Антипсихотична поліпрагмазія при шизофренії: бути чи не бути?

За підтримки Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, групи компаній «МедЕксперт» та компанії «Гедеон Ріхтер нрт.» 11 червня 2021 р. в онлайн-форматі відбувся захід, присвячений питанням поліпрагмазії антипсихотичних лікарських засобів у пацієнтів із шизофренією. Протягом 2 год лекційні блоки вдало поєднувалися з клінічною вікториною, розглядом спікерами клінічних випадків та відповідями на практичні запитання від постійних слухачів наукового дискусійного клубу. Важливою стала інформація про роботу наукового порталу для лікарів, які спеціалізуються на лікуванні шизофренії.

Якість надання допомоги пацієнтам із шизофренією: аспект соціального відновлення

Зустріч відкрила Наталія Олександрівна Марута, доктор медичних наук, професор, заступник директора з наукової роботи, завідувач відділу пограничної психіатрії ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології Національної академії медичних наук України». Зосереджуючись на питаннях якості надання допомоги, спікер акцентувала увагу слухачів на аспекті соціального відновлення пацієнтів із шизофренією. Вказане захворювання — величезний тягар для пацієнтів, оточуючих, суспільства та економіки. Шизофренія входить до 25 провідних причин інвалідності в переліку 10 найбільш витратних для суспільства захворювань. Незважаючи на значні зусилля та інновації, успіхи в терапії та реабілітації залишаються скромними. Тягар життя з подібним захворюванням для людини зумовлений рядом чинників. Серед них скорочена тривалість життя (на 10–25 років менше, ніж в середньому в популяції), високий ризик суїциду (в 12 разів вищий, ніж в популяції), коморбідність, низький рівень фізичного здоров’я, неминучість розвитку небажаних побічних ефектів від застосування антипсихотичних препаратів (АП), що істотно погіршує якість життя пацієнтів із шизофренією [6]. Разом з тим лише 10–20% осіб з таким захворюванням мають роботу, лише 13,5% — одужують [1]. Психотичні симптоми при шизофренії обмежують можливості реального соціального функціонування, при цьому незадовільне усунення негативних і когнітивних симптомів істотно знижує шанси на функціональне одужання. Водночас негативні і когнітивні прояви порушують мотивацію пацієнтів до лікування. Однак фармакологічне лікування не завж­ди дозволяє адекватно контролювати негативну та когнітивну симптоматику [4]. Внаслідок наявності резидуальних негативних симптомів, депресії або тривожності, когнітивних порушень після регресу психотичних симптомів пацієнти із шизофренією повністю не відновлюють свою якість життя. Тому в цілому наслідки лікування визначаються результативністю терапевтичного впливу на негативні та когнітивні порушення.

Негативні симптоми при шизофренії погіршують показники соціального функціонування, ремісії та одужання. Поширеність негативної симптоматики середнього ступеня тяжкості на початковому рівні серед пацієнтів із шизофренією відмічають у 59% осіб, ускладнюючи загальне функціонування. Особливе клінічне значення мають стійкі негативні симптоми, які виявляють на всіх етапах розвитку патологічного процесу. Зупиняючись на питанні психометричної оцінки негативної симптоматики, лектор акцентувала увагу на перевагах використання шкал другого покоління, зокрема Короткої шкали негативних симптомів (The Brief negative symptom scale — BNSS), а також інших — Шкала оцінки негативних симптомів (The Negative symptoms Assessment Scale — NSA), Інтерв’ю клінічної оцінки негативної симптоматики (The Clinical Assessment Interview for Negative Symptoms — CAINS).

