Реактивний артрит: сучасний погляд на проблему

Реактивний артрит (РеА) — це системне захворювання, яке розвивається внаслідок хламідійної або (значно рідше) іншої інфекції у осіб з генетичною схильністю, характеризується ураженням сечостатевих органів та суглобів і нерідко поєднується з ураженням шкіри, слизових оболонок, вісцеральними проявами. РеА завершується одужанням або набуває хронічного рецидивного перебігу (Агабабова Э.Р., 1997; Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., 2002; Абрагамович О.О. та спів­авт., 2005).

РеА — давно відоме захворювання, перші описи якого знайдено у манускриптах часів Гіппократа, причому вже тоді відзначалося, що розвитку РеА передували урогенітальна чи кишкова інфекція (Colmegna I. et al., 2004). Також вважається, що саме на РеА страждав Христофор Колумб — один з його лікарів відзначав симптоми хвороби у 1496 р. Вже у XX ст., у 1916 р., французькі вчені N. Fiessinger і E. LeRoy описали «окуло-уретро-синовіальний синдром» у військово­службовців під час епідемії дизентерії в Соммі. Двома тижнями пізніше у Німеччині було опубліковано повідомлення військового лікаря, доктора H. Reiter про розвиток тріади — артриту, уретриту та кон’юнктивіту — в офіцера німецької кінноти після перенесеної гострої дизентерії. Незважаючи на хронологічну першість N. Fiessinger і E. LeRoy в описанні хвороби, світова медична спільнота надала перевагу терміну «синдром Рейтера», який широко застосовувався аж до початку 2000-х років. У 2003 р. за етичними міркуваннями вирішено вилучити з класифікації діагнози «синдром Рейтера» та «хвороба Рейтера» у зв’язку з тим, що H. Reiter визнаний нацистським злочинцем, оскільки він проводив експерименти на людях у концтаборі під час Другої світової вій­ни (Gottlieb N.L., Altman R.D., 2003). Рекомендовано застосування терміну «реактивний артрит», вперше запропонованого у 1969 р. скандинавськими дослідниками для визначення артриту, що розвивався після перенесеної ієрсиніозної інфекції (Ahvonen P. еt al., 1969).

Кількість синонімів РеА перевищує 90 (хвороба та синдром Рейтера, синдром Фессенже — Леруа, ревматоїдоподібний артрит із вогнищем інфекції у сечостатевих органах, уретро-окуло-синовіальний синд­ром та ін.). У сучасній літературі більшість дослідників віддають перевагу термінам «реактивний артрит», «хвороба Рейтера» та «синдром Рейтера». Сам H. Reiter розрізнив терміни «хвороба Рейтера» та «синд­ром Рейтера» таким чином: якщо захворювання виникає після інфекції уретри, то має місце хвороба Рейтера, а якщо після інших інфекційних (переважно кишкових) захворювань — йдеться про синдром Рейтера. Пост­ентеральні випадки ще називають епідемічною формою хвороби Рейтера, на відміну від урогенної (спорадичної) її форми (Агабабова Э.Р., 1997).

За Міжнародною статистичною класифікацією хвороб та проблем, пов’язаних зі здоров’ям (10-й перегляд), клас ХІІI «Хвороби кістково-м’язової системи та сполучної тканини» (М00–М99) містить блок М00–М25 — «артропатії». Інфекційні артропатії (М00–М03) охоплюють артропатії, викликані мікробіологічними агентами. Розмежування проведено за типами етіологічного зв’язку: пряме інфікування суглоба, при якому мікроби інвазують синовіальну тканину і в суглобі виявляють мікробні антигени, та непряме. Останнє може бути двох типів: РеА, коли мікробне інфікування організму встановлене, але мікроорганізми у суглобі не виявлені; та постінфекційна артропатія, при якій мікроб­ний антиген наявний, одужання не­остаточне та свідчення локального розмноження мікроорганізму відсутні (Насонова В.А. и соавт., 1998; Palazzi C. et al., 2002).

Епідеміологія

РеА — важлива медико-соціальна проб­лема сучасності у зв’язку з високою розповсюдженістю РеА серед людей різних вікових груп, особливо серед осіб працездатного віку (20–40 років). Більшість дослідників сходяться у тому, що ця хвороба є найбільш частим видом гострого артриту у молодих чоловіків і жінок. У середньому серед дорослих розповсюдженість РеА становить 30–40 випадків на 100 тис. населення (Söderlin M.K. et al., 2002; Leirisalo-Repo M., Sieper J., 2006; Rihl M. et al., 2006), коливаючись від 5–14 на 100 тис. населення (Kuipers J.G. et al., 2002; Kvien T.K. et al., 2004; Zeidler H. et al., 2004; Colmegna I., Espinoza L.R., 2005; Leirisalo-Repo M., 2005) до 100 на 100 тис. населення (De Angelis R. et al., 2007). Є дані стосовно того, що РеА відзначається у 0,5–1,2% популяції, що мають ген гістосумісності HLA-B27 (Лила А.М., 2002; Глазунов А.В. и соавт., 2008). Суттєві розбіжності у показниках розповсюдженості цього захворювання пояснюються кількома причинами: по-перше, ще не досягнуто консенсусу щодо його діагностичних критеріїв (Hill Gaston J.S., Lillicrap M.S., 2003); по-друге, РеА може розвиватися після урогенітальних або кишкових інфекцій, що мають субклінічний перебіг і тому не діагностуються (Kvien T.K. et al., 2004); по-третє, на початкових стадіях не завжди вдається диференціювати серопозитивний та серонегативний артрит (Sieper J., Braun J., 1999). Крім того, більшість хворих із легким чи абортивним перебігом РеА за медичною допомогою просто не звертаються, і тому можна припускати, що розповсюдженість РеА ще вища, ніж обчислена за результатами досліджень.

В Україні захворюваність на РеА становить приблизно 5 на 100 тис. населення, причому вона постійно зростає (Абрагамович О.О. та співавт., 2005; Фоломеева О.М. и соавт., 2005). Щорічно реєструють приблизно 5 тис. нових випадків РеА (Джус М.Б. та співавт., 2002; Загреба Р.П. и соавт., 2004). При цьому хронічний та/чи рецидивний перебіг захворювання відзначається у 15–50% хворих, частіше асоціюється з сімейним анамнезом або носійством HLA-B27 (Kohnke S.J., 2004; Бенца Т., 2005; Насонов Е.Л. (ред.), 2006). Ознаки постійної втрати працездатності виникають у 15% таких хворих. Несприятливий прогноз РеА частіше пов’язаний із розвитком вісцеральних його проявів (особливо амілоїдозу нирок та ураження серця) (Синяченко О.В., 2003; Абрагамович О.О., Жураєв Р.К., 2004; Джус М.Б., 2004).

Частота РеА залежить від факторів оточуючого середовища та характеру праці пацієнтів. Як стверджують С. Данилюк та О. Ященко (2005), серед шахтарів цей показник перевищує середній для чоловіків того ж регіону України у 36 разів, а захворюваність прямо корелює з глибиною розробок вугілля, міцністю гірничих порід та кутом нахилу вугільних шарів (Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., 2002; Игнатенко Г.А., 2004).

Остаточно не вирішена проблема діагностики РеА. За даними одного з епідеміо­логічних досліджень, діагноз РеА встановлюється невірно у 36% випадків (Boyer G.S. et al., 1997).

Зв’язок виникнення РеА зі статтю, що має генетичну природу, на думку більшості дослідників, є доведеним (Ковалев Ю.Н., Ильин И.И., 1993). Вища частота РеА серед чоловіків пов’язана, ймовірно, з нижчим (порівняно із жінками) рівнем гуморальної імунної відповіді на хламідійний антиген. Деякі корективи до статистичних даних вносить той факт, що великі групи пацієнтів із РеА спостерігалися у військових шпиталях (Bas S. et al., 2001). Співвідношення жінок та чоловіків серед хворих на РеА, за даними різних досліджень, варіює від 1:2 до 1:100 (Агабабова Э.Р., 1997; Kim P.S. et al., 2009). Цей показник змінюється з віком. Детально це питання вивчене в Інституті дерматології і венерології НАМН України (Харків), де проведене обстеження 203 пацієнтів із РеА. Загальне співвідношення чоловіків і жінок становило 1,8:1; а при розподілі хворих за віковими групами ця пропорція зменшувалася відповідно до збільшення віку обстежених. Наприклад, серед хворих віком 14–20 років співвідношення чоловіків та жінок становило 4,7:1, а у віковій групі 41–50 років — 0,95:1. Зі збільшенням віку частота виникнення РеА у жінок зростала, що, ймовірно, пов’язано з розвитком у них вікових гормональних змін (Бондаренко Г.М., 2009). Дослідження P.S. Kim та співавторів (2009) свідчать про те, що від статі залежить тяжкість перебігу РеА. Так, у жінок перебіг цього захворювання часто легший, ніж у чоловіків.

