Лікування загострення бронхообструктивних захворювань в період COVID-19

Небулайзерна терапія: переваги при лікуванні бронхообструктивних захворювань

Бронхообструктивний синдром (БОС) — поширений патологічний стан у пульмонології, який проявляється обмеженням потоку повітря при диханні й відчувається пацієнтом як задишка. Виникнення БОС, особливо за умови його несвоєчасної чи неадекватної терапії, часто негативно впливає на клінічний перебіг і прогноз захворювань. БОС у дорослих найчастіше виникає при хронічних обструктивних захворюваннях органів дихання, найбільш поширеними з яких є бронхіальна астма (БА) та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), тоді як серед дитячої популяції частіше відмічається при гострому обструктивному бронхіті. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), БА виявляють у близько 300 млн, ХОЗЛ — 210 млн людей в усьому світі [1]. Наявність у пацієнтів БОС незалежно від етіології потребує від лікаря прийняття невідкладних заходів, спрямованих на купірування бронхіальної обструкції.

Сучасні дані свідчать, що для купірування бронхообструкції найефективнішим шляхом введення лікарських засобів є інгаляційний, застосування якого дозволяє створювати високу концентрацію діючої речовини і безпосередньо впливати на орган-мішень — дихальні шляхи, включаючи дистальні відділи, а також забезпечувати швидку відповідь на терапію. При цьому інгаляційна доставка лікарських засобів дає можливість створювати високу концентрацію лікарського засобу безпосередньо у дихальних шляхах, що дає змогу знизити до мінімуму системний вплив, включно з мінімізацією побічних ефектів, що особливо важливо для лікування захворювань органів дихання, які мають тривалий або хронічний перебіг, зокрема БА та ХОЗЛ.

БА належить до найбільш поширеніших захворювань людини, що вражає всі вікові верстви населення та при неефективному лікуванні призводить до значного погіршення якості життя хворих, а в деяких випадках — до смерті. Результати нещодавнього міжнародного дослідження продемонстрували, що поширеність визначеної лікарем БА в Україні майже у 6 разів нижча порівняно зі світовими показниками (1,25%) та нижча за результатами скринінг-опитування, яке дало змогу виявити 7,5% хворих на БА [2].

Сучасні дані свідчать, що пацієнти з БА більш схильні до ризику тяжких наслідків при респіраторних вірусних захворюваннях й, на думку багатьох авторів, це стосується і SARS-CoV‑2. При недостатньому контролі БА тяжкість загострення, викликаного вірусом, різко зростає. Саме тому провідні міжнародні медичні товариства, що займаються проблемою БА, такі як Глобальна ініціатива з лікування і профілактики бронхіальної астми (Global Initiative for Asthma — GINA), Європейська академія алергології та клінічної імунології (European Academy of Allergy and Clinical Immunology — EAACI), Американське торакальне товариство та ін., випустили рекомендації щодо менеджменту пацієнтів з БА в умовах поширення COVID-19, в яких зазначено, що:

• поганий контроль БА є ключовим фактором ризику більш тяжкого загострення БА;
• підтримка оптимального контролю над БА асоційована з нижчим ризиком розвитку тяжких результатів при COVID-19;
• пацієнти з БА повинні продовжувати свою базисну терапію під час пандемії COVID-19, що забезпечить зниження ризику загострень БА (табл. 1).

Таблиця 1. Рекомендації щодо лікування загострень БА [3]

Таким чином, ключовою лінією, яка проходить крізь всі гайдлайни, є важливість дотримання стандартної базисної терапії БА. Відповідно до сучасних рекомендацій, з метою купірування бронхообструкції при БА найефективнішим шляхом введення лікарських засобів є інгаляційний, зокрема застосування небулайзерної терапії, перевагами якої є надходження лікарського засобу безпосередньо у бронхи і швидкий початок дії. При цьому у дихальних шляхах створюються високі концентрації лікарських засобів.

