Ревматичні захворювання при первинних імунодефіцитах | Український Медичний Часопис

22–23 квітня в онлайн-форматі відбувся симпозіум «Ревматичні захворювання при первинних імунодефіцитах». Під час заходу провідні науковці та практичні лікарі обговорювали тонкощі діагностичних підходів при первинних імунодефіцитних станах та труднощі вибору оптимальної лікувальної стратегії. У ході симпозіуму розбиралися складні клінічні випадки та обговорювалися питання організації та доступності сучасного вартісного лікування первинних імунодефіцитних станів. Нижче наведена доповідь Юрія Степановського, доцента кафедри дитячих інфекцій та дитячої імунології Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, в якій висвітлено практичну проблему ефективності фармакологічної корекції імунодефіцитних станів.

Юрій Степановський присвятив свою доповідь принципам ефективного застосування моноклональних антитіл у пацієнтів з ревматичним дебютом первинних імунодефіцитних станів. Винайдення моноклональних антитіл (МАТ) принципово вплинуло на можливості фармакологічної корекції ревматичної патології, пов’язаної з первинним імунодефіцитом. За походженням МАТ поділяють на мишачі (-omab), химерні (-ximab), гуманізовані (-zumab), людські (-umab), що опосередковано закінченням в назві діючої речовини. Недостатній досвід застосування МАТ в клінічній практиці пов’язаний у тому числі з високою вартістю препаратів та можливістю розвитку серйозних побічних ефектів. Високий ризик інвалідизації, яка значно обмежує подальшу соціалізацію пацієнтів з ревматичною патологією на тлі первинного імунодефіциту, спричиняє постійний пошук більш дієвих та менш вартісних препаратів з групи МАТ, поширене застосування яких має практичний інтерес з метою зменшення негативних соціальних наслідків. Зважаючи на відсутність класифікації МАТ, наразі їх поділяють за призначенням, а на відмінності в номенклатурі вказує закінчення назви МАТ:

-lim — запальні захворювання;
-cir — серцево-судинна патологія;
-tu — пухлини та неопластичні процеси.

Наразі відомо декілька МАТ, які виявили ефективність при первинних імунодефіцитних станах у дітей та дорослих. Один з них, анакінра, являє собою рекомбінантний інгібітор прозапального інтерлейкіну-1 (IL-1). Механізм дії іншого МАТ, рилонацепту, полягає в блокуванні трансмембранних рецепторів IL-1α₁,β₂. Зареєстрований в Україні канакінумаб був винайдений в результаті маніпуляцій з поверхневими білками цитоплазматичної мембрани гістіоцитів методом фагового дисплея із залученням трансгенних мишок. За механізмом дії канакінумаб є антагоністом білка інтегрину зі складу рецепторів, які експресуються на поверхні більшості клітин, особливо лімфоцитів.

Між показаннями до застосування канакінумабу в Україні та Європі існують певні розбіжності. Серед показань до застосування канакінумабу в Україні виділяють наступні:

періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином, — синдром Макса — Уельса (MWS), тяжка форма сімейного холодового аутозапального синдрому (FCAS), мультисистемний запальний синдром неонатального віку або хронічний дитячий неврологічний шкірно-артикулярний синдром;
резистентний системний ювенільний ідіопатичний артрит;
подагричний артрит.

В Європі, крім вже наведеного, канакінумаб рекомендовано дорослим та дітям із синдромом періодичної лихоманки, асоційованої з фактором некрозу пухлин (TRAPS), дорослим та дітям з гіперімуноглобулінемією D (HIDS), пов’язаною з дефіцитом мевалонат-кінази (MKD), дорослим та дітям із сімейною середземноморською лихоманкою та у пацієнтів із резистентністю до колхіцину.

На підставі отриманих попередніх результатів щодо ефективності застосування канакінумабу у пацієнтів віком >2 років із хворобою Стілла та ювенільним ревматоїдним артритом, який виник на тлі первинного імунодефіцитного стану, 11 січня 2021 р. препарат був внесений до номенклатури лікарських засобів за напрямком «Медикаменти для громадян, хворих на первинні (вроджені) імунодефіцити» [6]. А завдяки прогресивним змінам, починаючи з 2020 р., державну підтримку щодо лікування МАТ отримали як педіатричні, так і дорослі пацієнти з імунодефіцитними станами. Однак невідома або сумнівна етіологія первинних імунодефіцитних станів, крім спадкової, зумовлює різноманіття дебюту патологічного стану, характеру перебігу та клінічної відповіді на експериментальне лікування. На жаль, в Україні зберігається величезна проблема обмеження доступу до лікування пацієнтів з первинними імунодефіцитами внаслідок відсутності реєстрації інших необхідних МАТ, що змушує пацієнтів самостійно шукати необхідні ліки. До того ж відсутність стандартизації лікування за допомогою МАТ зумовлює інше важливе питання — вибір оптимального режиму застосування МАТ як у педіатричних, так і дорослих пацієнтів з первинними імунодефіцитами. Таким чином, до основних чинників низької ефективності МАТ при первинних імунодефіцитах відносять труднощі із забезпеченням препаратами, що стає основою нераціонального застосування МАТ та зумовлює низьку ефективність лікування з послідовним зниженням прихильності пацієнтів до терапії.