Етіологія

Існують дані щодо того, що зв’язок РеА зі статтю значною мірою залежить від етіо­логічного чинника. Так, частота розвитку РеА після гострих кишкових інфекцій однакова у чоловіків і жінок, а після урогенітальних інфекцій чоловіки хворіють на РеА у 9 разів частіше (Hill Gaston J.S., Lillicrap M.S., 2003).

Теоретично будь-який мікроорганізм може викликати РеА. На практиці ж це далеко не так. Нині досить добре вивчена залежність частоти виникнення РеА від виду його збудника, однак немає конкретної відповіді на питання, чому не всі мікроорганізми можуть викликати РеА або викликають його з різною частотою. Так, наприклад, не зафіксовано випадків РеА, викликаного Esche­richia coli, навіть її ентероінвазивними штамами. Більше того, навіть бактеріальні збудники гострих кишкових інфекцій, що відносяться до одного роду бактерій, викликають РеА з неод­наковою частотою. Наприклад, РеА часто виникає після гострої кишкової інфекції, спричиненої Shigella flexneri та дуже рідко — Shigella sonnei (Малов В.А. и соавт., 2008). M. Leirisalo-Repo та J. Sieper (2006) вказують, що в цілому після перенесеної урогенітальної чи кишкової інфекції РеА виникає у 1–4% хворих. Група експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) стверджує, що приблизно 10% хворих із хламідійною інфекцією сечостатевих органів можуть мати різну патологію суглобів (Бондаренко Г.М., 2002). За повідомленням T.K. Kvien та співавторів (2004), частота виникнення РеА після гострих інфекційних діарейних захворювань варіює від 0,1 до 2–3% випадків. M. Passo та співавтори (1986) і M.S. Dworkin та співавтори (2001) зазначають, що цей показник залежить від виду збудника та коливається від 7% після шигельозу до 29% — після сальмонельозу. Згідно з результатами інших спостережень, РеА розвивається у 2–6% хворих, які перенесли дизентерію, та у 1–3% осіб — після хламідійного уретриту (Лила А.М., 2002).

Однак усі ці цифри не відображають реальної картини, оскільки ураження суглобів є відносно пізнім ускладненням інфекційних захворювань, що часто виникає вже після їх виліковування і належить до кола інтересів різних фахівців (Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 2000; Айзятулов Р.Ф., Бондаренко Г.М., 2004; Бондаренко Г.М., 2004; Мавров И.И., Мальцева Т.В., 2005). Ймовірно, різні мікроорганізми мають різні фактори патогенності з артритогенними властивостями, що й зумовлює таку залежність частоти виникнення РеА від виду збудника.

Якщо взяти до уваги вищезазначені розбіжності у частоті виникнення РеА після різних інфекційних захворювань, заслуговують на увагу дані проспективних епідеміо­логічних досліджень, проведених на когортах пацієнтів після спалахів різних гострих кишкових інфекцій. Саме такі дослідження дозволяють максимально точно визначити частоту виникнення РеА залежно від виду його збудника. Так, після великого спалаху сальмонельозу (Salmonella enteritidis, фаготип 8) у 1994 р. проведено анкетування 800 осіб. Як показали його результати, приблизно у 29% опитаних протягом 1 міс після перенесеного кишкового захворювання розвинувся артрит, причому у 3% відзначали тріаду ознак (артрит — уретрит — кон’юнктивіт), а у 10% — артрит з афтозним ураженням слизової оболонки ротової порожнини (Dworkin M.S. et al., 2001). Загалом залежно від виду сальмонел, які викликають гостру кишкову інфекцію, частота розвитку РеА у дорослих становить від 6 до 30% (Ekman P. et al., 2000).

Ймовірність хронізації РеА також залежить від виду його тригерного фактора. Так, дані 20-річного спостереження, проведеного у Фінляндії, свідчать, що при РеА, викликаному ієрсиніями, хронізація процесу відбувалася у 4% хворих, при хламідійній інфекції — у 17%, а при сальмонельозній та шигельозній інфекції — у 19% (Leirisalo-Repo M. et al., 1998).

Роль Chlamydia trachomatis y розвитку РеА не викликає сумнівів. Це пов’язано з широкою розповсюдженістю хламідійної інфекції, особливостями шляхів її передачі, циклу розвитку хламідій та реакції організму пацієнта на терапію. У структурі РеА у дітей хламідійний артрит становить до 80% (Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., 2003; Чистякова Е.Г., Жолобова Е.С., 2003). З одного боку, це найбільш відомий та вивчений збудник РеА, а з іншого — хламідіоз сечостатевих органів діагностується погано. Це відбувається з таких причин: у 70% пацієнтів хламідійна інфекція має безсимптомний перебіг, приблизно 30% хворих чоловіків не звертають увагу на наявні у них ознаки уретриту і більше 90% — не знають про наявність у них хронічного простатиту. Як наслідок ці пацієнти або взагалі не звертаються до лікарів, або лікарі не приділяють уваги обстеженню їх сечостатевої системи навіть за наявності суглобового синдрому (Лобзин Ю.В. и соавт., 2010). Крім того, навіть при призначенні цілеспрямованого обстеження частота виявлення Сhlamydia trachomatis у сечостатевому тракті при РеА коливається у широких межах (32–100%), що пов’язано з різним ступенем чутливості лабораторних методів дослідження та із попереднім застосуванням антибак­теріаль­ної терапії.

Досить частими етіологічними чинниками РеА є також Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, представники родів Yersinia, Salmonella, Shigella, Campylobacter. За даними Інституту дерматології та венерології НАМН України, найбільш частими збудниками РеА є Сhlamydia trachomatis (у 92,6% хворих) та Ureaplasma urealyticum (у 26,6% хворих). При цьому хламідійна моноінфекція визначається у 68,5% загальної кількості хворих, хламідійно-уреаплазменна — у 16,3%, хламідійно-трихомонадна — у 3,9%, хламідійно-гонорейна — у 0,5%, поєднання трьох етіологічних чинників — у 3,5%. Уреа­плазменна моноінфекція виявлена лише у 5,9% цих хворих. Таким чином, при РеА часто відзначається мікст-інфекція, причому найчастіше має місце хламідійно-уреа­плазменна (Бондаренко Г.М., 2009).

Дані літератури свідчать про те, що мікоплазменна моноінфекція не може бути самостійним тригерним фактором РеА. Ці збудники не мають клітинної стінки, що зумовлює слабкі антигенні властивості й неможливість запустити імунопатологічний процес в організмі людини. Водночас поєднання їх з іншими інфекціями (зокрема із хламідійною) значно підвищує ризик розвитку РеА (Ковалев Ю.Н., Ильин И.И., 1993).

Незважаючи на велику кількість інформації про можливих збудників РеА та досягнення сучасної лабораторної діагностики, у 30–50% хворих не вдається визначити тригерного інфекційного агента. Цей факт пов’язують як зі складністю діагностики, так і з тим, що, можливо, не всі збудники РеА на сьогодні відомі (Глазунов А.В. и соавт., 2003; Загреба Р.П. и соавт., 2004). На думку більшості спеціалістів, немає жодного абсолютно надійного лабораторного методу виявлення хламідій, а методи, що існують, різні за діагностичною значущістю та можуть бути використані тільки у поєднанні, доповнюючи один одного (Федорова В.А. и соавт., 2010). За даними досліджень C. Fendler та співавторів (2001), збудник РеА виявлено у 52% випадків, причому сальмонельозна інфекція спостерігалася у 33% хворих, а ієрсиніозна — у 19%. В.А. Малов та співавтори (2008) вказують на приблизно таку ж частоту визначення етіологічного чинника РеА (у 40–56% хворих). Зазначимо, що навіть за відсутності попередньої клінічної маніфестації гострої кишкової інфекції у хворих із недиференційованим олігоартритом сальмонельозна інфекція виявлена у 12% випадків, а ієрсиніозна — у 19% (Fendler C. et al., 2001). Це ставить питання про необхідність скринінгового обстеження на ці інфекції хворих із суглобовим синдромом навіть за відсутності у них явних клінічних ознак інфекційного захворювання.

