Зростання частоти патології онкологічного профілю, яке відмічають останніми роками, є однією з актуальних проблем сучасної медицини. Актуальність проблеми пухлин-індукованого тромбоемболізму зумовлена ключовою роллю тромботичних ускладнень в підвищенні рівня коморбідності та смертності серед пацієнтів онкологічного профілю. Традиційні агресивні лікувальні стратегії основного захворювання (гормональна, променева, поліхіміотерапія та хірургічні методи) спрямовані перш за все на видалення пухлини та контроль процесу метастазування, залишають поза увагою підвищений постійний ризик тромботичних ускладнень, особливо рецидивуючого тромбозу, зумовленого біологічними особливостями злоякісних пухлин. Однак незважаючи на актуальність клінічної проблеми венозного тромбоемболізму (ВТЕ) в онкологічній практиці, при виборі лікувальної стратегії переважає феноменологічний підхід. У свою чергу, недооцінка профілактичних та лікувальних можливостей призводить до нераціонального використання ресурсів локальних систем охорони здоров’я з послідовним формуванням негативних соціальних наслідків. Розширення уявлень щодо лікувально-профілактичних підходів у пацієнтів онкологічного профілю з метою профілактики тромбоемболізму зумовило стрімке поширення методів молекулярних досліджень. Зважаючи на складність та багатокомпонентність феномену активації згортання крові при пухлинних процесах, в сучасних поглядах на патогенез тромбоутворення увага приділяється надмірній активації коагуляційної системи (фактор Ха) або системи фібринолізу тканинним фактором (TF) та, як наслідок, підвищенню синтезу тромбіну та формуванню фібрину. У сучасних поглядах на патогенез пухлин-індукованого тромбоемболізму увагу приділяють виходу фібрину за межі судинного русла з послідовним формуванням фібринового матриксу. Подальша міграція запальних клітин та клітин ендотелію судин в матрикс зумовлює посилення процесів репарації з перетворенням фібрину на зрілу васкуляризовану сполучну тканину та стимуляцією патологічного ангіогенезу. Водночас фібрин на поверхні пухлинних клітин формує бар’єр, який захищає пухлину від імунної системи, формує строму пухлини та зумовлює запальну інфільтрацію. У результаті створюються умови для зростання та метастазування пухлини в інші ділянки [5].
Набутий досвід, як зазначила Ірина Крячок, свідчить, що тромботичні ускладнення, переважно венозний тромбоемболізм, посідають 2-ге місце в структурі смертності хворих з онкологічною патологією та відмічаються у 20% пацієнтів, госпіталізованих у відділення онкологічного профілю [4]. Клінічні ознаки тромбоемболії відмічають на всіх без винятку діагностично-лікувальних етапах патології, а у 50% пацієнтів вони були єдиним проявом латентного пухлинного процесу [6]. Це дало змогу виокремити тромбоемболічні ускладнення до паранеопластичних синдромів, які найчастіше проявляються ознаками венозних (до 20%) та артеріальних (до 1%) оклюзій, мігруючим тромбофлебітом, емболією легеневої артерії, небактеріальним тромбоендокардитом, парадоксальними кровотечами та тромботичними мікроангіопатіями. З клінічної точки зору, вартим уваги є факт загрози виникнення рецидиву тромбоемболії глибоких вен кінцівок (ТГВК) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), які зберігаються протягом багатьох років після лікування основного захворювання. Ризик виникнення пухлин-індукованого тромбоемболізму варіює від 4 до 8%, про що свідчать результати масштабних досліджень [2]. Говорячи про ризик виникнення тромбоемболізму у ракових хворих, доповідач виокремила 4 категорії факторів — пухлинозалежні (гістологія, локалізація, стадія), загальнопатологічні (вік, раса, коморбідність), терапія-залежні (всі види лікування) та клініко-гематологічні фактори (кількість тромбоцитів, лейкоцитів, рівень гемоглобіну, D-димеру, тромбіну). Серед наразі відомих генетичних факторів ризику латентного тромбоемболізму з тяжкими проявами І. Крячок відзначила тромбофілію, викликану мутацією гена MTHFR або мутацією Лейдена фактора V. Таким чином, факт тромбоемболічної події у будь-якого пацієнта вбачається як паранеопластична ознака пухлинного процесу. Як наявність злоякісної пухлини, так і агресивні методи її лікування (ятрогенний вплив) залишаються постійним фактором ризику виникнення та рецидиву тромбоемболізму. Для прийняття клінічного рішення щодо профілактики та надійного контролю виникає необхідність визначення групи ризику пацієнта щодо ВТЕ.