Загостренням БА вважають епізод, який характеризується прогресуючим збільшенням вираженості симптомів (задишки, кашлю, свистячого дихання чи скутості грудної клітки) і прогресуючим зниженням функції легень, які відрізняються від звичайного стану пацієнта та потребують призначення відповідного лікування, метою якого є якнайшвидше усунення бронхіальної обструкції та гіпоксемії і запобігання подальшим рецидивам та загостренням БА. В останній редакції документа GINA 2020 р. зазначено, що при лікуванні загострень БА у дітей (віком >6 років), підлітків та дорослих осіб препаратами вибору повинні бути агоністи β₂-адренорецепторів короткої дії (сальбутамол, фенотерол, тербуталін, левалбутерол, репротерол) на всіх етапах загострень (рис. 1) [4]. Незважаючи на відмінності механізму дії різних бронхолітиків, головною їх властивістю є здатність усувати бронхоспазм і полегшувати проходження повітря в них.

Рисунок 1. Алгоритм лікування загострень БА на догоспітальному етапі

Що ж стосується протизапальної терапії, проведення якої розглядається як невід’ємний компонент комплексного лікування загострень БА, то з цією метою, безумовно, обґрунтованим є призначення ІГКС. Відповідно до сучасних рекомендацій, якщо пацієнт дає позитивну терапевтичну відповідь після застосування перших доз інгаляційних бронхолітиків, відсутня необхідність його госпіталізації, але обов’язковим є призначення системних або інгаляційних ГКС. Однак слід підкреслити, що ефект системних ГКС розвивається пізніше (через >6 год), ніж при застосуванні ІГКС у високих дозах (<3 год). У ряді досліджень продемонстровано, що терапія небулізованим флютиказоном як мінімум не поступається за ефективністю пероральним ГКС, а також значно підвищує ефективність бронхолітика [5]. Таким чином, застосування ІГКС у високих дозах за допомогою небулайзера становить хорошу альтернативу системним ГКС при загостренні БА. Відповідно до чинного національного протоколу щодо менеджменту пацієнтів із БА 2020 р., ІГКС визнані як найефективніші протизапальні препарати для лікування БА.

Таким чином, при менеджменті пацієнтів із БА в період загострення особливу увагу слід звернути на інгаляційну терапію з використанням небулізованої форми сальбутамолу і флютиказону, які ефективно купірують прояви бронхообструкції при загостренні БА — бронхоспазм і набряк слизової оболонки.

ХОЗЛ — поширене у популяції захворювання, що характеризується стійким, зазвичай прогресуючим, обмеженням прохідності дихальних шляхів та асоціюється з підвищеною хронічною запальною відповіддю дихальних шляхів і легень [6]. Статистичні дані свідчать, що ХОЗЛ забирає у 2 рази більше життів, ніж рак легені, і щорічно в усьому світі від цієї патології помирають близько 3 млн осіб. При цьому значне занепокоєння викликає не лише поширення захворюваності, але й збільшення кількості хворих із незворотними ускладненнями ХОЗЛ — ремоделюванням бронхів, емфіземою легень, пневмосклерозом, легеневим серцем, які часто є причиною смерті пацієнтів і факторами різкого збільшення економічних витрат в усьому світі[7]. Наявність ХОЗЛ асоціюється з підвищенням ризику тяжкого перебігу COVID‑19 у 5,6 раза, що майже в 2,5 раза більше, ніж у пацієнтів із серцево-судинною патологією або супутнім цукровим діабетом.

Загострення ХОЗЛ — гостре погіршення респіраторних симптомів захворювання, що потребує призначення додаткової терапії, оскільки негативно впливає на стан здоров’я, підвищує частоту госпіталізацій, призводить до прогресування хвороби, погіршення якості життя пацієнтів та підвищує смертність. Загострення становлять собою комплекс подій, що зазвичай асоціюються зі збільшенням запалення дихальних шляхів, зростанням продукції слизу та помітною гіперінфляцією легень [8]. Тому основною метою лікування у разі загострень ХОЗЛ є мінімізація ушкоджувального впливу поточного та запобігання розвитку подальших загострень.