Патогенез

Незважаючи на тривалу історію вивчення РеА, багато ланок його патогенезу залишаються невідомими, що ускладнює систематизацію та класифікацію, створення реєстрів захворювання, а також обме­жує можливості лікування та профілактики (Гапонова Т.В. и соавт., 2008).

Виділяють три основні механізми, які відіграють головну роль у розвитку РеА: надходження збудників, їхніх компонентів або продуктів життєдіяльності у порожнину суглоба; взаємодія мікроорганізму та організму людини і розвиток імунних реакцій у відповідь на інвазію тригерних мікроорганізмів (Малов В.А. и соавт., 2008).

Спосіб розповсюдження тригерних мікроорганізмів з первинного інфекційного вогнища до суглобів у хворих на РеА залишається остаточно невідомим. Протягом тривалого часу в літературі обговорювалася можливість гематогенної та лімфогенної дисемінації збудників, однак подальші дослідження показали, що вони не є основ­ними (Шаткин А.А., Мавров И.И., 1983). Основну роль у транспортуванні мікроорганізмів до порожнини суглобів відіграють макрофаги (Singh R. et al., 2007; Лобзин Ю.В. и соавт., 2010). Деякі дослідження показали навіть можливість персистенції Chlamydia trachomatis у моноцитах периферичної крові та моноцитах/макрофагах синовіальної тканини у пацієнтів з РеА (Schmitz E. et al., 1993; Beutler A.M. et al., 1995).

Виявлення збудників РеА у моноцитах периферичної крові методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) є найбільш точним доказом цього ствердження, однак результати його залежать від варіанта перебігу захворювання. Дослідження, проведені в Інституті дерматології та венерології НАМН України, показали, що пацієнти із хронічною або хронічною рецидивною формою РеА хламідійної етіології демонстрували позитивні результати ПЛР частіше, ніж хворі з гострим та підгострим перебігом РеА. Це пояснюється тим, що при гострому та підгострому РеА тривалість дисемінації хламідійної інфекції з сечостатевої системи відносно невелика, як і кількість мікроорганізмів в моноцитах периферичної крові, тому збудник не визначається методом ПЛР. При хронічній та хронічній рецидивній формі захворювання тривалість дисемінації хламідій більша, періодичні загострення хвороби пов’язані переважно з активацією сечостатевої інфекції або персистуючої хламідійної інфекції в порожнині суглобів. У зв’язку з цим відбувається вихід у кров значно більшої кількості хламідій з різних вогнищ попередньої інвазії, що підвищує імовірність виділення їх у хворих (Бондаренко Г.М., 2009).

Дискусійним та недостатньо вивченим є питання про наявність мікроорганізмів — збудників РеА у порожнині суглоба. Тривалий час вважалося, що хоча РеА є наслідком інфекційних захворювань, запалення в суглобі має стерильний характер (Dumonde D.C. et al., 1978), однак пізніше за допомогою молекулярних методів діагностики та електронної мікроскопії було знайдено елементарні тільця і нуклеїнові кислоти збудників у синовіальній рідині, синовіальних оболонках та періартикулярних тканинах (Агабабова Э.Р. и соавт., 2003; Gérard H.C. et al., 1998; Toivanen A., Toivanen P., 2001; Singh R. et al., 2007). Мало того, хламідії навіть здатні розмножуватися у клітинах суглобового хряща (Ковалев Ю.Н. и соавт., 2006). Дані R. Hughes та A.C. Keat (1994) свідчать про те, що більше ніж у 60% хворих на РеА хламідійної етіології мали місце позитивні результати при виділенні культури цього мікроорганізму з суглоба. Доведено, що суглобові штами хламідій відрізняються за своїми біологічними, генетичними та морфологічними властивостями від штамів, виділених із сечостатевого тракту за відсутності артриту, що деякою мірою пояснює розвиток РеА лише у 1–4% хворих на урогенітальний хламідіоз (Бондаренко Г.М., 2009). Після безпосереднього проникнення хламідій у порожнину суглоба розвивається хламідійний синовіт і артрит. Ці мікроорганізми здатні інфікувати хондроцити, що призводить до загибелі хондроцитів та порушення структури і функції суглобів (Панасюк А.Ф. и соавт., 1998; Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., 2002).

Висловлюються й інші припущення щодо механізму розвитку РеА. За даними R. Singh та співавторів (2007), у синовіальній рідині знаходяться лише компоненти тригерних бактерій, а наявність життєздатних мікроорганізмів є сумнівною. Нежиттєздатні бактеріальні компоненти викликають запальну реакцію у суглобах через проліферацію мононуклеарних клітин у синовіальній рідині (Pacheco-Tena C. et al., 2001).

Описаний ще один механізм розвитку РеА. Ураження суглобів може виникати не лише як наслідок персистенції збудника або наявності компонентів тригерних бактерій та розвитку локальних імунних реакцій у порожнині суглоба, а ще й за рахунок загальних імунопатологічних процесів, характерних для збудників РеА. Це пов’язано з надмірною імунною відповіддю макроорганізму на мікробні агенти, які знаходяться поза порожниною суглоба, внаслідок чого утворюються імунні комплекси, що потрапляють до синовіальної порожнини та викликають розвиток РеА (Лобзин Ю.В. и соавт., 2010).

Втім, незалежно від деяких розбіжностей у поглядах на механізми розвитку РеА, на сьогодні саме визначення антитіл та антигенів тригерних мікроорганізмів у суглобовій рідині та періартикулярних тканинах уражених суглобів вважається доказом інфекційної природи захворювання.

Вартими уваги є результати досліджень взаємодії сальмонел та ієрсиній із синовіальними фібробластами. Вже через кілька годин після адгезії ці мікроорганізми знижують свою метаболічну активність і запускають механізм, що призводить до пов­ного зникнення у них цитозоля та до трансформації їх у клітини-«привиди», які не мають нуклеїнової кислоти. Бактеріальна дезоксирибонуклеїнова кислота може стимулювати моноцити/макрофаги і таким чином спричинити розвиток запальної реакції. Крім того, бактеріальні ліпополісахариди також є сильним фактором стимуляції макрофагів, які запускають синтез прозапальних цитокінів: фактора некрозу пухлини (ФНП)-α, інтерлейкінів (ІЛ)-1 та -6 (Colmegna I. et al, 2004). Динамічне дослідження показало, що у хворих на РеА після ієрсиніозної інфекції ліпополісахариди цих мікроорганізмів у суглобовій рідині та клітинах периферичної крові визначалися протягом 4 років, а після сальмонельозної — протягом 3 (Granfors K. et al., 1990; 1998).

Більшість дослідників розглядають РеА як імуноопосередкований синовіт, що розвивається внаслідок бактеріальних інфекцій з можливою наявністю всередині суглоба життєздатних бактерій, які не піддаються культивуванню, та їхніх компонентів, а також внаслідок імуногенетичних факторів. При цьому суглоб, у свою чергу, можна розглядати як потенційне вогнище місцевої антигенної стимуляції (Toivanen P., 2001; Colmegna I. et al., 2004; Малов В.А. и соавт., 2008).

Крім властивостей самого збудника, у розвитку РеА має значення носійство пацієнтом алеля HLA-B27 головного комплексу гістосумісності класу І. HLA-B27 розповсюджений по всьому світі, однак його частота розрізняється у різних популяціях. Так, у Північній півкулі HLA-B27 відзначається дуже часто (у 20–50% населення); водночас він практично відсутній у жителів Полінезії (López-Larrea C. et al., 1998). Серед населення Західної та Південної Європи частота його виявлення становить 2–6%, а серед слов’янських народів — 7–14% (Бондаренко Г.М., 2009).

Вперше зв’язок HLA-B27 із розвитком РеА був описаний у 1973 р. K. Aho та спів­авторами, які показали, що у HLA-B27-позитивних осіб РеА розвивається у 5 разів частіше, ніж у загальній популяції, а за даними P.S. Kim та співавторів (2009) — у 50 разів частіше. Втім, не у всіх хворих на РеА визначається цей антиген. За повідом­ленням J.S. Hill Gaston та M.S. Lillicrap (2003), HLA-B27-позитивними виявилися приблизно 50% пацієнтів із РеА, а інші дослідження продемонстрували ще вищу частоту носійства цього антигену у таких хворих — 65–96% (López-Larrea C. et al., 1998; Джус М.Б., 2004; Бенца Т., 2005; Абельдяев Д.В. и соавт., 2007; Leirisalo-Repo M., Sieper J., 2006). Таким чином, РеА розвивається не у всіх HLA-B27-позитивних хворих і, навпаки, може виникнути у пацієнтів, які його не мають.