З-поміж лікувальних заходів для пацієнтів з переважно нега­тивною симптоматикою на тлі шизофренії, як зазначила спікер, найважливіше значення має психосоціальна терапія — психоосвіта, сімейноорієнтовані втручання, нейрокогнітивна терапія, тренування соціальних навичок, когнітивно-поведінкова терапія, арт-терапія, лікувальна фізкультура. Психофармакотерапія негативних симптомів включає призначення антипсихотичних лікарських засобів, антидепресантів, стимуляторів центральної нервової системи (метилфенідат), антагоністів NMDA-рецепторів (амантадин, мемантин), інгібіторів холінестерази (донепезил, галантамін), протизапальних та імуномодулюючих препаратів. Чільне місце належить використанню атипових нейролептиків — часткових агоністів D₂-/D₃-рецепторів (карипразин, арипіпразол, брекспіпразол). У системі комплексних впливів парціальні агоністи D₂-/D₃-рецепторів є ефективними засобами для пацієнтів із шизофренією, які мають негативну симптоматику. Окремо лектор приділила увагу аналізу висновків з безпеки застосування карипразину, зокрема відсутності розвитку (за наявними даними) при його застосуванні збільшення маси тіла, подовження інтервалу Q–T, когнітивних порушень, втоми, сексуальної дисфункції, підвищення концентрації пролактину. Підкреслено, що карипразин є метаболічно інертним препаратом. Однак на тлі призначення карипразину рідко відмічають розвиток екстрапірамідних явищ та порушень сну, які зазвичай не потребують відміни лікарського засобу. Застосування вказаного препарату може бути ефективним в лікуванні пацієнтів із гострою симптоматикою, для впливу на негативні симптоми, а також в межах підтримувальної терапії.

Поліпрагмазія антипсихотиків при шизофренії: за і проти

Продовжив тему вебінару Олег Анатолійович Левада, доктор медичних наук, професор, керівник курсу психіатрії Державного закладу «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України». На початку доповіді лектор звернув увагу слухачів на контроверсійність порушеного питання, адже поєднане застосування АП у клінічній практиці балансує на межі імовірної користі для пацієнта та сучасного тренду психофармакотерапії. Пояснюючи свою думку, спікер навів приклад зміни поглядів знаного фармаколога Стівена Шталя (Stephen M. Stahl) [8]. Поліпрагмазія антипсихотиків (ПАП) — це одночасне застосування двох та більше АП. Середній показник ПАП у пацієнтів із шизофренією становить 19,5% (12,9–35%) [2]. Варіативність цих значень залежить від географічного регіону, популяції пацієнтів, кваліфікації прескрайберів, суттєвих розбіжностей в різних клінічних протоколах. Серед причин ПАП при шизофренії лектор виокремив наступні: спроби підвищити ефективність застосування АП; розширення впливу на різноманітні симптоми або кластери симптомів, які недостатньо усуваються на тлі застосування монотерапії антипсихотиками (тривога, безсоння, агресія, імпульсивна поведінка, негативні симптоми); бажання знизити дозу та/або зменшити вираженість побічних проявів вихідного АП; поєднання антипсихотичних препаратів в період крос-титрації (процес триваючого або перерваного перехресного титрування різноманітних АП); переваги для лікарів та/або пацієнта та його родини.

Водночас рівень доказів на користь ПАП щодо ефективності та безпеки залишається недостатнім. В актуальних клінічних настановах наголошується на перевагах монотерапії АП як після першого епізоду, так і для підтримки лікування пацієнтів із шизофренією протягом всієї траєкторії захворювання [7]. За умов резистентного перебігу варіантом вибору є призначення клозапіну. Разом з тим ПАП є рекомендованою тактикою лише після декількох невдалих спроб монотерапії, включаючи застосування клозапіну, і детального розгляду фармакокінетики, фармакодинаміки та побічних ефектів антипсихотичних засобів, які передбачається застосовувати одночасно.