Відповідно до сучасних рекомендацій, небулайзерна терапія займає провідне місце в лікування у разі загострень ХОЗЛ. Так, у останній редакції GOLD 2020 р., а також вітчизняних стандартах надання медичної допомоги хворим пульмонологічного профілю застосування небулайзерної терапії рекомендовано як у період лікування загострення ХОЗЛ, так і для підтримувальної терапії. У лікуванні пацієнтів із загостреннями ХОЗЛ найчастіше застосовують три класи препаратів — бронхолітики, ГКС та антибіотики, вибір яких залежить від тяжкості перебігу хвороби (табл. 2).

Таблиця 2. Класифікація загострень ХОЗЛ та рекомендовані препарати

Відповідно до сучасних рекомендацій GOLD, пацієнтам із легким перебігом ХОЗЛ рекомендована монотерапія агоністами β₂-адренорецепторів короткої дії. У разі більш ускладненого перебігу на додаток до стандартної терапії рекомендовані ІГКС. Така лікувальна тактика забезпечує усунення бронхоспазму вже на 4–5-й хвилині та проявів запалення, про що свідчать позитивні результати як вітчизняних, так і міжнародних досліджень.

Небулайзерна терапія: пріоритетний шлях введення при загостренні бронхообструктивних захворювань

Сьогодні небулайзерна терапія займає одне із чільних місць у протоколах ведення пульмонологічних хворих, що пов’язано з її значними перевагами над іншими формами доставки препаратів. Небулайзерна терапія — метод інгаляційної терапії, що використовує ефект перетворення рідких форм лікарських препаратів у дрібнодисперсний аерозоль. Золотим стандартом інгаляційної терапії вважають застосування небулайзерів компресійного типу, що забезпечують перетворення рідких ліків на дрібнодисперсний аерозоль під дією струменя повітря. Небулайзер (лат. «nebula» — туман) — це надійний пристрій для перетворення лікарського препарату в аерозоль з відповідними характеристиками, найбільш вагомою з яких є розмір частинок (рис. 2). Однорідність дози та кількість дрібнодисперсних часток у діапазоні швидкості потоку — основні показники, які характеризують роботу небулайзера. Для ефективної доставки лікарських засобів в органи дихання розмір частинок в аерозолі має становити близько 5 мкм, це так звані респірабельні частинки [9].

Рисунок 2. Розподіл часточок аерозолю у дихальних шляхах

Характеристика частинок аерозолю за розміром та локалізацією:

• >10 мкм осідають (і, відповідно, діють) у ротоглотці;
• 5–10 мкм — у глотці, гортані та трахеї;
• 1–5 мкм — у нижніх дихальних шляхах;
• 0,5–1 мкм — в альвеолах;
• <0,5 мкм не осідають в органах дихання і вільно виходять при видиху.

При пероральному застосуванні лікарські засоби під час проходження через травний тракт і печінку зазнають активного метаболізму і до місця призначення препарат надходить вже у зміненому вигляді, нижчій концентрації та починає пізніше діяти. У свою чергу, інгаляційна терапія забезпечує доставку лікарського засобу безпосередньо в дихальні шляхи за короткий період (5–10 хв), цим досягається вища локальна концентрація лікарської речовини, підтримка фармакодинамічної відповіді та значиме зниження ризику розвитку системних побічних ефектів. Крім того, ще однією перевагою інгаляційної терапії є те, що концентрація лікарських засобів у крові підтримується довше порівняно із внутрішньом’язовим введенням.

За рахунок численних переваг найширше застосування небулайзерна терапія отримала у лікуванні БА і ХОЗЛ, але цим сфера її застосування не обмежується. Небулайзерну терапію можна також використовувати при лікуванні стенозуючого ларинготрахеїту, захворювань верхніх та нижніх дихальних шляхів, які супроводжуються БОС.

