняння ефектів дапагліфлозину та плацебо оцінені клінічні наслідки для різних терцилів за KCCQ-TSS, дані про час до події оцінювали за допомогою методу Каплана — Майєра і використовували моделі пропорційного ризику за Коксом, стратифіковані залежно від наявності/відсутності ЦД, госпіталізації у зв’язку з СН і групою лікування як фіксованих ефектів, для розрахунку коефіцієнту ризику (КР), 95% довірчого інтервалу (ДІ) та двосторонніх значень величини р.

Проаналізовано різницю між групами лікування в середньому значенні показників KCCQ-TSS, CSS і OSS через 4 і 8 міс у пацієнтів, що вижили, використовуючи змішану модель повторних вимірювань, та оцінено середні відмінності за методом найменших квадратів між групами лікування після корекції на вихідні значення KCCQ. Проведено аналіз даних пацієнтів, які відповідали на терапію, оцінюючи частку пацієнтів з погіршенням та клінічно значущим поліпшенням за KCCQ через 8 міс. Використовували встановлені, клінічно значущі пороги значень KCCQ: ≥5 (незначні), ≥10 (помірні) та ≥15 балів (виражені) зміни для всіх аналізів даних пацієнтів, які відповідали на терапію за KCCQ [12].Частку пацієнтів, які демонстрували відповідь на лікування, порівнювали між тими, хто отримував дапагліфлозин і плацебо, використовуючи множинну підстановку пропущених значень KCCQ.

Відношення шансів (ВШ) для оцінки відмінностей між групами лікування та відповідні 95% ДІ та двосторонні величини р розраховували на основі моделей логістичної регресії (які включали групу лікування, стратифікаційну змінну (ЦД 2-го типу при рандомізації) та вихідне значення KCCQ); у моделях використовували дані, що заміщають пропущені значення KCCQ, та комбінували оцінки, використовуючи правила Рубіна. Пропущені дані підставляли, використовуючи припущення про випадково пропущені дані та модель зіставлення на основі передбаченого середнього показника пропущених даних, метод повністю умовної специфікації, згідно з MI (Multiple imputation, множина підстановка) — процедурою програми «SAS» (зая­ва про повністю умовну специфікацію).

Модель підстановки даних включала групу лікування, стратифікацію при рандомізації залежно від статусу ЦД 2-го типу, показників KCCQ на вихідному рівні, через 4 та 8 міс, а також дискретну змінну, що представляє кількість подій, пов’язаних із СН (0; 1; ≥2), в інтервалі від рандомізації до 4 міс та від 4 до 8 міс. Клінічні випадки пацієнтів з летальним кінцем розглядали як без поліпшень під час аналізу даних щодо поліпшення стану або як з погіршенням у ході аналізу даних щодо погіршення стану. У пацієнтів із вихідним занадто високим, щоб відчувати поліпшення з урахуванням певного порогу, показником KCCQ (наприклад вихідний показник ≥95 балів для порогу 5 балів), поліпшенням вважалося, якщо показник залишався високим (тобто ≥95 балів) через 8 міс. Аналогічно у пацієнтів, у яких вихідний показник KCCQ був занадто низьким, щоб відчувати погіршення стану, були визначені як погіршення стану за умови, що цей показник залишався низьким через 8 міс від початку дослідження. Кількість пацієнтів, які потребують лікування, на одного вилікуваного (number needed to treat — NNT) разом із відповідними 95% ДІ розраховували за методом, описаним R. Bender (2001) [13].

Усі аналізи проводили з використанням програмного забезпечення «STATA» версія 15,1 («College Station», Техас, США) та «SAS» версія 9,4 («SAS Institute», Північна Кароліна, США). Значення р=0,05 вважали статистично достовірним.