Визначення ризику виникнення тромбоемболізму
Виявлення групи ризику щодо тромбоемболізму серед пацієнтів онкологічного профілю проводиться за шкалою Хорана (Khorana) шляхом оцінювання клініко-лабораторних характеристик. Залишається дискусійним питання оцінки загальних коагуляційних тестів внаслідок малоінформативності при хронічних та компенсованих синдромах внутрішньосудинного згортання крові. З метою оцінювання ризику тромбоемболізму та/або ефективності антикоагуляційної терапії рекомендовано лабораторне дослідження рівня біомаркерів прокоагуляційної активності, особливо D-димеру, активованого часткового тромбопластинового часу, фактору 4 тромбоцитів (PF4) та β-тромбоглобуліну (β-TG).
Антикоагулянтна терапія
Серед основних методів лікування пацієнтів з патологією онкологічного генезу виділяють хірургічні, променеві та фармакологічні — гормональна, поліхіміотерапія, імуносупресивна терапія. Відкриття взаємовпливу системи гомеостазу та пухлини наразі вбачається підставою для виокремлення четвертого методу — фармакокорекції пухлин-індукованого порушення системи гомеостазу у пацієнтів онкологічного профілю. Відповідно до більшості актуальних рекомендацій препаратами першої лінії для лікування пухлиноасоційованого тромбоемболізму є низькомолекулярні гепарини (НМГ) [7, 8]. До важливої переваги НМГ перед нефракцінованим гепарином відносять високу біодоступність, яка зумовлює передбачуваність антикоагуляційного ефекту та забезпечує нижчий ризик виникнення гепарин-індукованої тромбоцитопенії з тяжкими наслідками. Крім зазначених антикоагулянтних ефектів, застосування НМГ зумовлює неантикоагуляційні ефекти. Завдяки блокуванню фактора росту пухлини, гальмуванню проліферації клітин гладких м’язів і блокуванню медіаторів запалення НМГ уповільнюють метастазування пухлин та зменшують вираженість інфільтраційного запалення завдяки антиатерогенному і протизапальному ефекту. Препаратами вибору для антикоагулянтної терапії залишаються пероральні антикоагулянти прямої дії (ПАПД) за умови моніторингу міжнародного нормалізованого відношення ≥1,8. Складні патогенетичні взаємовідносини пухлини та системи гомеостазу організму зумовлюють дискусійність питання часу початку та антикоагуляційної терапії. І хоча рекомендована мінімальна тривалість застосування НМГ становить >3 міс, остаточне клінічне рішення залежить від наявності спровокованих (вагітність, коморбідність, агресивність терапевтичних методів основного захворювання, травма, наркоз, іммобілізація в стані міорелаксації) та неспровокованих факторів (активність онкопроцесу, тромбофілія, чоловіча стать). Виявлено підвищення загальної частоти тромбоемболічних ускладнень з часом від 4,2% пацієнтів в перші 3 міс хвороби до 9,4% пацієнтів в наступні 2 роки [5]. При цьому найвищий ризик розвитку ВТНК та ТЕЛА відмічають під час первинного лікування в госпітальних умовах. До незалежних факторів ризику виникнення ВТЕ відносять хіміотерапію та встановлення центрального венозного катетера. Інша хвиля підвищення частоти тромбоемболічних ускладнень співпадає з фазою виникнення метастазів та збільшенням кількості курсів поліхіміотерпії.
Профілактика онкоасоційованого тромбоемболізму
Окрему увагу в своїй доповіді І. Крячок приділила актуальній проблемі амбулаторної профілактики ВТЕ у пацієнтів з додатковими факторами ризику виникнення ВТЕ за шкалою Хорана, зокрема при застосуванні високих доз глюкокортикостероїдів або інвазивних методів лікування, віком ≥80 років, з епізодами ВТЕ в анамнезі та множинною мієломою. Для амбулаторних пацієнтів та пацієнтів з низьким ризиком виникнення ВТЕ рекомендовано профілактичні дози ПАДП (ривароксабан, апіксабан) [8]. Зупинившись на визначенні безпеки ПАДП, І. Крячок навела результати дослідження AVERT, під час якого вивчали ефективність та безпеку апіксабану, зворотного високоселективного інгібітора активної ділянки фактора Ха, в стратифікованих групах з наявністю метастазів та без них. Частота епізодів ВТЕ в інтервенційній групі з метастазами виявилася нижчою порівняно з контрольною групою та становила відповідно 6/73 пацієнтів та 10/65 пацієнтів (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,32–0,97; р=0,038). В інтервенційній групі без метастазів частота ВТЕ становила 4/107 та 14/121 пацієнтів відповідно (95% ДІ 0,2–0,61; р=0,0002) [3]. Тромбопрофілактика в інтервенційних групах пов’язана зі значно нижчою частотою великих кровотеч, без значущої різниці в частоті легких та помірних кровотеч порівняно з групою плацебо. Аналіз підсумків дослідження свідчить про ефективність та задовільну переносимість апіксабану у пацієнтів з онкологічною патологією.
