Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом герпесу людини 6-го типу | Український Медичний Часопис

Описано чотири випадки лейкоенцефаліту, асоційованого з вірусом герпесу людини 6-го типу, що за клініко-лабораторними симптомами нагадував прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію JCV-етіології. У трьох пацієнтів відзначався спадковий дефіцит мієлопероксидази фагоцитів, а ще у одного — вторинний стероїд-індукований імунодефіцит. Розглянуто дані літератури, проблеми термінології, верифікації діагнозу, диференційної діагностики, встановлення причини імуносупресії та терапії

Вступ

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) — імунозалежне інфекційне захворювання головного мозку, при якому відзначається прогредієнтне багатовогнищеве демієлінізуюче ураження білої речовини великих півкуль головного мозку з розвитком пов’язаного з цим неврологічного дефіциту (National Institute of Neurological Disorders and Stroke/NINDS Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Information Page).

Це єдина з відомих сьогодні демієлінізуючих хвороб центральної нервової системи (ЦНС), при якій достеменно доведена етіологічна роль певного інфекційного чинника. Вважають, що збудником ПМЛ є так званий JC-вірус (JCV) із родини Papovaviridae. Він отримав свою назву за ініціалами хворої, у якої був вперше виділений (Padgett B.L. et al., 1971; Zochodne D.W., Kaufmann J.C., 1987). Патоген має лімфо- і нейротропні властивості. Він викликає в організмі здорових людей безсимптомну інфекцію, персистуючи в поліморфноядерних лейкоцитах крові, клітинах нирок та нейроглії. Однак в умовах імуносупресії JCV зазнає реактивації, викликаючи літичну інфекцію в олігодендроцитах — продуцентах мієлінової оболонки нервових волокон. Прогредієнтна втрата шваннівських клітин і пов’язане з цим порушення ремієлінізації призводять до повільного, однак невпинно прогресуючого розвитку лейкоенцефалопатії (Major E.O. et al., 1992). Динаміка патологічного процесу залежить від виду імуносупресивного чинника та глибини імуносупресії. Найгірший прогноз відзначається при зменшенні кількості лімфоцитів у крові нижче 200 мкл^-1, а також у інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) хворих, які не приймають високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ), коли смерть зазвичай настає через 6 міс після появи перших симптомів (Berger E.A., 1998).

Клінічна і патоморфологічна картини ПМЛ вперше описані K.E. Astrom та співавторами у 1958 р. у пацієнтів із хронічним лімфолейкозом та хворобою Ходжкіна. Однак лише в 1971 р. вдалося ідентифікувати й охарактеризувати JCV як збудника цієї хвороби, що й здійснили B.L. Padgett та співавтори. Особливої актуальності проблема ПМЛ набула у процесі подальшого вивчення ВІЛ-інфекції, коли було з’ясовано, що лейкоенцефалопатія є типовим неврологічним ускладненням у пацієнтів із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) і стає безпосередньою причиною смерті (Zochodne D.W., Kaufmann J.C., 1987). Тоді ж описані типові нейровізуалізаційні ознаки ПМЛ, які стали своєрідною візитівкою цієї хвороби. Умовно можна виділити три форми нейровізуалізаційної картини при ПМЛ, наведені на рис. 1.

Рис. 1

МР-картина прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії: а — перивентрикулярний варіант; б — класичний мультифокальний варіант; в — так званий задній зворотний синдром лейкоенцефалопатії

Двобічний поширений перивентрикулярний демієлінізуючий процес при ПМЛ (рис. 1а) дуже нагадує адренолейкодистрофію (генетичну хворобу з Х-зчепленим типом спадкування), а на початковому етапі, поки сформовані вогнища мають невеликий розмір, — гострий епізод розсіяного склерозу (РС).

Натомість двобічне асиметричне мультифокальне ураження серединної та субкортикальної ділянок білої речовини півкуль (рис. 1б) подібне до такого при гострому розсіяному енцефаломієліті, прогресуючих формах РС, токсоплазмозі у ВІЛ- інфікованих осіб та церебральній васкулопатії, викликаній вірусом вітряної віспи/оперізувального герпесу (Varicella zoster virus/VZV), описанню нейровізуалізаційної картини якої присвячена наша попередня публікація (Мальцев Д.В., Климчук В.В., 2011б).

Крім того, розрізняють так званий задній зворотний синдром лейкоенцефалопатії (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome) (рис. 1в), коли уражається виключно біла речовина потиличних часток з одного або двох боків. Цей синдром у зв’язку з монофокальністю ураження за нейровізуалізаційними даними іноді може нагадувати поширений інсульт у басейні задньої мозкової артерії чи вогнищевий вірусний енцефаліт (Connolly R.M. et al., 2007).