Поліпрагмазія антипсихотиків: докази контрольованих клінічних досліджень

Спікер наголосив, що в одному з перших метааналітичних досліджень з цієї тематики (проаналізовано 19 рандомізованих контрольованих досліджень, 1216 пацієнтів із шизофренією) встановлено, що ПАП на 24% знижує ризик відсутності відповіді на лікування. Однак комбіноване лікування включало призначення клозапіну, а поєднана терапія призначалася від початку курсу, що не дозволяло вирішувати питання про користь додавання другого АП [3]. В іншому метааналізі, що порівнював ефективність та безпеку двома АП з призначенням одного засобу вказаної групи при шизофренії, встановлено, що додавання арипіпразолу до антипсихотиків D₂-антагоністів сприяло зменшенню проявів негативної симптоматики навіть серед пацієнтів у сліпих дослідженнях високого рівня. Крім того, поряд зі зниженням частоти безсоння не зафіксовано суттєвої різниці в побічних явищах, включаючи підвищення рівня пролактину, при поєднанні двох антагоністів D₂-рецепторів. Водночас відмічено зниження рівня пролактину та маси тіла при поєднанні часткового агоніста D₂-рецепторів з антагоністом D_2. Однак пацієнти, які могли би отримати найбільшу користь від комбінованого лікування не були включені у ці рандомізовані дослідження, зважаючи на тяжкість їх стану. Цей показник був основним обмеженням представленого метааналізу [5].

Крос-титрація антипсихотиків

Лектор наголосив на тому, що поліпрагмазія при крос-титрації АП є виправданою тактикою. Загальні правила переключення АП можуть бути представлені наступним чином:

• емпіричній підхід, що спирається на відомості фармакокінетики та фармакодинаміки лікарських засобів;
• небажаною є швидка відміна першого препарату, перерва в прийомі та призначення другого АП в максимальній дозі, враховуючи можливість розвитку небажаних побічних реакцій (ажитація, інсомнія, повернення антихолінергічних симптомів, повернення/збільшення вираженості психотичних проявів);
• рекомендована тактика крос-титрації:

− повільне зниження дози одного АП;
− паралельне поступове підвищення дози другого АП;
− особливості залежать від фармакологічної групи АП, які змінюють один одного.

Також спікером висвітлено деталі крос-титрації з урахуванням фармакологічної приналежності замінюваних препаратів.

Переключення з «-піну» на «-пін» (клозапін, оланзапін, кветіапін, азенапін) та з «-дону» на «-дон» (рисперидон, паліперидон, зипразидон):

• час крос-титрації має тривати близько 1 тиж, враховуючи необхідність збереження передбачуваної зайнятості D₂-рецепторів на постійному рівні.

Переключення з «-піну» на «-дон»:

• зниження дози «-піну» проводити протягом мінімум 2 тиж;
• підвищення дози «-дону» здійснювати протягом 1 тиж для збереження передбачуваної зайнятості D₂-рецепторів на постійному рівні, а також зниження імовірності розвитку небажаних побічних явищ;
• відміна клозапіну без заміни на інший АП здійснюється протягом мінімум 4 тиж.

Переключення з «-дону» на «-пін»:

• зниження дози «-дону» проводити протягом 1 тиж;
• підвищення дози «-піну» здійснювати протягом 2 тиж (для зменшення вираженості седації, антихолінергічних проявів тощо).

Переключення з «-піну» на парціальний агоніст D₂-рецепторів (арипіпразол, карипразин):

• парціальні агоністи D₂-рецепторів мають більшу афінність до D₂-рецепторів, ніж більшість «-пінів», що надає можливість досягти успіху, пов’язаного з D₂-блокадою;
• розпочинати призначення парціального агоністу D₂-рецепторів можливо з середньої, а не з мінімальної дози, адже чим більший період напіввиведення, тим триваліший час досягнення рівноважної концентрації;
• повільна відміна «-піну» протягом 2 тиж.

Переключення з «-дону» на парціальний агоніст D₂-рецепторів:

• розпочинати призначення парціального агоніста D₂-рецепторів можливо з середньої, а не з мінімальної дози;
• відміняти «-дон» протягом 1 тиж.

Переключення з парціального агоніста D₂-рецепторів на «-пін»:

• відразу відмінити парціальний агоніст D₂-рецепторів, враховуючи тривалий період напіввиведення;
• «-пін» призначати з середньої дози (враховуючи меншу рецепторну афінність вказаних АП);
• дозу «-піну» підвищувати поступово протягом 2 тиж.

