Вплив терапії урсодезоксихолевою кислотою на кислотні та лужні гастроезофагеальні рефлюкси у хворих з біліарною патологією

ВСТУП

Проблема патології гепатобіліарної системи вкрай актуальна для гастроентерологів України. Так, за даними Центру медичної статистики МОЗ України, з 1992 по 1999 р. захворюваність на жовчнокам’яну хворобу (ЖКХ) зросла в 2,1 раза (1992 р. — 31,2 на 100 тис. населення; 1999 р. — 64,9), на холецистит та холангіт — на 35,2% (Голубчиков М.В., 2000).

Проведений нами аналіз висновків ультразвукових обстежень за 2005 р., виконаних на базі Міської поліклініки № 2 м. Вінниці, показав, що ЖКХ виявляли у 3,39% пацієнтів, яким було проведене ультразвукове обстеження органів черевної порожнини (Палій І.Г. та співавт., 2007).

Не менш важлива ця проблема і для розвинутих країн світу. Зокрема поширеність ЖКХ у США становить від 7,9% (серед чоловіків) до 16,6% (серед жінок). Показники поширеності ЖКХ в Європі наближаються до американських. Такі дані отримано у великому скринінговому дослідженні ЖКХ, проведеному в США та Італії (Attili A.F. et al., 1995; Everhart J.E. et al., 1999).

Препаратом вибору при лікуванні неускладнених форм ЖКХ та біліарної патології є урсодезоксихолева кислота в дозі 10–15 мг/кг маси тіла на добу (Губергриц Н.Б., Бен Хмида Макрем Бен Мекки, 2005; Щербинина М.Б., Литвяк Э.И., 2005). Крім того, урсодезоксихолеву кислоту широко застосовують у лікуванні дискінезії жовчовивідних шляхів та при дуодено-гастральному рефлюксі жовчі, який виявляють у 75–80% пацієнтів з ЖКХ (Бабак О.Я., 2003; Щербинина М.Б., Литвяк Э.И., 2005).

Водночас в осіб з ЖКХ доволі часто (у 65,2% випадків) діагностують гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ) (Чернобровий В.М. та співавт., 2007а).

Тому дуже важливо, щоб під час лікування урсодезоксихолевою кислотою в осіб з ЖКХ був відсутній негативний вплив цього фармакопрепарату на перебіг ГЕРХ. Це покращить виконання пацієнтами протоколу лікування та забезпечить кращий прогноз захворювання. Водночас у сучасній науковій літературі нами не виявлено результатів досліджень впливу урсодезоксихолевої кислоти на кислотні та лужні гастроезофагеальні рефлюкси в осіб з ГЕРХ (Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д., 2000).

Мета дослідження — вивчити вплив урсодезоксихолевої кислоти на кислотні та лужні гастроезофагеальні рефлюкси у осіб, які отримують планове консервативне лікування з приводу ЖКХ.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Протягом 2004–2007 рр. у клініко-діагностичній гастроентерологічній лабораторії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова нами проведено обстеження 19 пацієнтів (12 чоловіків та 7 жінок) з діагнозом ЖКХ І–ІІ стадії, які отримували лікування урсодезоксихолевою кислотою (препарат Урсосан виробництва компанії «PRO.MED.CS Praha a.s.») з розрахунку 10 мг/кг маси тіла. Ці хворі становили основну групу. Урсодезоксихолеву кислоту пацієнти приймали 1 раз на добу о 22.00. Таке дозування вважається найбільш оптимальним для лікування ЖКХ в сучасних умовах (Бабак О.Я., 2003; Губергриц Н.Б., Бен Хмида Макрем Бен Мекки, 2005; Щербинина М.Б., Литвяк Э.И., 2005). Середній вік хворих становив 43,7±3,4 року, середній зріст — 170,8±1,9 см, середня маса тіла – 71,4±2,7 кг.

Крім того, були обстежені 23 хворих (12 чоловіків та 11 жінок), яким діагностовано ЖКХ І–ІІ стадії і які не отримували урсодезоксихолеву кислоту. Ці особи становили контрольну групу. Середній вік хворих — 41,8±2,51 року, середній зріст — 167,7±1,7 см, середня маса тіла – 68,2±3,3 кг.

Різниця між групами за віком, зростом, масою та статтю була невірогідною (р>0,05).

Діагноз ЖКХ верифікували під час проведення ультразвукового дослідження жовчного міхура на апараті Toshiba SSA-220A та Logiq 200.