Тому проведення ретельної диференційної діагностики є наріжним каменем при верифікації діагнозу ПМЛ, хоча часом належний диференційний діагноз є вкрай важким завданням.

Окрім СНІДу, до основних причин імуносупресії, що здатна опосередкувати реактивацію JCV, відносять лімфопроліферативні хвороби та медикаментозну терапію. Розвиток ПМЛ зареєстровано при застосуванні цитостатиків у реципієнтів органів і тканин (Connolly R.M. et al., 2007), у тому числі — такролімусу (Junna M.R., Rabinstein A.A., 2007), а також при застосуванні деяких препаратів моноклональних антитіл, зокрема — наталізумабу у хворих на РС (Tan I.L. et al., 2011), ефалізумабу — у пацієнтів із псоріазом (Kothary N. et al., 2011), інфліксимабу — при хворобі Крона (Lavagna A. et al., 2007) та ритуксимабу — у осіб із В-клітинними лімфомами (Waknine Y., 2008). Описані випадки ПМЛ на тлі терапії глюкокортикостероїдами. Існують також поодинокі повідомлення про розвиток цієї патології у пацієнтів, у яких не було ідентифіковано ознак імуносупресії (Zochodne D.W., Kaufmann J.C., 1987; Vaklavas C. et al., 2010).

Одним із останніх досягнень у вченні про ПМЛ є встановлення факту, що ця патологія може бути асоційована не лише з JCV, але й з вірусом герпесу людини (Human herpes virus/HHV)-6, що належить до родини Herpesviridae (Caserta M.T., 2004). Вперше про таку асоціацію повідомили D.J. Mock та співавтори у 1999 р. Автори вивчали фіксовані у парафіні архівні зразки тканини мозку, отримані від хворих, які померли від верифікованої ПМЛ JCV-етіології. Дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) HHV-6 ідентифікували за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) in situ, а антигени збудника — шляхом імуногістохімічного дослідження. Встановлено, що у вогнищах ураження білої речовини, на відміну від здорових ділянок, містилася велика кількість ДНК HHV-6, причому вірус перебував у реактивованому стані, на що вказував високий рівень експресії антигенів збудника в олігодендроцитах. Водночас ДНК HHV-6 визначалася у вірогідно меншій кількості у використаних для контролю біоптатах тканини мозку, отриманих від людей без патології з боку ЦНС, страждаючих від СНІД та деяких неврологічних захворювань. Антигени HHV-6 взагалі не визначалися у контрольних зразках. Отримані результати дозволили дійти висновку, що ПМЛ індукується змішаною інфекцією, пов’язаною з одночасною репродукцією JCV і HHV-6.

У 2000 р. B.M. Blumberg та співавтори встановили, що ДНК HHV-6 міститься в осередках ураження білої речовини у хворих на ПМЛ у вірогідно вищій кількості, ніж ДНК JCV, причому нуклеїнова кислота збудника реєструвалася саме в олігодендроцитах. Результати цієї наукової праці надали додаткові докази справедливості концепції щодо етіологічної ролі HHV-6 при ПМЛ у людей.

Також M. Ito та співавтори (2000) описали у ВІЛ-інфікованого пацієнта з ПМЛ розвиток HHV-6-менінгоенцефаліту, що підтверджено результатами ПЛР in situ із видоспецифічним праймером HHV-6 та імуногістохімічного аналізу біопсійного матеріалу.

M. Daibata та співавтори (2001) виявили у осередках ураження білої речовини головного мозку пацієнтки з фолікулярною лімфомою, що ускладнилася розвитком ПМЛ, не лише ДНК JCV, але й ДНК HHV-6. Для ідентифікації збудників застосовували ПЛР та ДНК-гібридизацію in situ.

Про виявлення ДНК HHV-6 у цереброспінальній рідині у хворих на ПМЛ з верифікованою JCV-інфекцією повідомили I. Corral та співавтори (2008).

І нарешті, K. Yao та співавтори у 2008 р. описали випадок реактивації HHV-6А у гліальних клітинах пацієнта із РС, який приймав наталізумаб (препарат моноклональних антитіл до α₄-інтегрину), що відомий як типова причина реактивації JCV і подальшого розвитку ПМЛ. Більше того, авторам вдалося довести, що HHV-6-суперінфекція гліальних клітин, заражених JCV, призводила до значного посилення репродуктивної активності JCV. Отже, HHV-6 може розглядатися як коінфекційний щодо JCV агент, який сприяє прогресуванню ПМЛ, негативно впливаючи на тяжкість стану пацієнтів і прогноз хвороби.