Ю. Степановський навів клінічний випадок діагностики та застосування МАТ у пацієнтки з HIDS. За умови дебюту захворювання у віці 2 років у вигляді атопічного дерматиту внаслідок виниклих труднощів диференційної діагностики із синдромом Маршалла та низької настороженості лікарів, діагноз HIDS або мевалонової ацидурії був встановлений німецькими лікарями у віці 12 років. HIDS або гіпергаммаглобулінемія D належить до генетичних вад імунної системи, які викликають підвищення захворюваності на респіраторні та шлунково-кишкові інфекції. Дебют HIDS має схожість з клінічними ознаками атопічного маршу та виникає у віці 2 років, переважно у хлопчиків [4]. У сучасних поглядах на патогенез HIDS увага приділяється підвищенню рівня мевалонової кислоти в крові, сечі та слині пацієнта, на відміну від попередніх уявлень про клінічно значущу роль гіпергаммаглобулінемії D [3]. Підвищений рівень мевалонової кислоти в біологічних рідинах організму виникає внаслідок вродженого дефіциту мевалонаткінази та призводить до послідовного порушення так званого мевалонового шляху біосинтезу холестерину, жовчних кислот, стероїдних гормонів, вітаміну D (мевалоновий шлях), реакцій окиснювально-відновлювального циклу та модифікації тРНК [1]. Клінічна картина патології складена з епізодів високої лихоманки, яка триває 3–7 діб, виникає на тлі підвищеного емоційного або фізичного навантаження, з періодичністю 1 раз на 2–6 тиж та супроводжується одно- або двобічною лімфоаденопатією (98% пацієнтів), артралгіями (80% пацієнтів), болем у животі, діареєю (85% пацієнтів) та гепатоспленомегалією (50% пацієнтів) [2]. Крім зазначеного, тригерним фактором виступає імунізація. Характерними ознаками є ураження слизових оболонок рота та статевих органів, міалгії та біль у горлі. Виникле внаслідок цитокінового дисбалансу запалення призводить до фібротичного зрушення, яке зумовлює виникнення суглобових контрактур та спайкового процесу в черевній порожнині. Тяжкий дефіцит або повна відсутність мевалонаткінази пов’язані з тяжкою затримкою психофізичного розвитку дитини. І, незважаючи на доброякісний перебіг HIDS та значне зменшення вираженості клінічних симптомів з віком, незворотні морфологічні зміни зумовлюють втрату функції з послідовним підвищенням ризику інвалідизації та погіршенням якості життя пацієнта. Вибір оптимальної лікувальної стратегії залишається дискусійним питанням. В конкретному клінічному випадку пацієнтка періодично отримувала МАТ впродовж 2 років, з них неперервне застосування канакінумабу тривало 6 міс та викликало хорошу клінічну відповідь. На жаль, системне застосування канакінумабу було припинено внаслідок високої вартості препарату, а подальше застосування МАТ як абортивного засобу значно зменшило вираженість клінічної відповіді та призвело до погіршення якості життя дівчинки та батьків.

Обмежений доступ до можливостей сучасної фармакотерапії зумовлює ще одну серйозну проблему — вибір режиму дозування МАТ. В цілому застосування канакінумабу та інших МАТ залишається нестандартизованим, тому слід дотримуватися інструкції виробника та спостерігати за клінічною відповіддю пацієнта, враховуючи можливий частковий терапевтичний ефект лікування. Практичну цікавість становлять настанови Експертного комітету з первинних імунодефіцитів Європейського імунологічного товариства (PID EC), відповідно до яких канакінумаб рекомендований до застосування при первинних імунодефіцитах [3].

Список використаної літератури

1. Karamzadeh DK., Lee SJ., Bahrami A., et al. (2017) BRAF V600E Mutations Occur in a Subset of Glomus Tumors, and Are Associated With Malignant Histologic Characteristics. The American Journal of Surgical Pathology, 41(11): 1532–1541. DOI: 10.1097/pas.0000000000000913.
2. Lim D.L., Thong B.Y., Ho S.Y. et al. (2003) Primary Immunodeficiency diseases in Singapore — the last 11 years. Singapore Med. J. 44 (11): 579–86. doi: 10.4103/0366-6999.194635.
3. Picard C., Al-Herz W., Bousfiha A. et al. (2015) Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for primary immunodeficiency 2015. J. Clin. Immunol. doi: 10.1007/s10875-015-0201-1.) (http// doi: 10.1007/s10875-015-0201-1.
4. Wi L., JL Huang K., SJ L. et al. (2005) Distribution and clinical aspects of primary immunodeficiencies in a Taiwan pediatric tertiary hospital during a 20-year period. C. Journal of Clinical Immunology, 25 (2): 162–173. DOI: 10.1007/s10875-005-2822-2.
5. Wu J., Zhong W., Yin Н. et al. (2019) Primary immunodeficiency disease: a retrospective study of 112 Chinese children in a single tertiary care center. BMC Pediatrics, 19: 410. doi.org/10.1186/s12887-019-1729-7.
6. Про розподіл лікарських засобів для дорослих, хворих на первинні (вроджені) імунодефіцити, закуплених за кошти Державного бюджету України на 2020 рік « (moz.gov.ua/article/ministry-mandates/nakaz-moz-ukraini-vid-11012021–18-pro-rozpodil-likarskih-zasobiv-dlja-doroslih-hvorih-na-pervinni-vrodzheni-imunodeficiti-zakuplenih-za-koshti-derzhavnogo-bjudzhetu-ukraini-na-2020-rik-).