З метою візуальної оцінки стану слизової оболонки хворим проводили фіброезофагогастродуоденоскопію (ФЕГДС). Ерозивні ушкодження в стравоході оцінювали згідно з Лос-Анджелеською класифікацією діагностики рефлюкс-езофагіту (Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д., 2000; Передерий В.Г., Чернявский В.В., 2004).

З дослідження виключали пацієнтів, які потребували хірургічного лікування ЖКХ, осіб з аксіальною грижою стравохідного отвору діафрагми, пацієнтів з ерозивно-виразковими ушкодженнями шлунка і дванадцятипалої кишки, хворих, які приймали блокатори секреції хлористоводневої кислоти (блокатори Н⁺-К⁺-АТФази і блокатори Н₂-рецепторів гістаміну) за 7 днів до проведення обстеження.

Усім учасникам дослідження проведено добовий езофаго-рН-моніторинг. У хворих контрольної групи езофаго-рН-моніторинг виконували до початку прийому урсодезоксихолевої кислоти.

З метою оцінки можливої антирефлюксної дії урсодезоксихолевої кислоти хворим основної групи проводили добовий езофаго-рН-моніторинг на 5-ту–7-му добу прийому цього препарату.

Добовий езофаго-рН-моніторинг виконували з використанням ацидогастрографа АГ-1рН-М та електродної системи гастроентерологічної, розробленої медико-інженерним колективом під керівництвом професора В.М. Чернобрового.

Перед дослідженням проводили градуювання мобільного накопичувача рН-метричної інформації та рН-мікрозонду в буферних розчинах з рН 1,68 і 6,86, підігрітих до температури 37 °С.

рН-мікрозонд вводили пацієнтам у стравохід через ніс на глибину 35–37 см з таким розрахунком, щоб активний електрод був розташований на 5 см вище нижнього стравохідного сфінктера. Орієнтиром для вибору глибини введення рН-мікрозонда слугував зріст пацієнта і дані ФЕГДС про відстань від різців до нижнього стравохідного сфінктера. Мобільний накопичувач рН-метричної інформації проводив заміри внутрішньостравохідного рН з інтервалом 8 с (Чернобровий В.М. та співавт., 2006; 2007а, б).

Під час проведення дослідження хворим не рекомендувалось перебувати в горизонтальному положенні з 07.00 до 22.00.

Оцінку результатів добового езофаго- рН- моніторингу виконували за такими параметрами: визначення загальної кількості кислотних (внутрішньостравохідний рН <4) і лужних (внутрішньостравохідний рН >7) гастроезофагеальних рефлюксів; визначення кількості таких рефлюксів тривалістю >5 хв; сумарна оцінка відсотку вимірів внутрішньостравохідного рН <4 і >7 від загальної кількості вимірів, також оцінювали відсотки вимірів внутрішньостравохідного рН, розподілених за інтервалами рН (ІрН) від загальної кількості вимірів.

Дані добового езофаго-рН-моніторингу вивчались нами за 1 добу, денний (07.00–22.00) і нічний (22.00– 07.00) період.

Додатково нами вивчалися показники мінімального (min pH), максимального (max pH), моди (Mo pH) і медіани (Me pH) внутрішньостравохідного рН. Для визначення норми результатів добового езофаго- рН- моніторингу використовували критерії, розроблені нами на основі досліджень практично здорових осіб (Чернобровий В.М. та співавт., 2006).

При статистичній обробці отриманих результатів використовували середню арифметичну і середню похибку середньої арифметичної, які розраховували за загальновідомими формулами. Обчислення статистичної вірогідності відмінностей середньої арифметичної виконували за критерієм Стьюдента з використанням спеціальних таблиць. Для виконання статистичної обробки використовували персональний IBM-сумісний комп’ютер Pentium S та програму Microsoft Excel 97.

Таблиця 1
Характеристика параметрів добового езофаго-рН-моніторингу до початку прийому та на 5-ту–7-му добу
лікування урсодезоксихолевою кислотою

Таблиця 2
Характеристика параметрів добового езофаго-рН-моніторингу до початку прийому та на 5-ту–7-му добу  лікування урсодезоксихолевою кислотою за денний період (07.00–22.00)

Таблиця 3
Характеристика параметрів добового езофаго-рН-моніторингу до початку прийому та на 5-ту–7-му добу лікування урсодезоксихолевою кислотою за нічний період (22.00–07.00)

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Аналіз результатів добового езофаго- рН- моніторингу в контрольній і основній групах свідчить, що за параметрами ці групи вірогідно не відрізнялися (р>0,05) (табл. 1). Так, загальна кількість кислотних гастроезофагеальних рефлюксів і кількість таких рефлюксів тривалістю >5 хв до прийому урсодезоксихолевої кислоти становили 70,9±16,2 і 3,6±1,2 епізоду, а на 5-ту–7-му добу лікування цим фармакопрепаратом — 87,5±28,3 і 5,3±1,7 відповідно (р>0,05).