Результати

Характеристика пацієнтів

Загалом 4443 пацієнти (93,7% усієї популяції учасників дослідження) мали дані KCCQ на початковому етапі. Відзначалися деякі незначні відмінності між пацієнтами з/без наявності показників KCCQ-TSS на початку дослідження, хоча більшість клінічних характеристик були подібними. Пацієнти, рандомізовані до групи дапагліфлозину та плацебо, були рівномірно розподілені серед тих, хто мав і у кого були відсутні показники KCCQ-TSS на початку дослідження. Не виявлено також відмінностей у клінічних наслідках між пацієнтами з наявністю значень KCCQ-TSS при рандомізації та їх відсутності. З них у 4141 пацієнта (89,7% з пацієнтів, що вижили) проводили оцінку за KCCQ через 4 міс (для 130 дані KCCQ відсутні через смерть, 473 — через інші причини, окрім смерті) і у 3955 (88,3% пацієнтів, що вижили) проводили оцінку за KCCQ через 8 міс (для 257 дані KCCQ відсутні через смерть, для 532 — з інших причин). Частка пацієнтів із відсутніми даними KCCQ була подібною в групі дапагліфлозину та плацебо через 4 та 8 міс (89,9 та 89,6%; 88,7 та 87,6% відповідно). Медіана KCCQ-TSS становила 77,1 (міжквартильний діапазон 58,3–91,7). Кількість і частка пацієнтів, які складали різні терцилі за KCCQ-TSS, наведені в таблиці. Порівняно з учасниками з високими вихідними показниками KCCQ-TSS ті, у кого показники були нижчі, були молодшого віку, серед них було більше жінок, осіб європеоїдної раси та учасників, набраних у дослідження в Європі, Північній та Південній Америках (і менше учасників з Азії — спостереження також зроблене в попередніх міжнародних дослідженнях стосовно СНзнФВ) [14]. Вони також мали вищий індекс маси тіла, рівень натрійуретичного пептиду (brain natriuretic peptide — BNP), нижчий рівень рШКФ (див. таблицю) і вищу ймовірність ФК III/IV за NYHA, ніж класу II, вищу ймовірність ЦД 2-го типу та фібриляції передсердь. Щодо базової терапії СН, пацієнти з нижчим вихідним KCCQ-TSS частіше отримували антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів та діуретики. Вихідний рівень призначення інгібіторів рецепторів ангіотензину і неприлізину (ІРАН) загалом був низьким, але подібним до різних вікових груп. Частка пацієнтів, яким встановлювали імплантовані серцеві пристрої, в цілому була подібною для різних підгруп з KCCQ-TSS.

Таблиця. Вихідні характеристики популяції учасників дослідження, які заповнили KCCQ

Клінічні наслідки

У пацієнтів із нижчим вихідним KCCQ-TSS була вищою частота серцево-судинної смерті і погіршення перебігу СН (25,0; 17,3 і 13,6% у пацієнтів з різними терцилями за KCCQ-TSS ≤65,6; 65,7–87,5 та >87,5 відповідно; р<0,001). У моделях пропорційного ризику за Коксом пацієнти із нижчими вихідними показниками KCCQ-TSS мали вищий ризик серцево-судинної смерті або погіршення СН: терциль >87,5: референсний терциль 65,787,5: КР 1,30 (95% ДІ 1,08–1,56); р=0,006; терциль ≤65,6: КР 1,93 (95% ДІ 1,62–2,30); р<0,001 (рис. 1).

Рисунок 1. Час до першої події серцево-судинної смерті або погіршення перебігу СН за терцилями KKCQ-TSS при рандомізації

Терциль >87,5: референсний; терциль 65,7–87,5: КР 1,30 (95% ДІ 1,08–1,56), p=0,006; терциль ≤65,6: КР 1,93 (95% ДІ 1,62–2,30), p<0,001.

Вплив дапагліфлозину на низку клінічних наслідків узагальнено на рис. 2. Дапагліфлозин знижував частоту первинної кінцевої точки, серцево-судинної смерті або погіршення СН, для всього діапазону показників KKCQ-TSS, без ознак гетерогенності ефекту лікування; у пацієнтів з кожного терцилю відмічали статистично значущі поліпшення: КР 0,70 (95% ДІ 0,57–0,86), 0,77 (95% ДІ 0,61–0,98) та 0,62 (95% ДІ 0,46–0,83) відповідно; р для гетерогенності = 0,52. Подібні результати відмічено для серцево-судинної смерті або госпіталізації у зв’язку з СН, подій погіршення перебігу СН, госпіталізації у зв’язку з СН, серцево-судинної смерті і смерті з будь-якої причини (див. рис. 2; значення р для гетерогенності не є статистично значущими).