Переваги небулайзерної терапії:

• можливість доставки високої дози препарату у дихальні шляхи за короткий період (5–10 хв);
• максимально швидке купірування нападів ядухи і утруднення дихання;
• відсутність необхідності виконання форсованих маневрів і чіткої координації вдиху з вивільненням препарату, тобто застосування небулайзера можливе в ситуаціях, коли тяжкість стану пацієнта, його вік і низька кооперація не дозволяють правильно використовувати інші інгалятори;
• невелика фракція препарату, що осідає у порожнині рота і глотки;
• простота виконання інгаляції для дітей, людей літнього віку і тяжкохворих осіб;
• застосування на всіх етапах надання медичної допомоги (швидка допомога, амбулаторія, стаціонар, вдома);
• можливість введення високих доз лікарського засобу локально, що значно знижує ризик системних побічних ефектів;
• можливість включення в контур апарату для подачі О₂ або для штучної вентиляції легень;
• зручність застосування [10].

Загальновідомо, що відповідно до канонів сучасної інгаляційної терапії, розчини для небулайзерів повинні бути в однодозових контейнерах та містити у своєму складі мінімальну кількість консервантів, оскільки застосування препаратів, які містять додаткові речовини, несе певні ризики для здоров’я пацієнтів [11, 12]. Крім того, багатодозові флакони асоціюються із забрудненням небулайзерів і можуть бути джерелом нозокоміаль­ної інфекції. Враховуючи ці дані, рекомендованим є застосування однодозових контейнерів.

При призначенні небулайзерної терапії важливо також враховувати її безпеку та ефективність в умовах пандемії COVID-19. Так, у статті Я.О. Дзюблик та співавторів (2021) продемонстровано, що небулайзерна терапія за умови використання сучасних небулайзерів з дотриманням всіх санітарно-епідеміологічних вимог може і повинна застосовуватися за показаннями у пацієнтів з інфекційними захворюваннями дихальних шляхів у період пандемії COVID-19 [13]. Ці висновки враховують і рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров’я від 27.05.2020 р. щодо менеджменту випадків COVID-19, де зазначено, що сьогодні наявно недостатньо даних для підтвердження того, що застосування небулайзерної терапії призводить до утворення аерозолю, який корелює з передачею COVID-19 [14].

Вибір бронхолітика для небулайзерної терапії при загостренні БА та ХОЗЛ

Сальбутамол — ефективний бронхолітик групи селективних агоністів β₂-адренорецепторів короткої дії, застосування якого можна розглядати у терапії 1-ї лінії при наданні екстреної медичної допомоги пацієнтам із БОС [15]. У рекомендаціях GINA (2020) препаратом вибору при лікуванні дітей, підлітків та дорослих зі загостреннями БА є інгаляційний бронхолітик (сальбутамол), тоді як застосування іпратропію броміду при загостренні БА не рекомендоване або показане лише у відділенні інтенсивної терапії, на етапі тяжкого і загрожуючого життю загострення, що пов’язано з певними ризиками його застосування, в тому числі асоційованих з наявністю у його складі консервантів. Так, результати попередніх досліджень демонстрували, що наявність динатрію едетату та бензалконію хлориду в розчині для небулайзера призводить до парадоксального звуження бронхів у значної частини хворих на БА та зниження ефективності бронхолітика (рис. 3) [16]. Результати іншого дослідження продемонстрували, що наявне дозозалежне виникнення оборотної бронхообструкції у пацієнтів, які проводили інгаляцію мікродозами сірчаної кислоти. Крім того, деякі дослідження також повідомляють про наявність офтальмологічних ускладнень, зокрема розширення зіниць, при застосуванні іпратропію броміду (рис. 4) [17]. Особ­ливо важливо враховувати ефективність та безпеку бронхолітика при виборі препарату для лікування загострень БА у дітей. Враховуючи ризики, асоційовані із застосуванням іпратропію броміду, відповідно до сучасних рекомендацій препаратом вибору серед педіатричних пацієнтів є сальбутамол, який має значну доказову базу ефективності та безпеки. Алгоритм ведення загострення БА у дітей віком 6­­–11 років та підлітків відображений на рис. 5.

Рисунок 3. Порівняння ефективності інгаляційних препаратів з/без консервантами

Рисунок 4. Приклад анізокорії у пацієнта з БА після інгаляції іпратропію броміду. В даному випадку зіниця залишалася розширеною протягом 48 год

Рисунок 5. Алгоритм допомоги дітям 6-11 років при загостренні БА

ЧД — частота дихання; ПШВ — пікова швидкість видиху; ДАІ — дозований аерозольний інгалятор.