Загальна кількість лужних гастроезофагеальних рефлюксів і кількість таких рефлюксів тривалістю >5 хв до початку лікування становила 85,2±19,2 і 6,2±1,8 епізоду, а на 5-ту–7-му добу прийому Урсосану — 99,3±20,2 і 10,9±3,1 відповідно (р>0,05).

За показниками min pH, max pH, Mo pH, Me pH контрольна і основна групи вірогідно не відрізнялися (р>0,05) між собою (див. табл. 1).

Враховуючи можливість відмінностей між основною та контрольною групами в денний та нічний час, ми провели порівняльний аналіз внутрішньостравохідного рН за цей період.

Встановлено, що протягом як денного, так і нічного часу в контрольній та основній групах параметри внутрішньостравохідного рН також вірогідно не розрізнялися (р>0,05) (табл. 2 і 3).

Загальна кількість рефлюксів за денний період в основній групі становила 48±14,4 проти 42,34±10,9 у контрольній (р>0,05) (див. табл. 2). Кількість лужних рефлюксів як загальна, так і тривалістю >5 хв також вірогідно не розрізнялася (р>0,05) між групами і становила відповідно 62,7±13,2 та 5,8±1,7 для основної проти 51,1±11,2 та 2,6±0,9 для контрольної. Відсоток часу з внутрішньостравохідним рН <4 за денний період на фоні прийому урсодезоксихолевої кислоти становив 9,4±3,4% проти 9,5±4,1% до початку лікування. Групи не відрізнялися (р>0,05) і за показниками min pH, max pH, Mo pH і Me pH внутрішньостравохідного рН за денний період (див. табл. 2).

За нічний період у групі прийому урсодезоксихолевої кислоти загальна кількість кислотних гастроезофагеальних рефлюксів становила 20,5±7,1, а кількість таких рефлюксів тривалістю >5 хв — 2,0±0,6 проти 12,2±3,9 і 1,0±0,4 у групі до початку лікування (див. табл. 3). Різниця між групами була невірогідною (р>0,05). Загальна кількість лужних рефлюксів і кіль- кість таких рефлюксів тривалістю >5 хв також не відрізнялася між основною та контрольною групами (р>0,05) і становили відповідно 14,5±4,9 та 2,8±1 проти 14,9±6,7 та 2,2±0,9.

Не виявлено вірогідних відмінностей (р>0,05) між основною та контрольною групами і за іншими показниками добового езофаго- рН- моніторингу в нічний період (див. табл. 3). Так, відсоток з внутрішньостравохідним рН <4 за нічний період для групи до лікування становив 10,1±4,6%, а для групи пацієнтів, які отримували лікування урсодезоксихолевою кислотою 17,9±4,6% (р>0,05).

Загалом на фоні прийому урсодезоксихолевої кислоти патологічний кислотний та лужний гастроезофагеальний рефлюкс виявляли у 14 (73,7%) осіб з ЖКХ; у 5 (26,3%) не виявлено патологічних гастроезофагеальних рефлюксів. До лікування рН- метричні прояви патологічних гастроезофагеальних рефлюксів виявлено у 15 (65,2%) осіб, лише у 8 (34,8%) хворих не діагностовано таких змін. Різниця між групами була невірогідною (р>0,05).

За результатами проведеного аналізу показників внутрішньостравохідного рН як до лікування, так і під час прийому Урсосану відзначено той факт, що в обох групах показники внутрішньостравохідного рН (загальна кількість кислотних гастроезофагеальних рефлюксів, кількість таких рефлюксів тривалістю >5 хв, загальна кількість лужних гастроезофагеальних рефлюксів і кількість таких рефлюксів тривалістю >5 хв, сумарна оцінка відсотку вимірів внутрішньостравохідного рН <4 і >7 від загальної кількості вимірів) перевищують показники норм, розроблених для стравоходу (Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д., 2000; Чернобровий В.М. та співавт., 2006; 2007а).

Таким чином, нами не було встановлено негативного впливу прийому препарату Урсосан на кислотні та лужні гастроезофагеальні рефлюкси.