Рисунок 2. Вплив дапагліфлозину порівняно з плацебо на клінічні події за терцилями KCCQ-TSS на вихідному рівні

Результати з оцінки стану здоров’я

Середні зміни KCCQ-TSS, CSS та OSS представлені на рис. 3. У пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, відзначали помірне, але статистично значуще поліпшення середніх показників KCCQ-TSS, CSS та OSS через 4 міс (на 1,9; 1,8 та 1,7 бала вище порівняно з плацебо; р<0,0001 для всіх). Ці відмінності між дапагліфлозином і плацебо зростали з часом, відповідні середні відмінності через 8 міс становили 2,8; 2,5 та 2,3 бала на користь дапагліфлозину порівняно з плацебо (р<0,0001 для всіх).

Рисунок 3. Вплив дапагліфлозину порівняно з плацебо на показники KCCQ протягом 8 міс

Вплив дапагліфлозину порівняно з плацебо на середні показники: A) KCCQ-TSS, Б) KCCQ-CSS та В) KCCQ-OSS протягом 8 міс лікування. Аналіз включає пацієнтів, які живі на момент оцінки за KCCQ (включно 4 і 8 міс).

Результати аналізу даних пацієнтів із відповіддю на лікування показано на рис. 4 (А–Е). Клінічно значуще погіршення — зниження ≥5 балів у KCCQ-TSS виявлено у меншої частки пацієнтів, які отримували дапагліфлозин: 25,3 порівняно з 32,9%; ВШ 0,84 (95% ДІ 0,78–0,90); р<0,0001; у більшої частки пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, відзначалося як мінімум незначне (58,3 порівняно з 50,9%), помірне (54,5 порівняно з 47,6%) або виражене (54,0 порівняно з 48,2%) поліпшення: ВШ 1,15 (95% ДІ 1,08–1,23), 1,15 (95% ДІ 1,08–1,22), 1,14 (95% ДІ 1,07–1,22) відповідно; NNT 14 (95% ДІ 10–23), 15 (95% ДІ 11–25) та 18 (95% ДІ 12–35) відповідно; р<0,0001 для всіх); див. рис. 4 А, Б). Для KCCQ-CSS та OSS отримано подібні результати (див. рис. 4 В–Е).

Рисунок 4. Аналіз даних пацієнтів щодо відповіді на лікування для клінічно значущих змін в KCCQ через 8 міс при лікуванні дапагліфлозином порівняно з плацебо

Аналізи даних пацієнтів щодо відповіді на терапію, для клінічно значущих змін в (А і Б) KCCQ-TSS, (В і Г) KCCQ-CSS та (Д і Е) KCCQ-OSS при лікуванні дапагліфлозином порівняно з плацебо через 8 міс. Випадки смерті розцінювалися як відсутність поліпшення або як погіршення (при розрахунках поліпшення і погіршення відповідно).

Обговорення

У представленому дослідженні, в якому оцінювали заздалегідь визначені показники стану здоров’я, використовуючи KCCQ у дослідженні DAPA-HF, лікування дапагліфлозином знижувало ризик всіх ключових клінічних подій, включаючи первинну комбіновану кінцеву точку: серцево-судинну смерть або погіршення перебігу СН, а також її компонентів, подібною мірою у всьому діапазоні показників KCCQ у вихідний момент, що свідчить про те, що позитивний ефект дапагліфлозину на наслідки СН не залежить від ступеня порушення стану здоров’я у вихідний момент. Крім того, дапагліфлозин статистично значуще поліпшував показники KCCQ-TSS, CSS та OSS (які в сукупності характеризують симптоми, якість життя і фізичне та соціальне функціонування), і ці ефекти з часом зростали. Зрештою у статистично значущо меншої частки пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, відзначали клінічно значуще погіршення, а у статистично значної більшості відзначали як мінімум незначне, помірне або виражене клінічно значуще поліпшення стану здоров’я. Ці ефекти були значними, NNT коливався від 12 до 18 через 8 міс лікування.