У практичній діяльності лікаря часто виникає запитання, чи варто проводити визначення HLA-B27 як скринінгове дослідження при підо­зрі на РеА. Ні, не варто, оскільки, як уже зазначалося, суттєва частина пацієнтів із РеА не є його носіями. Лише при нетиповій або невираженій клінічний картині захворювання таке дослідження може мати сенс як додатковий аргумент на користь або проти діагнозу. Також за допомогою визначення HLA-B27 можна деякою мірою спро­гнозувати подальший розвиток РеА у таких хворих, оскільки у HLA-B27-позитивних пацієнтів частіше відзначають затяжний та хронічний перебіг захворювання, більш тяжкі й тривалі епізоди його загострення; у них частіше спостерігаються сакроілеїт та позасуглобові прояви (Hamdulay S. et al., 2006).

Незважаючи на доведену роль HLA-B27 у розвитку РеА, багато питань щодо його ролі в патогенезі залишаються нез’ ясованими. Так, незрозуміло, наприклад, чому у хворих на РеА, які є носіями HLA-B27, уражуються переважно суглоби нижніх кінцівок, якщо в них HLA-B27 наявний на поверхні всіх нуклеарних клітин організму, або чому РеА все ж розвивається у HLA-B27-негативних пацієнтів. Останнє твердження деякою мірою пояснюється тим, що у HLA-B27-негативних осіб часто визначаються інші антигени цієї ж системи (В7, В22, В42 та ін.), що перехресно реагують з HLA-B27. На сьогодні відомо близько 20 серотипів антигену В27; при цьому зв’язок із РеА простежується у 7 з них (Zanelli E. et al., 2000).

Механізм участі HLA-B27 у розвитку РеА відображає гіпотеза артритогенних пептидів, яка передбачає розвиток РеА внаслідок активації Т-клітинної відповіді, спричиненої пептидними антигенними комплексами мікроорганізмів. Ці пептиди високогомологічні з окремими ділянками HLA-B27, що направлено на уникнення мікробом імунної відповіді макроорганізму. Перехресно реагуючі антитіла пошкоджують в тому числі й власні клітини організму, які найбільшою мірою експресують молекули HLA-B27. При цьому вважається, що таке перехресне реагування може перешкоджати адекватній імунній відповіді, що сприяє персистенції та хронізації інфекції (Жолобова Е.С. и соавт., 2007). У разі тривалої персистенції збудника подібна мімікрія може індукувати імунні реакції, які проявляються розвитком артриту (Leirisalo-­Repo M., Sieper J., 2006).

Існує ще одна гіпотеза розвитку РеА, згідно з якою антиген Heat shock protein (HSP)60 у Chlamydia pneumoniae є дуже подібним до такого у Chlamydia trachomatis. Оскільки інфекція, викликана Chlamydia pneumoniae, широко розповсюджена, у багатьох людей імунна система сенсибілізована для відповіді на HSP60, тож при подальшому інфікуванні Chlamydia trachomatis імунна відповідь може бути надмірною. Не виключається також перехресне реагування за механізмом «молекулярної мімікрії» між HSP60 людини та Chlamydia trachomatis, при якому людський антиген HSP60 розпізнається Т-клітинами його організму як аутоантиген. Це призводить до аутоімунного ураження суглобових тканин та розвитку артриту (Gaston J.S., 2000).

Останнім часом набула широкого поширення цитокінова теорія патогенезу РеА, в основі якої лежить дисбаланс цих речовин (Sibilia J., Limbach F.X., 2002; Лила А.М., 2005), однак дані літератури про напрямок змін цитокінового профіля у цих хворих досить суперечливі.

Т-лімфоцити відіграють центральну роль у патогенезі РеА. У синовіальній рідині визначаються як CD4⁺-, так і CD8⁺-антигенспецифічні клітини. Відомо, що в ерадикації інфекційного агента провідну роль відіграють прозапальні цитокіни, які виробляються субпопуляцією лімфоцитів TH (T-helpers)₁, особливо інтерферон (ІФ)-γ та ФНП-α (Bas S. et al., 2003). При РеА антибактеріальна TH₁-цитокінова відповідь (ІФ-γ, ФНП-α, ІЛ-2, ІЛ-12), яка необхідна для елімінації асоційованих із РеА бактерій, є неспроможною, а переважання TH₂-відповіді (ІЛ-4 та ІЛ-10) сприяє персистенції бактерій. Генез цього TH₁/TH₂ дисбалансу остаточно не з’ясований, але, ймовірно, до його розвитку залучені генетичні фактори хазяїна (Braun J. et al., 1999; Bas S. et al., 2003; Гапонова Т.В. и соавт., 2008).

Водночас деякі дослідження останніх років не підтвердили теорії щодо переважання TH₂-типу імунної відповіді у пацієнтів із РеА. Визначено, що у відповідь на дію ліпополісахариду клітинної стінки бактерій НLA-B27(+) моноцити людини відповідають підвищеною продукцією ФНП-α, тобто дають TH₁-цитокінову відповідь (Penttinen M.A. et al., 2002; Rihl M. et al., 2004).

Суперечливість даних щодо змін цитокінового профілю крові у хворих на РеА деякою мірою пояснюється його залежністю від цілого ряду чинників. Так, дані I. Butrimiene та співавторів (2004) свідчать про залежність цитокінового профілю від варіанта перебігу РеА: при гострому перебігу вміст ІЛ-10 у плазмі хворих був достовірно вищим порівняно з показниками здорових донорів, а при хронічному спостерігалося підвищення рівня ФНП-α. Показано, що більшою мірою саме тривалість захворювання визначає прозапальний характер цитокінового профілю; водночас достовірні зміни рівня цитокінів залежно від наявності НLA-B27 та активності захворювання відсутні (Гапонова Т.В. и соавт., 2008). Ймовірно, саме гетерогенність РеА за етіологією, патогенезом, перебігом та станом макроорганізму є причиною різноспрямованих змін цитокінового профілю у цих хворих.

Дослідження показали, що інфіковані Chlamydia trachomatis макрофаги можуть як стимулювати утворення Т-клітин, так і викликати їх апоптоз. Такий феномен описаний також для вірусів, зокрема вірусу імунодефіциту людини. Пригнічення Т-клітинного імунітету шляхом апоптозу призводить до подальшої персистенції хламідійної інфекції. Ці дані знаходяться на стадії вивчення (Geng Y. et al., 2000; Jendro M.C. et al., 2000).

У зв’язку з домінуючою роллю цитокінів у розвитку локального запального процесу останнім часом увагу науковців привертає вивчення їхнього рівня в моноцитах периферичної крові та синовіальної рідини пацієнтів із РеА. У дослідженнях, проведених в Інституті дерматології та венерології НАМН України, вивчено рівень ІФ-γ, ФНП-α, ІЛ-1β, ІЛ-4, ІЛ-6 у моноцитах периферичної крові та синовіальної рідини пацієнтів із РеА хламідійної етіології та показано вищу цитокінову активність моноцитів периферичної крові порівняно з моноцитами синовіальної рідини (Бондаренко Г.М., 2009).

В інших дослідженнях продемонстровано, що концентрація ІФ-γ, ФНП-α, ІЛ-1β, ІЛ-10, ІЛ-4 у синовіальній рідині вища, ніж у сироватці крові. Це, ймовірно, відображає домінуючу роль синовіальних факторів у розвитку локального запального процесу у суглобах. Таким чином, концентрація цих речовин у сироватці крові не відображає спектра їх експресії у суглобах (Cicuttini F.M. et al., 1995; Huppertz H.I., Heesemann J., 1999; Ribbens C. et al., 2000; Кундер Е.В., 2010).

Таким чином, для РеА характерний нерівномірний розподіл цитокінів в організмі хворих: високі концентрації про- і протизапальних цитокінів у синовіальній рідині не завжди поєднуються з підвищеним їх вмістом у сироватці крові. Виявлена висока варіабельність концентрацій ІФ-γ, ФНП-α, ІЛ-1β, ІЛ-10, ІЛ-4, ІЛ-8 у сироватці крові у хворих на РеА, що пояснюється особ­ливостями імунної відповіді організму хазяїна, клінічної картини захворювання, його тривалості, активності запального процесу, властивостями тригерного мікроорганізму тощо. У зв’язку з цим поки що цінність визначення цитокінового профілю крові у пацієнтів із РеА невисока (Кундер Е.В., 2010). Однак його вивчення у цих хворих є, ймовірно, перспективним напрямком у зв’язку з появою нових лікарських засобів — біологічних агентів. У поодиноких дослідженнях вже показано ефективність та безпеку інфліксимабу у хворих на РеА (Meador R. et al., 2002). Можливо, більш детальне вивчення змін цитокінового статусу відкриє нові можливості для розкриття патогенезу, покращання діагностики та лікування у цих хворих.