Таким чином, з’явилися докази, що принаймні у деяких пацієнтів ПМЛ асоційована не з моно-, а з мікст-інфекцією, викликаною JCV і HHV-6. Крім того, є підстави вважати, що HHV-6 може відігравати роль кофактора у прогресуванні JCV-індукованої ПМЛ.

Проте деякі автори справедливо підкреслюють, що клінічна та нейровізуалізаційна картина ПМЛ не є специфічною для реактивованої JCV-інфекції. Зокрема, M.T. Caserta (2004) вказує на те, що деякі випадки HHV-6-лейкоенцефаліту за клінікою, даними магнітно-резонансної томографії (МРТ) та динамікою перебігу дуже нагадують ПМЛ JCV-етіології, хоча у цих хворих не відзначається ознак реактивованої JCV- інфекції. Натомість D. Langford та співавтори (2004) звертають увагу на подібність симптомів ПМЛ та деяких випадків ВІЛ- енцефалопатії. L. Bezrodnik та співавтори (1998) зазначають, що енцефалопатія невідомого походження, яка часто розвивається у хворих з гіпоімуноглобулінеміями, також дуже схожа за клініко-інструментальними даними на класичну ПМЛ JCV- етіології.

У цій статті ми наводимо описання історій хвороб чотирьох пацієнтів, у яких виявлено клініко-інструментальну картину мозкового ураження, що відповідала такій при ПМЛ, однак відзначалася не JCV-, а HHV-6-нейроінфекція.

Випадок 1

У хворої Л., 50 років, при первинному огляді відзначався глибокий спастичний геміпарез справа. За 1 рік до моменту виникнення рухових розладів пацієнтка зверталася на консультацію до невролога з приводу психоемоційних порушень і зміни особистості. Було виконано МРТ головного мозку, на підставі якої встановлено діагноз РС, оскільки відзначалися переважно перивентрикулярні вогнища, однак сироватковий титр аутоантитіл до основного білка мієліну був нормальним (рис. 2).

Рис. 2

МРТ головного мозку хворої Л. за 1 рік до моменту звернення до Інституту імунології та алергології

За 1 міс до розвитку геміпарезу у пацієнтки відбувся патологічний перелом шийки лівого стегна як наслідок стероїд-індукованого остеопорозу. Хвора протягом останніх 3 років приймала преднізолон в дозі 30 мг/добу з приводу ревматоїдного артриту.

Результати МРТ головного мозку на момент звернення до спеціалістів Інституту імунології та алергології продемонстровано на рис. 3. Як видно, у хворої з’явилося нове велике вогнище ураження білої речовини півкуль зліва у проекції пірамідних шляхів (позначено стрілкою), з яким можна було пов’язати виникнення рухових розладів. Всі інші вогнища демієлінізації не призводили до очевидних неврологічних симптомів, окрім психопатологічних проявів. Зберігалися ознаки розширення та деформації шлуночкової системи мозку.

Рис. 3

МРТ головного мозку пацієнтки Л. на момент звернення до Інституту імунології та алергології

За допомогою ПЛР цереброспінальної рідини ідентифіковано ДНК HHV-6, однак не ДНК JCV або інших герпесвірусів.

При імунологічному обстеженні виявлено ознаки недостатності клітинної ланки адаптивного імунітету, що пов’язали з імуносупресивними властивостями преднізолону.

Стероїди було відмінено і призначено противірусне лікування за допомогою валацикловіру у високій дозі та препарату рекомбінатного α₂-інтерферону. На фоні застосуванняпризначеної терапії відзначали значний регрес неврологічного дефіциту.

На МРТ головного мозку, виконаному через 1 рік після звернення, відзначалося суттєве зменшення розміру вогнища демієлінізації у проекції пірамідних шляхів зліва, що пояснювало позитивну клінічну динаміку з майже повним регресом симптомів геміпарезу (рис. 4).

Рис. 4

МРТ головного мозку пацієнтки Л. через 1 рік після лікування в Інституті імунології та алергології

Ще через 1 рік на нейровізуалізаційному знімку зафіксовано ознаки подальшого регресу симптомного вогнища у проекції пірамідних шляхів (позначено стрілкою). Появи нових осередків демієлінізації не спостерігалося, хоча зберігалася мультифокальність ураження за рахунок старих вогнищ, що зазнали часткового зворотного розвитку (рис. 5).