Переключення з парціального агоніста D₂-рецепторів на «-дон»:

• відразу відмінити парціальний агоніст D₂-рецепторів, враховуючи тривалий період напіввиведення;
• «-дон» призначати з середньої дози (враховуючи меншу рецепторну афінність вказаних АП);
• дозу «-дону» підвищувати поступово протягом 1 тиж.

Насамкінець спікер підкреслив, що згідно з висновками якісних рандомізованих клінічних досліджень доказів більш високої ефективності ПАП порівняно з монотерапією АП недостатньо. Винятком є зменшення вираженості негативної симптоматики при поєднанні часткового агоніста та антагоніста D₂-рецепторів. Важливо, що 2 з 3 пацієнтів, які отримують ПАП, можуть бути безпечно переведені на монотерапію АП. Водночас 1 із 6 пацієнтів може отримати користь від продовження ПАП. Для зниження ризиків госпіталізації в психіатричний стаціонар, за винятком комбінації «арипіпразол + клозапін», жоден варіант ПАП не є кращим за монотерапію клозапіном. Комбінація часткового агоніста з антагоністом D₂-рецепторів може бути прийнятною для деяких пацієнтів [9]. При поєднанні АП найбільш доцільним вважається застосування агентів з різною афінністю відносно D₂-рецепторів: наприклад, комбінація повного антагоніста D₂-рецепторів з парціальним D₂-агоністом або засобу з більшим та меншим ступенем зв’язування з D₂-рецепторами (кветіапін або клозапін). Комбінація АП не має посилювати однотипну дофамінергічну та/або екстрадофамінергічну активність, потенціюючи пов’язані з ними побічні явища (седація, безсоння, збільшення маси тіла, паркінсонізм, акатизія, підвищення рівня пролактину та подовження інтервалу Q–T).

Список використаної літератури

• 1. Chong H.Y., Teoh S.L., Wu D. B.-C. et al. (2016) Global economic burden of schizophrenia: a systematic review. Neuropsychiatr. Dis. Treat., 16(12): 357–373. doi: 10.2147/NDT.S96649.
• 2. Correl C.U., Gallego J.A. (2012) Antipsychotic polypharmacy: a comprehensive evaluation of relevant correlates of a long-standing clinical practice. Psychiatr. Clin. North. Am., 35(3): 661–881. doi: 10.1016/j.psc.2012.06.007.
• 3. Correll C.U., Rummel-Kluge C., Corves C. et al. (2009) Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr. Bull., 35(2): 443–457. doi: 10.1093/schbul/sbn018.
• 4. Galderisi S., Rossi A., Rocca P. et al. (2014) The influence of illness-related variables, personal resources and context-related factors on real-life functioning of people with schizophrenia. World Psychiatry, 13(3): 275–287. doi: 10.1002/wps.20167.
• 5. Galling B., Roldán A., Hagi K. et al. (2017) Antipsychotic augmentation vs. monotherapy in schizophrenia: systematic review, meta‐analysis and meta‐regression analysis. World Psychiatry, 16(1): 77–89. doi: 10.1002/wps.20387.
• 6. Gorwood P., Mallet J., Lancrenon S. et al. (2018) Functional remission in schizophrenia: A FROGS-based definition and its convergent validity. Psychiatry Res., 268: 94–101. doi: 10.1016/j.psychres.2018.07.001.
• 7. National Institute for Health and Care Excellence (2014) Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management. Clinical guideline [CG178].
• 8. Stahl S.M. (2012) Antipsychotic polypharmacy: never say never, but never say always. Acta Psychiatr. Scand., Apr. 17. doi: 10.1111/j.1600-0447.2012.01841.x.
• 9. Tiihonen J., Taipale H., Mehtälä J. et al. (2019) Association of antipsychotic polypharmacy vs monotherapy with psychiatric rehospitalization among adults with schizophrenia. JAMA Psychiatry, 76 (5): 499–507. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.4320.