Суглоби піддаються мікротравматизації при рухах, внаслідок чого в них розвиваються незначно виражені запальні зміни та відбувається надходження до суглобової порожнини компонентів плазми крові з подальшою реакцією на них синовіальних клітин, зокрема синовіоцитів типу А. Такі синовіоцити, як активні фагоцити, захоп­люють антигенний матеріал, що циркулює у крові та протікає крізь синовіальну мембрану. Зрозуміло, що через більше навантаження ступінь мікротравматизації, надходження клітинних елементів крові та захоп­лення антигенного матеріалу вищі у великих суглобах нижніх кінцівок. Доведено, що кількість хламідій, які потрапляють у макрофагах до суглоба, прямо залежить від його розміру та навантаження на нього (Лобзин Ю.В. и соавт., 2010). Це може деякою мірою пояснити переважне ураження при РеА великих суглобів нижніх кінцівок, а також тих суглобів, що раніше піддавалися травматизації. Численні дослідження підтверджують, що мікротравматизація та великі стато-динамічні навантаження на опорно-руховий апарат у працівників вугільної промисловості сприяють змінам перебігу захворювань суглобів (Darling E.M., Athanasiou K.A., 2003; Buckwalter J.A., Martin J.A., 2004; Синяченко О.В. и соавт., 2006; Чибисова И.Ю., Синяченко О.В., 2008).

У патогенезі РеА суттєву роль відіграє також порушення обмінних процесів. Встановлено значне підвищення рівня клітинного кальцію в еритроцитах на фоні його нормального вмісту в сироватці крові та зниження в лімфоцитах при РеА (Мавров И.И. и соавт., 1989). Це сприяє розвит­ку різних порушень опорно-рухового апарату у цих хворих.

Порушення пуринового обміну розвиваються у 53% пацієнтів із РеА, причому показано, що ступінь вираженості порушень залежить від активності хвороби, тяжкості суглобового синдрому, наявності сакроілеїту, ентезопатії, вегетосудинної дистонії, ураження сечостатевої системи, серця, шкіри та периферичної нервової системи. У свою чергу, порушення пуринового обміну впливають на розміри камер серця, зміни аортального клапана та появу синдрому ранньої реполяризації шлуночків серця (Гомозова Е.А. и соавт., 2008).

Клініка

РеА — патологія, яка знаходиться на перетині кількох дисциплін: інфектології, мікробіології, ревматології та дерматовенерології, клінічні прояви її множинні та різноманітні, а перебіг — дуже варіабельний. Патогномонічних ознак та загальноприйнятих діагностичних критеріїв цього захворювання не існує (Kohnke S.J., 2004; Насонов Е.Л. (ред.), 2006). Клінічна картина характеризується ураженням суглобів, зв’язкового апарату, хребта та розвитком позасуглобових проявів. Залежно від тривалості суглобового синдрому виділяють гострий перебіг РеА (до 6 міс), підгострий (до 12 міс) та хронічний (довше 12 міс). Перебіг РеА може варіювати в широких межах: від легкого та абортивного до тяжкого, хронічного та рецидивного. Найбільш типовим є гострий початок захворювання з болю та/чи асиметричного припухання колінних і/або гомілковостопних суглобів; рідше спостерігається залучення інших суглобів. У більшості хворих середня тривалість суглобового синдрому становить від 3 до 5 міс; позасуглобові ж прояви можуть зберігатися значно довше. З урахуванням усіх клініко-лабораторних параметрів повне одужання таких хворих у 75% випадків відзначається наприкінці 2-го року захворювання. Тривалість РеА більше 1 року спостерігається у 4% хворих після ієрсиніозної інфекції та у 19% — після сальмонельозної та шигельозної (Малов В.А. и соавт., 2008).

Дані літератури щодо частоти виникнення позасуглобових проявів при РеА досить суперечливі. За деякими джерелами такі прояви розвиваються у приблизно 70% хворих (Малов В.А. и соавт., 2008), а за іншими — у 15% (Бенца Т., 2005). Приблизно у ⅓ дорослих хворих відзначається ентезопатія, тендиніт і бурсит. Найбільш характерними є п’яткова ентезопатія (ахілодинія, плантарний фасцит, підп’ятковий бурсит). У дітей з РеА ентезит та ентезопатія розвиваються частіше — у 50% випадків. Позасуглобові прояви при РеА часто передують розвитку суглобового синдрому (Жолобова Е.С. и соавт., 2007).

Оскільки РеА є системним проявом інфекційного захворювання, загальні симптоми — нездужання, загальна слабкість, знижена працездатність, схуднення та лихоманка — виникають приблизно у 10% пацієнтів. Частота і вираженість позасуглобових проявів можуть коливатися у широких ме­жах, причому їх характер не залежить від етіологічного чинника захворювання. Так, кон’юнктивіт розвивається у 35% хворих, ірит — у 5%, зрідка відзначають кератит, виразки рогівки, епісклерит, ретробульбарний неврит та крововиливи в передню камеру ока (гіфема); можливе навіть дифузне ураження ока, що призводить до сліпоти. Прояви з боку сечостатевої системи (уретрит, простатит) виникають приблизно у 80% хворих, рідше відзначають цистит, цервіцит; з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, ендоскопічні ознаки ураження товстої кишки) — у 25–70% пацієнтів. Часто реєструються ураження шкіри та слизових оболонок: кератодерма — у 5–30% осіб з РеА, ерозивний баланіт — у 4–20%, виразки слизової оболонки ротової порожнини — у 5–10%, ураження нігтів, що нагадують псоріатичні, — у 6–12% хворих. Також спостерігають прояви з боку ураження серцево-судинної системи (перикардит, порушення серцевого ритму та провідності, частіше атріовентрикулярна блокада І ступеня, аортит) — у 5–14% хворих. Зрідка відзначають ураження центральної нервової системи (парези краніальних нервів, рухові порушення), ураження нирок (протеїнурія, мікрогематурія, асептична піурія, гломерулонефрит, IgA-нефропатія, амілоїдоз нирок) (Малов В.А. и соавт., 2008). Деякі дослідники вказують на більш частий розвиток кон’юнктивіту (до 90% хворих), а також на можливість виникнення хоріоїдиту, гіпопіону, виразок рогівки, катаракти, глаукоми, невриту оптичного нерва; ураження слизової оболонки у вигляді вульвіту (у 14–40% хворих), географічного язика (у 16% хворих); а також ішемічних вогнищ у тканинах серця, ураження аортального клапана, проявів з боку нервової системи у вигляді менінгоенцефаліту та периферичних парезів (Лобзин В.А. и соавт., 2010).

Проводилися дослідження з визначення частоти позасуглобових проявів у представників робочих професій (шахтарів). Серед цього контингенту пацієнтів із РеА ураження очей (кон’юнктивіт, увеїт) відзначали у 40% пацієнтів, шкіри та її придатків (псоріазоподібний висип, кератодермія долоней та пі­дошов, оніходистрофія) — у 8,6%, серця (міокардит, міокардіо­дистрофія, аортальні та мітральні вади серця) — у 50%, нирок (гломерулонефрит, пієлонефрит, інтерстиціальний нефрит) — у 25,8%, периферичної нервової системи — у 16,1%; ознаки вегетосудинної дистонії — у 9,7% (Чибисова И.Ю., Синяченко О.В., 2008).

З метою вивчення змін серцево-судинної системи у хворих на РеА обстежено 206 осіб із цією патологією, які перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні кардіоревматології Головного військово-медичного клінічного центру «Головний військовий клінічний госпіталь» Міністерства оборони України у 2005–2010 рр. Більшість (93,2%) обстежених пацієнтів становили чоловіки. Вік хворих коливався від 17 до 56 років (в середньому — 30,1±0,5 року).

Усім хворим виконано електрокардіографію в динаміці за допомогою триканального електрокардіографа «Heart Mirror» («Innomed», Угорщина). Оцінювання функції ендотелію проводили шляхом виконання ультразвукового дослідження плечової артерії на апараті «Logic 500» («General Electric», США) лінійним датчиком 7,0 МГц при проведенні проби з реактивною гіперемією за методикою D. Celermajer та спів­авторів (1992) у модифікації О.В. Іванової (Иванова О.В. и соавт., 1998).