Тему безпеки застосування ПАДП у пацієнтів з онкологічними захворюваннями з метою профілактики ВТЕ продовжив Олексій Ковальов, доктор медичних наук, завідувач кафедри онкології Запорізької медичної академії післядипломної освіти, головний позаштатний радник Міністерства охорони здоров’я. Відповідно до отриманих результатів дослідження AMPLIFY застосування апіксабану впродовж 6 міс супроводжувалося значно нижчою частотою великих кровотеч порівняно із застосуванням варфарину/еноксапарину. На думку доповідача, подальші дослідження мають бути спрямовані на порівняння ефективності та безпеки апіксабану та НМГ [1].
Іван Смоланка, доктор медичних наук, завідувач відділення пухлин грудної залози та реконструктивної хірургії Національного інституту раку, професор, висвітлив вплив серцево-судинної коморбідності на якість та тривалість життя у пацієнтів з групою гетерогенних захворювань під умовною назвою «рак грудної залози» з точки зору міждисциплінарного підходу до вирішення складних клінічних проблем. Патогенез та шляхи усунення серцевої недостатності на тлі зниження фракції лівого шлуночка внаслідок кардіотоксичності методів лікування онкологічних захворювань обговорювали учасники наступного круглого столу — Сергій Кожухов, Сергій Лялькін, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник научно-дослідницького відділення хіміотерапії солідних пухлин Національного інституту раку, та Наталя Довганич, кандидат медичних наук, лікар-кардіолог ННЦ «Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска НАМН України».
Таким чином, специфічна антикоагуляційна профілактика тромботичних ускладнень з точки зору доказової медицини вбачається доцільною не лише в періопераційний період, а й під час проведення курсів поліхіміотерапії та променевої терапії. Зважаючи на плейотропні ефекти, застосування НМГ виправдано з моменту виявлення пухлини за умови моніторингу стану пацієнта.
Список використаної літератури
- 1. Agnelli G., M.D., Buller HR., Cohen A. et al. (2013) Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N. Engl. J. Med., 369: 799-808. DOI: 10.1056/NEJMoa1302507.
- 2. Ambrus J.L., Ambrus C.M., Mink I.B. at al. (1975) Causes of death in cancer patients. J Med. 6(1): 61–4. PMID: 1056415.
- 3. Carrier M., Ambou-Nassar K., Mallick R. et al (2019) Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N. Engl. J. Med., 380 (8): 711–719. doi: 10.1056/NEJMoa1814468.
- 4. Donati M.B., Falanga A. (2001) Pathogenetic Mechanisms of Thromboembosis in Malignancy. Acta Haematol., 106: 18–24. doi.org/10.1159/000046585.
- 5. Hansson P-O., Sörbo J., Eriksson H. (2000) Recurrent Venous Thromboembolism After Deep Vein Thrombosis Incidence and Risk Factors (Recurrent Venous Thromboembolism After Deep Vein Thrombosis Incidence and Risk Factors). Arch. Intern. Med., 160 (6): 769–774. doi:10.1001/archinte.160.6.769.
- 6. Johnson M.J., McMillan B., Fairhurst C. et al. (2014) Primary thromboprophylaxis in hospices: the association between risk of venous thromboembolism and development of symptoms. J. Pain Symptom. Manage., 48(1): 56–64. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2013.08.016.
- 7. Key N.S., Khorana A.A., Kuderer N.M. et al. (2020) Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. Published at ascopubs.org/journal/ jco. doi. org/10.1200/JCO.19. 0146.
- 8. Streiff M.B., Holmstrom B., Angelini D. et al (2020) NCCN Guidelines Version 1.2021 Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf.