Таким чином, сьогодні сальбутамол включений у міжнародні та українські стандарти надання медичної допомоги пацієнтам із БА та ХОЗЛ як препарат швидкої допомоги, ефективність та безпека якого підтверджена результатами численних досліджень. Зокрема, результати нещодавнього дослідження продемонстрували, що небулайзерна терапія із застосуванням сальбутамолу ефективно усуває симптоми загострення БА, зокрема зменшує вираженість симптомів кашлю, задишки, а також покращує загальний стан пацієнта [18].

На вітчизняному фармацевтичному ринку доступні розчини сальбутамолу сульфату в однодозових контейнерах, які призначені для небулайзерної терапії, один з них — Небутамол^® («Юрія-Фарм») — селективний агоніст β₂-адренорецепторів короткої дії, який випускається у контейнерах із вмістом активної речовини 2 або 2,5 мг і сьогодні визнаний золотим стандартом лікування не лише БА, а й інших захворювань, що супроводжуються бронхоообструкцією, оскільки бронхолітичний ефект препарату розпочинається вже на 4–5-й хвилині після інгаляції та триває 4–6 год. Особливість препарату Небутамол^® полягає у його найбільшій селективності до β₁– та β₂-адренорецепторів, удосконаленому складі та відсутності домішок, порівняно з іншими бронхолітиками, які представлені на ринку України (табл. 3). Результати попередніх досліджень продемонстрували, що молекула сальбутамолу має у 11,5 раза більшу селективність до β₁-адренорецепторів міокарда та більшу вибірковість до рецепторів бронхів, порівняно з фенотеролом, що асоційовано з мінімальним ризиком розвитку тахікардії [19].

Таблиця 3. Додаткові речовини, які входять до складу вітчизняних бронхолітиків

Відповідно до сучасних рекомендацій при комплексному лікуванні загострень БА показано застосування ІГКС флютиказону. Сьогодні у розпорядженні лікарів на вітчизняному фармацевтичному ринку наявний небулізований препарат флютиказону — Небуфлюзон^® («Юрія-Фарм»), який має найбільш виражену афінність до глюкокортикоїдних рецепторів, порівняно з будесонідом [20]. Відповідно флютиказон має найбільш виражену місцеву протизапальну дію у легенях з усіх небулізованих гормонів в Україні, ефективність та безпека якого підтверджена результатами досліджень [21, 22]. Так, встановлено, що небулайзерна терапія із застосуванням сальбутамолу (Небутамол^®) і флютиказону (Небуфлюзон^®) демонструє хорошу переносимість та відсутність побічних реакцій, дозволяє забезпечити швидший терапевтичний ефект, порівняно з терапією системними ГКС. Результати іншого дослідження продемонстрували, що застосування небулізованого флютиказону (Небуфлюзон^®) еквівалентно терапії пероральним преднізолоном при загостренні БА, тоді як кількість системних побічних реакцій значно менша. У дослідженні Л.Н. Приступи та співавторів (2014) оцінювалася клінічна ефективність та безпека лікування загострень БА небулізованими препаратами Небутамол^® та Небуфлюзон^® порівняно з традиційним лікуванням. Результати цього дослідження продемонстрували, що застосування небулайзерної терапії зіставне за ефективністю з традиційними методами лікування, проте показник ОФВ₁ та контроль БА був вірогідно вищим у групі небулайзерної терапії (рис. 6) [23].

Рисунок 6. Динаміка ОФВ₁ у ході різних методів лікування

Сучасні дані свідчать, що при загостренні ХОЗЛ найбільш надійним, безпечним та швидким способом доставки лікарських препаратів у легені є саме небулайзерна терапія, що пов’язано з тим, що цей спосіб практично не залежить від можливостей хворого виконувати будь-які дихальні маневри і забезпечує доставку високих доз лікарських засобів безпосередньо в легені у формі дрібнодисперсного аерозолю за короткий період.