Згідно з результатами дослідження середня частота серцевих скорочень у пацієнтів із РеА достовірно перевищувала цей показник у здорових людей (р<0,001), порушення серцевого ритму відзначали у 80 (38,8%) пацієнтів: синусову брадикардію — у 24 (11,7%) обстежених, синусову тахікардію — у 39 (18,9%), міграцію водія ритму по передсердях — у 8 (3,9%), суправентрикулярну екстрасистолію — у 5 (2,4%), поодинокі шлуночкові екстрасистоли — у 4 (1,9%) обстежених. Порушення серцевої провідності мали місце у 5 (2,43%) хворих: транзиторна атріовентрикулярна блокада І ступеня — у 2 (1%) обстежених, ІІ ступеня типу Мобітц І — у 1 (0,5%), блокада перед­ньої гілки лівої ніжки пучка Гіса — у 2 (1%) пацієнтів. Порушення процесів реполяризації лівого шлуночка виявлено у 14 (6,8%) хворих. Загалом порушення серцевого ритму та провідності, процесів реполяризації лівого шлуночка відзначали у 48,1% хворих на РеА (Спаська Г.О., 2010).

Ендотеліальну функцію вивчали у 196 хворих на РеА, її відхилення від норми зафіксовані у більшості з них — у 103 (52,6%) обстежених. Їі порушення разом зі змінами ЕКГ, ймовірно, є передумовами розвитку серцевої недостатності у цих хворих (Бойчак М.П., Спаська Г.О., 2010).

Лікування

Складною і не до кінця вирішеною проблемою є лікування РеА. Специфічної терапії цього захворювання не існує, оскільки патогенез його вивчений недостатньо. Лікування РеА починається з елімінації мікроорганізму-збудника, а також усунення суглобового синдрому та позасуглобових проявів. Відповідно до сучасних рекомендацій, з метою лікування РеА застосовують антибактеріальні, противірусні, нестероїдні протизапальні, імуномодулюючі препарати, кортикостероїди та базисні лікарські засоби. За необхідністю виконують пункцію суглобів із подальшим введенням стероїдних препаратів, застосовується фізіотерапевтичне лікування (Коваленко В.Н., Шуба Н.М. (ред.), 2002). Незважаючи на доведення ролі тригерних інфекційних агентів та нібито логічне застосування антибактеріальних препаратів, дані літератури щодо їх ефективності виявилися несподівано суперечливими. Так, є дані стосовно того, що при кишкових інфекціях ймовірність розвит­ку РеА не модулюється прийомом антибактеріальних препаратів (Малов В.А и соавт., 2008). Це пов’язано з тим, що ці збудники зазвичай є внутрішньоклітинними паразитами; також не виключається можливість імунопатологічних процесів в організмі людини. Але результати інших досліджень підтверджують, що у дітей завдяки ефективній антибактеріальній терапії кишкової інфекції ремісія РеА досягається у 92% випадків (Дагбаева Д.В., Жолобова Е.С., 2009). У сучасній літературі детально вивчено ефективність застосування базисних, противірусних, нестероїдних протизапальних, антигомотоксичних препаратів, комбінації противірусних і антибактеріальних лікарських засобів (Богмат Л.Ф. и соавт., 2004; Жеребкин В.В., 2007; Нейко Є.М. та співавт., 2007; Ногаева М.Г., Исаева Б.Г., 2010; Хрипунова И.Г. и соавт., 2010). Окремі роботи присвячені хірургічному лікуванню наслідків РеА кульшових суглобів. Ефективність усіх цих методів лікування РеА часто недостатня.

Таким чином, на сьогодні РеА є найбільш розповсюдженим видом гострого артриту у людей молодого віку, але багато фактів стосовно РеА досі не з’ясовані остаточно: не всі збудники відомі, а ті, що вже визначені, викликають захворювання з різною частотою; точні механізми ураження суглобів також невідомі. Ймовірно, найбільш важливу роль в цьому процесі відіграють імунні механізми, особливо Т-клітинна ланка імунітету та зміни рівня цитокінів. При лікуванні за сучасними стандартами захворювання РеА все одно часто рецидивує та набуває хронічного перебігу, навіть призводить до інвалідизації, що спонукає до постійного пошуку нових засобів лікування. Досконале вивчення патогенезу РеА дозволить покращити діагностику, лікування, первинну та вторинну профілактику цієї патології.