Отримані результати дозволяють зробити ряд важливих висновків. По-перше, аналізи клінічних наслідків за підгрупами із різними вихідними показниками KCCQ-TSS не демонструють гетерогенності щодо користі дапагліфлозину залежно від величини вихідних симптоматичних порушень. Раніше опубліковані заздалегідь визначені аналізи підгруп первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть або погіршення СН) свідчили про те, що користь дапагліфлозину може бути більш виражена у пацієнтів з ІІ класом за NYHA порівняно з класами ІІІ–ІV [6]. Однак клас за NYHA хоч і є важливим з прогностичної точки зору, він являє собою більш суб’єктивну, довільну і не орієнтовану на пацієнта оцінку тягаря симптомів, а враховуючи даний звіт, спостереження, проведені в попередньому аналізі за підгрупами залежно від класу за NYHA, ймовірно, є випадковим результатом.

По-друге, отримані результати знач­но розширюють описаний раніше вплив дапагліфлозину на стан здоров’я, що оцінюється за допомогою KCCQ, у пацієнтів із СНзнФВ. У дослідженні DEFINE-HF («Вплив дапагліфлозину на біомаркери, симптоми та функціональний статус пацієнтів із серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду»), рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні з вибіркою помірного розміру, яке проводили в 26 центрах у США, дапагліфлозин також демонстрував сприятливу дію на декілька шкал KCCQ — зі злегка більш вищими середніми відмінностями на користь дапагліфлозину порівняно з плацебо (наприклад 4,8 бала для KCCQ-TSS), ніж у дослідженні DAPA-HF, але схожими з результатами аналізів даних у пацієнтів із відповіддю та показниками NNT (тобто NNT, що дорівнює 10, для поліпшення на 5 балів або більше в KCCQ-OSS), після 12 тиж лікування [15].

Отримані в поточному дослідженні результати підтверджують цю позитивну дію на симптоми, функціональний статус та якість життя у значно більшому міжнародному дослідженні з більшою тривалістю спостереження і можливістю оцінки впливу дапагліфлозину на клінічні результати для різних діапазонів значень KCCQ на вихідному рівні. Разом результати досліджень DEFINE-HF і DAPA-HF доповнюють один одного і свідчать, що дапагліфлозин статистично значуще поліпшує стан здоров’я, асоційований з СН, згідно з оцінкою за KCCQ, при цьому ефект проявляється на початку та зберігається у довгостроковій перспективі.