При комплексній терапії у разі загострень ХОЗЛ Небуфлюзон^® демонструє:

• швидший клінічний ефект порівняно з пероральними ГКС;
• зменшення вираженості симптомів загострення ХОЗЛ;
• скорочення періоду одужання;
• покращення бронхіальної прохідності (зростання ОФВ₁);
• значне покращення якості життя пацієнтів та вищу прихильність до лікування (рис. 7) [24].

Рисунок 7. Комплексне лікування загострень ХОЗЛ

Сумарна кількість балів означає, наскільки ХОЗЛ впливає на якість життя хворого: 0–10 — незначний вплив, 10–20 — помірний, 21–30 — виражений та >31 тяжкий вплив.

Результати іншого дослідження продемонстрували, що протягом 10 днів лікування агоністами β₂-адренорецепторів короткої дії (Небутамол^®) та ІГКС (Небуфлюзон^®) у пацієнтів виявляли значне покращення самопочуття: зменшилися слабкість, задишка, кашель, полегшилося відходження мокротиння та зменшилася потреба у додатковій терапії порівняно з пацієнтами, які отримували пероральні бронхолітики та системні ГКС. Результати цього дослідження узгоджуються з міжнародними рекомендаціями інших медичних спільнот, зокрема у рекомендаціях ВООЗ 2011 р. зазначено, що інгаляційна форма сальбутамолу є більш ефективною стратегією лікування та асоціюється з меншою кількістю побічних ефектів, порівняно з пероральним сальбутамолом.

Висновки

Таким чином, на сучасному етапі при менеджменті пацієнтів із бронхообструктивними захворюваннями небулайзерна терапія із застосуванням сальбутамолу (Небутамол^®) та ІГКС (Небуфлюзон^®) є ефективною та безпечною стратегією лікування, що підтверджено низкою рекомендацій та протоколів різних фахових медичних спільнот: Європейським респіраторним товариством (European Respiratory Society — ERS), Міжнародним товариством з питань аерозолів у медицині (International Society for Aerosols in Medicine — ISAM), Американською асоціацією респіраторної медичної допомоги (American Association for Respiratory Care — AARC), GINA, GOLD, Ірландським торакальним товариством (Irish Thoracic Society — ITS), Національною радою Австралії з бронхіальної астми (National Asthma Council Australia) [25].

Список використаної літератури:

• 1. WHO (2017) Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd)#:~:text=Chronic%20obstructive%20pulmonary%20disease%20(COPD)%20is%20a%20progressive%20lifethreatening%20lung,of%20COPD%20globally%20in%202016.).
• 2. Guziy O.V. (2019) Bronchoobstructive diseases: new clinical guidelines and the position of the Ministry of Health of Ukraine. UMJ, 5(133)(1): 14–16 (In Ukr.).
• 3. Ministry of Health of Ukraine (2020) Adapted evidence-based clinical guideline «Bronchial asthma» (http://amnu.gov.ua/wp-content/uploads/2020/files/05-2020/END-NASTANOVA.pdf). (In Ukr.).
• 4. GINA (2020) 2020 GINA MAIN REPORT (https://ginasthma.org/gina-reports).
• 5. Manjra A.I., Price J., Hughes S. et al. (2000) Efficacy of nebulized fluticasone propionate compared with oral prednisolone in children with an acute exacerbation of asthma. Respir. Med., 94: 1206–1214. doi:10.1053/rmed.2000.0952.
• 6. Vestbo J., Hurd S.S., Agustí A.G. et al. (2013) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 187(4): 347–365. doi: 10.1164/rccm.201204-0596PP.
• 7. Chapman K.R., Mannino D.M., Soriano J.B. et al. (2006) Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J., 27(1): 188–207. doi: 10.1183/09031936.06.00024505.
• 8. Ministry of Health of Ukraine (2020) Chronic obstructive pulmonary disease. Adapted clinical guidelines based on evidence (In Ukr.).
• 9. Dobrianskyi D.V., Holyshkin D.V., Los O.V. et al. (2020) Investigation of the distribution of particles of drugs with the help of cascade impactor (https://infusion-chemotherapy.com/index.php/journal/article/view/4).
• 10. Dhand R., Dolovich M., Chipps B. et al. (2012) The role of nebulized therapy in the management of COPD: evidence and recommendations. COPD, 9(1): 58–72. doi: 10.3109/15412555.2011.630047.
• 11. Rafferty P., Beasley R., Holgate S.T. (1988) Comparison of the efficacy of preservative free ipratropium bromide and Atrovent nebuliser solution. Thorax, 43(6): 446–450. doi: 10.1136/thx.43.6.446.
• 12. Sahasranaman S., Issar M., Hochhaus G. (2005) Metabolism of mometasone furoate and biological activity of the metabolites. Drug Metabolism and Disposition, 34(2): 225–233. DOI: 10.1124/dmd.105.005702.
• 13. Dzyublik Ya.O., Bororova OL, Patiuk Yu.O. (2021) Expediency and safety of nebulizer therapy in patients with infectious diseases of the respiratory tract during the pandemic COVID-19. Ukr. Pulmonol. J., 1: 31–38. (In Ukr.).
• 14. World Health Organization (2020) Clinical management of COVID-19: interim guidance (https://apps.who.int/iris/handle/10665/332196).
• 15. Beasley R., Fishwick D., Miles J.F. et al. (1998) Preservatives in nebulizer solutions: risks without benefit. Pharmacotherapy, 18(1): 130–139.
• 16. Utell M.J., Morrow P.E., Speers D.M. et al. (1983) Airway responses to sulfate and sulfuric acid aerosols in asthmatics. An exposure-response relationship. Am. Rev. Respir. Dis., 128(3): 444–450. doi: 10.1164/arrd.1983.128.3.444.
• 17. Kokulu K., Öner H., Özen C. et al. (2019) Pharmacologic anisocoria due to nebulized ipratropium bromide: A diagnostic challenge. Am. J. Emerg. Med., 37(6): 1217.e3–1217.e4. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2019.03.047.
• 18. Yudina L.V. (2014) Elimination of exacerbations of bronchial asthma — fast and affordable.Asthma and allergies, 3: 110–114 (In Rus.).
• 19. Billington C.K., Penn R.B., Hall I.O. (2017) β₂ Agonists. Handb. Exp. Pharmacol., 237: 23–40. doi: 10.1007/164_2016_64.
• 20. Avdeev S.N., Aisanov Z.R., Arkhipov V.V. et al. (2001) Inhaled glucocorticosteroids for obstructive pulmonary disease (https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/1312) (In Rus.).
• 21. Corren J., Berkowitz R., Murray J.J. et al. (2003) Comparison of once-daily mometasone furoate versus once-daily budesonide in patients with moderate persistent asthma. Int. J. Clin. Pract., 57(7): 567–572.
• 22. Kovalenko S.V. (2014) Experience in the use of inhaled fluticasone propionate for the treatment of exacerbations of COPD in the pulmonology department. Asthma and allergy, 1. (In Ukr.).
• 23. Pristupa L.N., Guyva T.O., Kmita V.V. (2014) The effectiveness of nebulizer therapy in the treatment of exacerbations of bronchial asthma. Asthma and allergies, 4: 66–70. (In Ukr.).
• 24. Reddel H., Fenton N., Gowan J. et al. (2014) The Australian asthma handbook: Practical and accessible guidelines for primary care (https://erj.ersjournals.com/content/44/Suppl_58/P3018).
• 25. Barskaya L.Ya., Frolova T.V., Okhapkina O.V. (2014) Experience of using the drug Nebufluzon® in the treatment of obstructive syndrome in children. Pediatrician, 2(31): 38–40. (In Rus.).
• 26. Ostrovsky M.M. (2020) Nebulizer therapy — features of application during the COVID-19 pandemic from the point of view of global initiatives. Asthma and allergy, 4: 67–68. DOI: 10.31655/2307-3373-2020-4-67-68. (In Ukr.).

Надійшла до редакції/Received: 11.03.2021
Прийнято до друку/Accepted: 15.03.2021