Література

• Абельдяев Д.В., Шостак Н.А. и др. (2007) Нозологическая диагностика и исходы артрита, ассоциированного со стрептококковой инфекцией. Тер. архив, 79(5): 59–65.
• Абрагамович О.О., Жураєв Р.К. (2004) Перший досвід застосування флуренізиду в комплексному лікуванні пацієнтів з реактивним артритом хламідійної етіології. Укр. ревматол. журн., 4(18): 14–16.
• Абрагамович О.О., Жураєв Р.К., Винник-Жураєва І.О. (2005) Хвороба (синдром) Рейтера: до питання термінології. Укр. ревматол. журн., 1(19): 20–22.
• Агабабова Э.Р. (1997) Реактивные артриты и синдром Рейтера. Ревматические болезни: руководство для врачей. Под ред. В. А., Насоновой Н.В. Бунчука, Москва, Медицина, 324–331.
• Агабабова Э.Р., Бунчук Н.В., Шубин С.В. и др. (2003) Критерии урогенных и энтерогенных артритов (проект). Науч.-практ. ревматол., 3: 82–83.
• Айзятулов Р.Ф., Бондаренко Г.М. (2004) Некоторые современные аспекты этиопатогенеза, клиники и лечения болезни Рейтера. Дерматовенерология, косметология, сексопатология, 3–4(7): 201–204.
• Алексеева Е.И., Жолобова Е.С. (2003) Реактивные артриты у детей. Вопр. соврем. педиатрии, 2(1): 51–56.
• Бенца Т. (2005) Реактивные артриты. Современное состояние проблемы. Ліки України, 7–8(96–97): 41–43.
• Богмат Л.Ф., Лебец И.С., Давидко Л.В. (2004) К вопросу диагностики и особенностей течения артритов, связанных с инфекцией, у детей и подростков. Лік. справа. Врачеб. практика, 4: 76–79.
• Бойчак М.П, Спаська Г.О. (2010) Особливості змін ендотеліальної функції та клапанів серця у хворих на реактивні артрити. Лік. справа. Врачеб. практика, 7–8: 57–60.
• Бондаренко Г.М. (2002) Современные данные о распространенности болезни Рейтера. Дерматология и венерология, 3(17): 42–45.
• Бондаренко Г.М. (2004) Этиопатогенез болезни Рейтера: современное состояние проблемы. Дерматологія та венерологія, 2(24): 73–80.
• Бондаренко Г.М. (2009) Болезнь Рейтера: современные взгляды на этиологию и патогенез. Здоровье мужчины, 3(30): 152–156.
• Гапонова Т.В., Лила А.М., Шемеровская Т.Г. и др. (2008) Изучение цитокинового статуса больных реактивным артритом. Мед. иммунология, 10(2–3): 167–172.
• Глазунов А.В., Жиляев Е.В., Мирина Е.Ю., Джанашия П.Х. (2003) Сравнительная эффективность антибактериальных препаратов в лечении реактивного артрита. Клин. медицина, 3: 51–54.
• Глазунов А.В., Панина И.А., Аджигайтканова С.К., Глазунов П.А. (2008) Реактивный артрит: критерии диагноза и подход к этиотропной терапии. Клин. геронтология, 14 (2): 4146.
• Гомозова Е.А., Синяченко О.В., Снопко Е.Ю., Супрунова В.О. (2008) Клинико-патогенетическое значение нарушений пуринового обмена при хламидийассоциированном реактивном артрите (болезни Рейтера). Дерматологія та венерологія, 1(39): 67–69.
• Дагбаева Д.В., Жолобова Е.С. (2009) Тактика терапии реактивных артритов, ассоциированных с кишечной инфекцией, у детей. Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского, 87(1): 55–60.
• Данилюк С., Ященко О. (2005) Ревматичні хвороби в практиці сімейного лікаря. Ліки України, 5(94): 22–25.
• Джус М.Б. (2004) Клініко-імунологічні особливості перебігу реактивного артриту. Укр. ревматол. журн., 3(17): 44–48.
• Джус М.Б., Чоп’як В.В., Гаврилюк Г.М., Юхимів Л.С. (2002) Реактивні артрити: визначення, епідеміологія та етіологія. Укр. ревматол. журн., 2(8): 24–28.
• Жеребкин В.В. (2007) Диагностика и лечение реактивного артрита. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія, 1(6): 64–69.
• Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Дагбаева Д.В. (2007) Реактивные артриты у детей — диагностика и лечение. Лечащий врач, 2: 57–60.
• Загреба Р.П., Моченева Т.Л., Кицкало Ю.Я., Лазарева М.В. (2004) 20-летний опыт ведения пациентов с реактивным артритом. Укр. ревматол. журн., 15(1): 22–24.
• Иванова О.В., Рогоза Т.В., Балахонова Т.В. и др. (1998) Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией. Кардиология, 3: 37–41.
• Игнатенко Г.А. (2004) Реабилитация шахтеров с заболеваниями суставов. Укр. ревматол. журн., 17(3), додаток 19.
• Ковалев Ю.Н., Ильин И.И. (1993) Болезнь Рейтера. Челябинск, Вариант-книга, 240с.
• Ковалев Ю.Н., Молочков В.А., Петрова М.С. (2006) Болезнь Рейтера. Москва, ГЭОТАР-Медиа, 224 с.
• Коваленко В.Н., Шуба Н.М. (ред.) (2002) Ревматические болезни: номенклатура, классификация, стандарты диагностики и лечения. Киев, с. 121–122.
• Козлова В.И., Пухнер А.Ф. (2000) Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Руководство для врачей. Санкт-Петербург, 571 с.
• Кундер Е.В. (2010) Роль цитокинов в развитии системного и локального воспаления при спондилоартропатиях. Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2: 12–17.
• Лила А.М. (2002) Реактивный артрит: клиника, диагностика, лечение. Рос. семейный врач, 6 (4): 9–16.
• Лила А.М. (2005) Реактивные артриты. Клиническая ревматология: руководство для врачей. Под. ред. В.И.. Мазурова. Фолиант, Санкт-Петербург, 143–164.Лобзин Ю.В., Сидорчук С.Н., Лозняк А.Л. (2010) Клинико-лабораторная диагностика хламидия-индуцированных артропатий. Эпидемиология и инфекционные болезни, 6: 48–51.
• Мавров И.И., Гончаренко М.С., Кондакова А.К., Клетной А.Г. (1989) О нарушении кальциевого обмена при болезни Рейтера. Вестн. дерматологии и венерологии, 8: 7–9.
• Мавров И.И., Мальцева Т.В. (2005) Хламидийная инфекция: клинические проявления и характер осложнений. Дерматологія та венерологія, 4(30): 42–45.
• Малов В.А., Горобченко А.Н., Айвазян С.Р., Городнова Е.А. (2008) Реактивный артрит после острых инфекционных диарейных заболеваний: этиопатогенетические и клинические аспекты проблемы. Терапевт. арх., 80(11): 81–85.
• Насонова В.А., Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. (1998) Ревматические болезни в свете Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр). Терапевт. арх., 70(5): 5–10.
• Насонов Е.Л. (ред.) (2006) Реактивные артриты. Ревматология (клинические рекомендации). ГЭОТАР-Медиа, Москва, с. 86–91.
• Нейко Є.М., Яцишин Р.І., Шевчук О.С. (2007) Ефективність антигомотаксичних препаратів у лікуванні реактивного артриту. Биол. терапия, 2: 12–16.
• Ногаева М.Г., Исаева Б.Г. (2010) Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в купировании воспалительного процесса при реактивном артрите. Клин. геронтология, 16(3–4): 15–19.
• Панасюк А.Ф., Солдатова С.И., Шубин С.В. и др. (1998) О патогенетических аспектах урогенных артритов, ассоциированных с хламидиями: возможность микроорганизма размножаться в клетках суставного хряща. Терапевт. арх., 5: 45–48.
• Синяченко О.В. (2003) Клиника, диагностика и лечение болезни Рейтера. Лікування та діагностика, 4: 21–28.
• Синяченко О.В., Гринь В.К., Игнатенко Г.А. (2006) Остеоартроз у шахтеров. Донецк, Юго-Восток, 202 с.
• Синяченко О.В., Игнатенко Г.А. (2002) Болезнь Рейтера. Донецк, Донеччина, 246 с.
• Спаська Г.О. (2010) Перебіг та електрокардіографічні зміни у хворих на реактивні артрити. Матеріали наук.-практ. конф. Асоціації ревматологів України «Актуальні питання ревматології», тези доповідей. Укр. ревматол. журн., 3(41): 25.
• Федорова В.А., Аликберов Ш.А., Елисеев Д.Ю. и др. (2010) Сравнительное изучение эффективности методов серодиагностики урогенитального хламидиоза. Клин. лаб. диагностика, 4: 45–49.
• Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф., Насонова В.А. (2005) Тенденция в изменении показателей заболеваемости ревматическими болезнями населения Российской Федерации за 5-летний период (1999–2003 гг.). Терапевт. арх., 77(5): 18–22.
• Хрипунова И.Г., Хрипунова А.А., Мнацаканян С.Г. и др. (2010) Опыт применения противовирусных препаратов в комплексной терапии реактивного артрита. Врач, 8: 67 — 70.
• Чибисова И.Ю., Синяченко О.В. (2008) Лечение реактивного артрита у шахтеров. Вестн. неотлож. и восстанов. медицины, 9(1): 90–93.
• Чистякова Е.Г., Жолобова Е.С. (2003) Роль хламидийной инфекции в развитии артритов у детей. Педиатрия (приложение 3): 30–34.
• Шаткин А.А., Мавров И.И. (1983) Урогенитальные хламидиозы. Здоров’я, Киев, 200 с.
• Aho K., Ahvonen P., Lassus A. et al. (1973) HL-A antigen 27 and reactive arthritis. Lancet, 2(7821): 157.
• Ahvonen P., Sievers K., Aho K. (1969) Arthritis associated with Yersinia enterocolitica infection. Acta Rheumatol. Scand., 15(3): 232–253.
• Bas S., Scieux C., Vischer T.L. (2001) Male sex predominance in Chlamydia trachomatis sexually acquired reactive arthritis: are women more protected by anti-chlamydia antibodies? Ann. Rheum. Dis., 60(6): 605–611.
• Bas S., Kvien T.K., Buchs N. et al. (2003) Lower level of synovial fluid interferon-gamma in HLA-B27-positive than in HLA-B27-negative patients with Chlamydia trachomatis reactive arthritis. Rheumatology (Oxford), 42(3): 461–467.
• Beutler A.M., Schumacher H.R. Jr., Whittum-Hudson J.A. et al. (1995) Case report: in situ hybridization for detection of inapparent infection with Chlamydia trachomatis in synovial tissue of a patient with Reiter’s syndrome. Am. J. Med. Sci., 310(5): 206–213.