Рис. 5

МРТ головного мозку хворої Л. через 2 роки після лікування в Інституті імунології та алергології

Випадок 2

Хвора М., 17 років, звернулася до Інституту імунології та алергології з ознаками спастичного тетрапарезу (легкого геміпарезу зліва, помірного — справа) та помірної змішаної атаксії. За 1 рік до цього пацієнтка пройшла курс лікування у відділенні інтенсивної терапії Інституту нейрохірургії з приводу псевдотуморозного енцефаліту HHV-7-етіології. Діагноз нейроінфекції підтверджено за результатами ПЛР ліквору. У клініці відзначали гіпертермію та прояви синдрому ліквородинамічних порушень з інтенсивним розпираючим головним болем, нудотою, блюванням, ступінь вираженості яких залежав від положення голови. Мали місце розлади складних видів чутливості та ігнорування протилежної половини простору, а також легкий геміпарез. На МРТ головного мозку візуалізовано енцефалітичне вогнище, оточене великою зоною перифокального набряку, що опосередковувало реалізацію мас-ефекту (рис. 6).

Рис. 6

МР-картина псевдотуморозного HHV-7-енцефаліту у хворої М.

Хвора отримала курс противірусного та протинабрякового лікування, за рахунок якого вдалося досягти видужання з негативізацією результатів ПЛР ліквору і майже повним усунення неврологічного дефіциту. Через 1 рік після перенесеного епізоду енцефаліту стан пацієнтки знову погіршився за рахунок виникнення гіпертермії, ознак змішаної атаксії та поглиблення симптомів ураження пірамідних шляхів. На МРТ відзначалася картина мультифокального ураження, що відповідала критеріям ПМЛ, хоча радіологи схилялися до думки про РС, однак сироватковий титр аутоантитіл до основного білка мієліну був нормальним (рис. 7а, б). ПЛР сироватки крові демонструвала наявність ДНК HHV-7, що свідчило про рецидив інфекції у вигляді лейкоенцефаліту. Імунологічне обстеження пацієнтки та її родичів допомогло встановити причину імуносупресії — первинний імунодефіцит, а саме спадковий дефіцит мієлопероксидази фагоцитів. Рецидиву нейроінфекції можна було уникнути, якби своєчасно була виявлена імунодефіцитна хвороба і призначене її базисне лікування.

Рис. 7

МРТ головного мозку пацієнтки Л. на момент звернення до Інституту імунології та алергології

Випадок 3

Хворий О., 9 років, звернувся до Інституту імунології та алергології зі скаргами на генералізовані тоніко-клонічні епілептичні припадки з аурою у вигляді нюхових галюцинацій або явищ дереалізації та деперсоналізації. Відзначали затримку психоемоційного та фізичного розвитку дитини. З анамнезу встановлено, що пацієнт страждає на епілепсію протягом останніх 5 років, причому погіршання стану відзначалося у 2006 і 2008 р. На 8-му місяці життя мав місце гострий розповсюджений демієлінізуючий процес, ознаки якого зафіксовані на МР-томограмах (рис. 8). Тоді відзначався коматозний стан та фебрильні судоми. На МР-знімках., мали місце симптоми лімбічного енцефаліту з початковими проявами гіпокампального склерозу (рис. 9 — осередки темпорального медіанного склерозу позначені квадратами). Електроенцефалограма в інтеріктальний період демонструвала спайки у лобно-скроневих відведеннях. Ці дані свідчили про наявність у пацієнта скроневої медіанної епілепсії, яку сьогодні пов’язують із хронічною HHV-6-нейроінфекцією (Donati D. et al., 2003; Fotheringham J. et al., 2007; Li J.M. et al., 2011).

Рис. 8

МРТ головного мозку хворого О. у віці 8 міс

Рис. 9

МРТ головного мозку хворого О. на момент звернення до Інституту імунології та алергології

Результати ПЛР ліквору і сироватки крові з видоспецифічними праймерами HHV та JCV були негативними, що свідчило про відсутність віремії та вірорахії. Однак виявлено аномальне співідношення концентрацій специфічних IgG до HHV-6 у сироватці крові та лікворі, що вказувало на хронічну малопродуктивну нейроінфекцію, викликану цим патогеном. Імунологічне обстеження пацієнта та його найближчих родичів дозволило виявити причину імуносупресії, що опосередковувала розвиток хронічної реактивованої HHV-6-нейроінфекції, а саме — спадковий дефіцит мієлопероксидази фагоцитів. Поряд із противірусним лікуванням призначено базисну терапію імунодефіцитної хвороби за допомогою препарату рекомбінантного γ- інтерферону, що дозволило досягти ремісії з боку судомного синдрому.

Випадок 4

Хвора Д., 44 роки, звернулася до Інституту імунології зі скаргами на порушення мови та функції тазових органів, а також легку слабкість у м’язах кінцівок і хиткість при пересуванні.