По-третє, величина покращення оцінки KCCQ, яку виявлено при терапії дапагліфлозином порівняно з плацебо в дослідженні DAPA-HF, перевищує показники для інших ефективних методів лікування СНзнФВ. Наприклад, у дослідженні SHIFT («Лікування систолічної серцевої недостатності інгібітором If-каналів івабрадином») застосування івабрадину приводило до середнього поліпшення оцінки KCCQ-OSS на 2,4 бала, і до середнього поліпшення оцінки KCCQ-CSS на 1,8 бала, після 12 міс лікування [16]. У дослідженні PARADIGM-HF («Проспективне порівняння ІРАН [інгібітора рецепторів ангіотензину-неприлізину] та іАПФ [інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту] для визначення впливу на загальну смертність і захворюваність СН») застосування сакубітрилу/валсартану приводило до поліпшення у KCCQ-OSS та KCCQ-CSS, що становило 1,3 та 0,9 бала відповідно порівняно з еналаприлом, після 8 міс лікування (хоча вихідну оцінку KCCQ не проводили, що ускладнює інтерпретацію результатів) [17]. У дослідженні HF-ACTION («Серцева недостатність: контрольоване дослідження з вивчення наслідків при фізичному навантаженні») лікувальна фізкультура при СНзнФВ зумовлювала поліпшення KCCQ-OSS на 1,9 бала [18]. У дослідженні MADIT-CRT (багатоцентрове дослідження імплантації автоматичного дефібрилятора із серцевою ресинхронізуючою терапією) у пацієнтів із СНзнФВ і подовженням інтервалу QRS серцева ресинхронізаційна терапія зумовлювала поліпшення за KCCQ-TSS, CSS та OSS на 2,0; 2,0 та 2,4 бала відповідно у пацієнтів з блокадою лівої ніжки пучка Гіса і не викликала значного покращення за KCCQ у пацієнтів без блокади лівої ніжки пучка Гіса [19]. Важливо зазначити, що порівняння середніх відмінностей у оцінці за KCCQ між групами адекватно не відображали клінічно значущі зміни в окремих пацієнтів (оскільки ефекти у великих вибірках усереднені). Тому, з клінічної точки зору, інформативнішими є аналізи даних пацієнтів з відповіддю на лікування, у яких оцінюється частка пацієнтів з клінічно значущими змінами (погіршення або поліпшення за KCCQ). Хоча аналізи даних пацієнтів з відповіддю на лікування раніше проводили рідко, величина поліпшення (включаючи NNT) у разі терапії дапагліфлозином при аналізах даних пацієнтів з відповіддю на лікування у дослідженні DAPA-HF також демонструє переваги порівняно з раніше отриманими результатами [16, 17]. Важливо також зазначити, що NNT для клінічно значущого поліпшення за KCCQ, що відмічено у дослідженні DAPA-HF, слід інтерпретувати з урахуванням порівняння пацієнтів, які отримували дапагліфлозин та плацебо (у яких також відзначалося поліпшення стану здоров’я, що узгоджується з «ефективністю плацебо», які спостерігаються у нашому дослідженні, у дослідженні DEFINE-HF з дапагліфлозином і в плацебо контрольованих дослідженнях інших препаратів для лікування СНзнФВ) [16]. Враховуючи важливість зменшення тягаря симптомів і функціональних обмежень, а також те, що поліпшення якості життя — ключова мета лікування при СН, яку підкреслюють клінічні рекомендації та нормативні організації, наші висновки забезпечують додаткову підтримку дапагліфлозину як нового препарату для лікування пацієнтів із СНзнФВ.

Результати представленого дослідження слід розглядати, враховуючи деякі потенційні обмеження. Оцінка клінічних наслідків (серцево-судинна смерть та погіршення перебігу СН) за терцилями значень KCCQ-TSS на вихідному рівні була апостеріорною. Кількість пацієнтів негроїдної раси була порівняно незначною, проте подібною до інших міжнародних досліджень СНзнФВ. У незначної частки пацієнтів дані KCCQ були відсутні. Як і в інших дослідженнях, заздалегідь обрані критерії включення і виключення зменшать кількість зарахованих у дослідження госпіталізованих пацієнтів та інших пацієнтів з дуже високим ризиком. Ці обмеження можуть впливати на використання отриманих результатів у ширшій популяції пацієнтів.

Висновок

У дослідженні DAPA-HF лікування дапагліфлозином знижувало смертність та частоту госпіталізації у зв’язку з СН при різних вихідних показниках KCCQ і зменшувало вираженість симптомів, поліпшувало функціональний статус та якість життя пацієнтів із СНзнФВ. Крім того, дапагліфлозин достовірно збільшував частку пацієнтів з незначним, помірним або вираженим поліпшенням стану здоров’я; ці ефекти були клінічно значущими.

За матеріалами: Kosiborod M.N., Jhund P.S., Docherty K.F. et al. (2020) Effects of Dapagliflozin on Symptoms, Function, and Quality of Life in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Results From the DAPA-HF Trial. Circulation, 141(2): 90–99. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044138.