• Boyer G.S., Templin D.W., Bowler A. et al. (1997) A comparison of patients with spondyloarthropathy seen in specialty clinics with those identified in a communitywide epidemiologic study. Has the classic case misled us? Arch. Intern. Med., 157(18): 2111–2117.
• Buckwalter J.A., Martin J.A. (2004) Sports and osteoarthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 16(5): 634–639.
• Butrimiene I., Jarmalaite S., Ranceva J. et al. (2004) Different cytokine profiles in patients with chronic and acute reactive arthritis. Rheumatology (Oxford), 43(10): 1300–1304.
• Braun J., Yin Z., Spiller I. et al. (1999) Low secretion of tumor necrosis factor alpha, but no other Th1 or Th2 cytokines, by peripheral blood mononuclear cells correlates with chronicity in reactive arthritis. Arthritis Rheum., 42(10): 2039–2044.
• Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. (1992) Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 340(8828): 1111–1115.
• Colmegna I., Cuchacovich R., Espinoza L.R. (2004) HLA-B27-associated reactive arthritis: pathogenetic and clinical considerations. Clin. Microbiol. Rev., 17(2): 348–369.
• Colmegna I., Espinoza L.R. (2005) Recent advances in reactive arthritis. Curr. Rheumatol. Rep., 7(3): 201–207.
• Cicuttini F.M., Byron K.A., Maher D. et al. (1995) Serum IL-4, IL-10 and IL-6 levels in inflammatory arthritis. Rheumatol. Int., 14(5): 201–206.
• Darling E.M., Athanasiou K.A. (2003) Biomechanical strategies for articular cartilage regeneration. Ann. Biomed. Eng., 31(9): 1114–1124.
• De Angelis R., Salaffi F., Grassi W. (2007) Prevalence of spondyloarthropathies in an Italian population sample: a regional community-based study. Scand. J. Rheumatol., 36(1): 14–21.
• Dumonde D.C., Steward M.W. (1978) The role of microbial infection in rheumatic disease. Scott J. T. (ed.), Coperman’s textbook of rheumatic disease. Edinburgh: 222–258.
• Dworkin M.S., Shoemaker P.C., Goldoft M.J., Kobayashi J.M. (2001) Reactive arthritis and Reiter’s syndrome following an outbreak of gastroenteritis caused by Salmonella enteritidis. Clin. Infect. Dis., 33(7): 1010–1014.
• Ekman P., Kirveskari J., Granfors K. (2000) Modification of disease outcome in Salmonella-infected patients by HLA-B27. Arthritis Rheum., 43(7): 1527–1534.
• Fendler C., Laitko S., Sörensen H. et al. (2001) Frequency of triggering bacteria in patients with reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis and the relative importance of the tests used for diagnosis. Ann. Rheum. Dis., 60(4): 337–343.
• Gaston J.S. (2000) Immunological basis of Chlamydia induced reactive arthritis. Sex. Transm. Infect., 76(3): 156–161.
• Geng Y., Shane R.B., Berencsi K. et al. (2000) Chlamydia pneumoniae inhibits apoptosis in human peripheral blood mononuclear cells through induction of IL-10. J. Immunol., 164(10): 5522–5529.
• Gérard H.C., Branigan P.J., Schuma­cher H.R. Jr., Hudson A.P. (1998) Synovial Chlamydia trachomatis in patients with reactive arthritis/Reiter’s syndrome are viable but show aberrant gene expression. J. Rheumatol., 25(4): 734–742.
• Gottlieb N.L., Altman R.D. (2003) An ethical dilemma in rheumatology: should the eponym Reiter’s syndrome be discarded? Semin. Arthritis Rheum., 32(4): 207.
• Granfors K., Jalkanen S., Lindberg A.A.,et al. (1990) Salmonella lipopolysaccharide in synovial cells from patients with reactive arthritis. Lancet, 335(8691): 685–658.
• Granfors K., Merilahti-Palo R., Luukkainen R. et al. (1998) Persistence of Yersinia antigens in peripheral blood cells from patients with Yersinia enterocolitica O:3 infection with or without reactive arthritis. Arthritis Rheum., 41(5): 855–862.
• Hamdulay S.S., Glynne S.J., Keat A. (2006) When is arthritis reactive? Postgrad Med. J., 82(969): 446–453.
• Hill Gaston J.S., Lillicrap M.S. (2003) Arthritis associated with enteric infection. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 17(2): 219–239.
• Hughes R.A., Keat A.C. (1994) Reiter’s syndrome and reactive arthritis: a current view. Semin. Arthritis Rheum. 24(3): 190–210.
• Huppertz H.I., Heesemann J. (1999) Effect of cytokines on invasion and survival of Yersinia in primary human fibroblasts. Med Microbiol. Immunol., 187(3): 157–164.
• Jendro M.C., Deutsch T., Körber B. et al. (2000) Infection of human monocyte-derived macrophages with Chlamydia trachomatis induces apoptosis of T cells: a potential mechanism for persistent infection. Infect. Immun., 68(12): 6704–6711.
• Kim P.S, Klausmeier T.L., Orr D.P. (2009) Реактивный артрит: обзор литературы. Therapia, 11(41): 3844.
• Kvien T.K., Gaston J.S, Bardin T. et al. (2004) Three month treatment of reactive arthritis with azithromycin: a EULAR double blind, placebo controlled study. Ann. Rheum. Dis., 63(9): 1113–1119.
• Kohnke S.J. (2004) Reactive arthritis. A clinical approach. Orthop. Nurs., 23(4): 274–280.
• Kuipers J.G., Andresen J., Köhler L. et al. (2002) Evaluation of amplicor chlamydia PCR and LCX chlamydia LCR to detect Chlamydia trachomatis in synovial fluid. Clin. Exp. Rheumatol., 20(2): 185–192.
• Leirisalo-Repo M. (1998) Prognosis, course of disease, and treatment of the spondyloarthropathies. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 24(4): 737–751.
• Leirisalo-Repo M. (2005) Reactive arthritis. Scand. J. Rheumatol., 34(4): 251–259.
• Leirisalo-Repo M., Sieper J. (2006) Reactive arthritis: epidemiology, clinical features, and treatment. Weisman M., van der Heijde D., Reveille J.D, (eds.) Ankylosing Spondylitis and the Spondyloarthropathies. Philadelphia, Mosby Elsevier: 53–64.
• López-Larrea C., González S., Martinez-Borra J. (1998) The role of HLA-B27 polymorphism and molecular mimicry in spondylarthropathy. Mol. Med. Today, 4(12): 540-549.
• Meador R., Hsia E., Kitumnuaypong T., Schumacher H.R. (2002) TNF involvement and anti-TNF therapy of reactive and unclassified arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 20(6) suppl. 28: S130–S134.
• Pacheco-Tena C., Alvarado De La Barrera C., López-Vidal Y. et al. (2001) Bacterial DNA in synovial fluid cells of patients with juvenile onset spondyloarthropathies. Rheumatology (Oxford), 40(8): 920–927.
• Palazzi C., Olivieri I., Salvarani C. et al. (2002) Reactive arthritis: advances in diagnosis and treatment. [Article in Italian] Reumatismo, 54(2): 105–112.
• Passo M.H., Fitzgerald J.F., Brandt K.D. (1986) Arthritis associated with inflammatory bowel disease in children. Relationship of joint disease to activity and severity of bowel lesion. Dig. Dis. Sci., 31(5): 492–497.
• Penttinen M.A., Holmberg C.I., Sistonen L., Granfors K. (2002) HLA-B27 modulates nuclear factor kappaB activation in human monocytic cells exposed to lipopolysaccharide. Arthritis Rheum., 46(8): 2172–2180.
• Ribbens C., André B., Kaye O. et al. (2000) Increased synovial fluid levels of interleukin-12, sCD25 and sTNF-RII/sTNF-RI ratio delineate a cytokine pattern characteristic of immune arthropathies. Eur. Cytokine Netw., 11(4): 669–676.
• Rihl M., Klos A., Köhler L., Kuipers J.G. (2006) Infection and musculoskeletal conditions: Reactive arthritis. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 20(6): 1119–1137.
• Rihl M., Gu J., Baeten D. et al. (2004). Alpha beta but not gamma delta T cell clones in synovial fluids of patients with reactive arthritis show active transcription of tumour necrosis factor alpha and interferon gamma. Ann. Rheum. Dis., 63(12): 1673–1676.
• Schmitz E., Nettelnbreker E., Zeidler H. et al. (1993) Intracellular persistence of chlamydial major outer-membrane protein, lipopolysaccharide and ribosomal RNA after non-productive infection of human monocytes with Chlamydia trachomatis serovar K. J. Med. Microbiol., 38(4): 278–285.
• Sibilia J., Limbach F.X. (2002) Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? Ann. Rheum. Dis., 61(7): 580–587.
• Sieper J., Braun J. (1999) Reactive arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 11(4): 238–243.
• Singh R., Shasany A.K., Aggarwal A. et al. (2007) Low molecular weight proteins of outer membrane of Salmonella typhimurium are immunogenic in Salmonella induced reactive arthritis revealed by proteomics. Clin. Exp. Immunol., 148(3): 486–493.
• Söderlin M.K., Börjesson O., Kautiainen H. et al. (2002) Annual incidence of inflammatory joint diseases in a population based study in southern Sweden. Ann. Rheum. Dis., 61(10): 911–915.
• Toivanen P. (2001) From reactive arthritis to rheumatoid arthritis. J. Autoimmun., 16(3): 369–371.
• Toivanen A., Toivanen P. (2001) Reactive arthritis. Isr. Med. Assoc. J., 3(9): 681–685.
• Zanelli E., Breedveld F.C., de Vries R.R. (2000) HLA association with autoimmune disease: a failure to protect? Rheumatology (Oxford), 39(10): 1060–1066.
• Zeidler H., Kuipers J., Köhler L. (2004) Chlamydia-induced arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 16(4): 380–392.

Адреса для листування:
Спаська Ганна Олександрівна
01021, Київ, вул. Липська, 11
Центральний госпіталь Військово-медичного управління Служби безпеки України