В той же час слід брати до уваги можливість наявності ГЕРХ у таких пацієнтів, тому рішення про потребу фармакологічної корекції для профілактики ушкоджень слизової оболонки стравоходу слід приймати щодо кожного хворого індивідуально (Attwood S.E. et al., 1993; Dixon M.F. et al., 2001; Чернобровий В.М. та співавт., 2007б).

ВИСНОВКИ

За даними добового езофаго- рН- моніторингу у хворих на жовчнокам’яну хворобу препарат Урсосан (урсодезоксихолева кислота) в дозі 10 мг/кг маси тіла не спричиняє негативного впливу (р>0,05) на загальну кількість кислотних та лужних гастроезофагеальних рефлюксів, кількість таких рефлюксів тривалістю >5 хв, сумарний відсоток вимірів внутрішньостравохідного рН <4 і >7, min pH, max pH, Mo pH і Me pH внутрішньостравохідного рН, що дозволяє широко застосовувати його в лікуванні хворих на жовчнокам’яну хворобу.

Посилання

• 1. Бабак О.Я. (2003) Желчный рефлюкс: современные взгляды на патогенез и лечение. Сучасна гастроентерологія, 2(11): 28–30.
• 2. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. (2000) Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Интерфарма, Киев, 175 с.
• 3. Голубчиков М.В. (2000) Статистичний огляд захворюва¬ності населення України на хвороби печінки та жовчовивідних шляхів. Сучасна гастроентерологія, 2: 53–55.
• 4. Губергриц Н.Б., Бен Хмида Макрем Бен Мекки (2005) Билиарный сладж: констатировать или лечить? Сучасна га¬строентерологія, 4(24): 9–18.
• 5. Палій І.Г., Заїка С.В., Ясько Л.П. (2007) Актуальність ранньої діагностики жовчнокам’яної хвороби в амбулаторних умовах. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 2(159): 51.
• 6. Передерий В.Г., Чернявский В.В. (2004) Изжога. Опасно ли это? Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюк¬сной болезни, пищевода Барретта и предупреждение рака пищевода в вопросах и ответах гастроэнтеролога врачу общей практики и пациенту. ОАО «ЛОТ», Луганск, 170 с.
• 7. Чернобровий В.М., Колісник С.П., Заїка С.В. (2006) По¬рівняльні дослідження показників добового езофаго-рН-моніторингу у практично здорових і хворих на ерозивну га¬строезофагеальну рефлюксну хворобу. Вісник Вінницького національного медичного університету, 10(1): 119–122.
• 8. Чернобровий В.М., Палій І.Г., Заїка С.В. (2007а) Про¬блема гастроезофагеальних рефлюксів у хворих на жовчнокам’яну хворобу (за даними добового езофаго-рН-моніторингу). Львівський медичний часопис, 2(12): 75–78.
• 9. Чернобровий В.М., Палій І.Г., Заїка С.В., Кавка С.О., Маркевич В.Г. (2007б) Особливості добового езофаго-рН-моніторингу у хворих на ерозивну (рефлюкс-езофагіт А та В) і неерозивну форми гастроезофагеальної рефлюксної хворо¬би. Biomedical and Biosocial Antropology, 8: 127–132.
• 10. Щербинина М.Б., Литвяк Э.И. (2005) Отечественный препарат урсодезоксихолевой кислоты «Урсохол»: возмож¬ности терапии дискинезий желчевыводящих путей. Сучасна гастроентерологія, 4(24): 80–84.
• 11. Attili A.F., Carulli N., Roda E., Barbara B., Capocaccia L., Menotti A., Okoliksanyi L., Ricci G., Capocaccia R., Festi D., et al. (1995) Epidemiology of gallstone disease in Italy: prevalence data of the Multicenter Italian Study on Cholelithiasis (M.I.COL.). Am. J. Epidemiol., 141(2): 158–165.
• 12. Attwood S.E., Ball C.S., Barlow A.P., Jenkinson L., Norris T.L., Watson A. (1993) Role of intragastric and intraoesophageal alka¬linisation in the genesis of complications in Barrett’s columnar lined lower oesophagus. Gut, 34(1): 11–15.
• 13. Dixon M.F., Neville P.M., Mapstone N.P., Moayyedi P., Axon A.T. (2001) Bile reflux gastritis and Barrett’s oesophagus: further evidence of a role for duodenogastro-oesophageal reflux? Gut, 49(3): 359–363.
• 14. Everhart J.E., Khare M., Hill M., Maurer K.R. (1999) Preva¬lence and ethnic differences in gallbladder disease in the United States. Gastroenterology, 117(3): 632–639