Список використаної літератури

• 1. Bui A.L., Horwich T.B., Fonarow G.C. (2011) Epidemiology and risk profile of heart failure.Nat Rev Cardiol., 8: 30–41. doi: 10.1038/nrcardio.2010.165.
• 2. Reddy P., Dunn A.B. (2000) The effect of beta-blockers on health-related quality of life in patients with heart failure.Pharmacotherapy, 20: 679–689. doi: 10.1592/phco.20.7.679.35178.
• 3. Lewis E.F., Johnson P.A., Johnson W. et al. (2001) Preferences for quality of life or survival expressed by patients with heart failure. J Heart Lung Transplant., 20: 1016–1024. doi: 10.1016/s1053-2498(01)00298-4.
• 4. Tsevat J., Weeks J.C., Guadagnoli E. et al. (1994) Using health-related quality-of-life information: clinical encounters, clinical trials, and health policy. J Gen Intern Med., 9: 576–582. doi: 10.1007/bf02599287.
• 5. US-FDA (2019) Treatment for Heart Failure: Endpoints for Drug Development Guidance for Industry (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/treatment-heart-failure-endpoints-drug-development-guidance-industry).
• 6. McMurray J.J.V., Solomon S.D., Inzucchi S.E. et al. (2019) Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N. Engl. J. Med., 381: 1995–2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303.
• 7. AstraZeneca (2019) AstraZeneca Clinical Trials — Disclosure Commitment (https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure).
• 8. McMurray J.J.V., DeMets D.L., Inzucchi S.E. et al. (2019) DAPA-HF Committees and Investigators. The Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) trial: baseline characteristics. Eur. J. Heart Fail., 21: 1402–1411. doi: 10.1002/ejhf.1548.
• 9. McMurray J.J.V., DeMets D.L., Inzucchi S.E. et al. (2019) DAPA-HF Committees and Investigators. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur. J. Heart Fail., 21: 665–675. doi: 10.1002/ejhf.1432.
• 10. Green C.P., Porter C.B., Bresnahan D.R. et al. (2000) Development and evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: a new health status measure for heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 35: 1245–1255. doi: 10.1016/s0735-1097(00)00531-3.
• 11. Cuzick J.A. (1985) Wilcoxon-type test for trend. Stat. Med., 4: 87–90. doi: 10.1002/sim.4780040112.
• 12. Spertus J., Peterson E., Conard M.W. et al. (2005) Cardiovascular Outcomes Research Consortium. Monitoring clinical changes in patients with heart failure: a comparison of methods.Am. Heart J., 150: 707–715. doi: 10.1016/j.ahj.2004.12.010.
• 13. Bender R. (2001) Calculating confidence intervals for the number needed to treat. Control. Clin. Trials, 22: 102–110. doi: 10.1016/s0197-2456(00)00134-3.
• 14. Dewan P., Jhund P.S., Shen L. et al. (2019) Heart failure with reduced ejection fraction: comparison of patient characteristics and clinical outcomes within Asia and between Asia, Europe and the Americas. Eur. J. Heart Fail., 21: 577–587. doi: 10.1002/ejhf.1347.
• 15. Nassif M.E., Windsor S.L., Tang F. et al. (2019) Dapagliflozin effects on biomarkers, symptoms, and functional status in patients with heart failure with reduced ejection fraction: The DEFINE-HF Trial. Circulation, 140: 1463–1476. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042929.
• 16. Ekman I., Chassany O., Komajda M. et al. (2011) Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur. Heart J., 32: 2395–2404. doi: 10.1093/eurheartj/ehr343.
• 17. Lewis E.F., Claggett B.L., McMurray J.J.V. et al. (2017) Health-related quality of life outcomes in PARADIGM-HF. Circ. Heart Fail., 10: e003430. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003430.
• 18. Flynn K.E., Piña I.L., Whellan D.J. et al. (2009) Effects of exercise training on health status in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA, 301: 1451–1459. doi: 10.1001/jama.2009.457.
• 19. Veazie P.J., Noyes K., Li Q. et al. (2012) Cardiac resynchronization and quality of life in patients with minimally symptomatic heart failure.J. Am. Coll. Cardiol., 60: 1940–1944. doi: 10.1016/j.jacc.2012.06.054.