З анамнезу з’ясовано, що захворіла гостро 8 міс назад, коли відзначалися сонливість, виражена загальна слабкість, фебрилітет, порушення мови та мимовільне сечовиділення. Згодом на фоні терапії стероїдами приєдналися ознаки легкого тетрапарезу. Пізніше розлади свідомості досягли рівня коми, в якій хвора перебувала кілька тижнів. Отримувала лікування у відділенні інтенсивної терапії в одному із госпіталів Нідерландів, де хвору спостерігали з діагнозом гострого розсіяного енцефаломієліту, хоча ні тестів на аутоантитіла до мозкових антигенів, що дозволили б верифікувати встновлений діагноз, ні лабораторних досліджень щодо нейроінфекції, на яку вказували клінічні симптоми хвороби, здійснено не було.

На МРТ головного мозку відзначалися численні великі за розміром осередки демієлінізації в білій речовині обох півкуль, які були розташовані перивентрикулярно і зливалися між собою, що є характерним для нейровізуалізаційної картини ПМЛ (рис. 10). Крім того, мали місце ознаки полісинуситу, зокрема — двобічного гаймориту (рис. 11), етмоїдиту та сфеноїдиту (рис. 12).

Рис. 10

МРТ головного мозку хворої Д.

Рис. 11

МР-картина двобічного гаймориту у хворої Д.

Рис. 12

МР-картина сфеноїдиту у хворої Д.

Результати проведеної нами ПЛР сироватки крові та ліквору не дозволили верифікувати причинний інфекційний агент. Натомість відзначалося аномальне співвідношення концентрацій сироваткових і лікворних IgG до HHV-6, однак не до інших досліджуваних герпесвірусів (таблиця). Це вказувало на інтратекальний синтез IgG до HHV-6, що має місце при хронічній реактивованій малопродуктивній нейроінфекції, яка не супроводжується достатнім рівнем віремії та вірорахії для ідентифікації за допомогою молекулярно-генетичних методів діагностики. Крім того, такі тести продемонстрували селективний дефіцит специфічних IgG до HHV-6, що є показанням для проведення специфічної імуноглобулінотерапії. Дані імунологічних обстежень пацієнтки та її матері дозволили ідентифікувати спадковий дефіцит мієлопероксидази фагоцитів, розцінений нами як безпосередня причина імуносупресії, що опосередковувала зниження нагляду за опортуністичним патогеном.

Таблиця Результати порівняльних серологічних тестів хворої Д.

Концентрація	Сироватка крові, у.о.	Ліквор, у.о.	Індекс співвідношення
IgG до HHV-1,2	2,064	0,660	3,13
IgG до NA EBV	2,121	0,425	4,99
IgG до CMV	2,371	1,543	1,54
IgG до HHV-6	0,380	0,393	0,967

NA — nuclear antigen (ядерний антиген), EBV — Epstein — Barr virus (вірус Епштейна — Барр), CMV — Сytomegalovirus (цитомегаловірус).

Висновки

Отже, нами описані випадки HHV-6-нейроінфекції, клінічні та інструментальні ознаки якої відповідали таким при ПМЛ JCV-етіології. Справді, ці віруси дуже схожі між собою. По-перше, обидва патогени є ДНК-вмісними опортуністичними агентами, що викликають ВІЛ-асоційовані хвороби і ускладнення у реципієнтів органів і тканин. Більше того, для реактивації цих вірусів необхідний майже однаковий рівень імуносупресії (Caserta M.T. 2004). По-друге, аналогічними є лімфо- і нейротропні властивості збудників. Зокрема, обидва агенти заражають поліморфноядерні лейкоцити і потрапляють до тканини мозку гематогенним шляхом, де проявляють тропізм насамперед не до нейронів, а до клітин глії. Саме здатністю даних вірусів уражати олігодендроцити пояснюється розвиток демієлінізуючих ускладнень, а лімфотропні властивості дозволяють цим патогенам викликати злоякісні лімфопроліферативні пухлини (Padgett B.L. et al., 1971; Caserta M.T., 2004). По-третє, ці віруси мають подібну біологічну програму, що дозволяє їм перебувати у латентному, персистуючому або реактивованому стані залежно від імунного нагляду з боку організму-хазяїна. Ця властивість визначає відповідність епідеміологічних рис цих інфекцій, які є широко розповсюдженими у сучасній людській популяції, однак здебільшого перебіг їх безсимптомний (Major E.O. et al., 1992).

Усі пацієнти, про яких йдеться у цій публікації, були імуноскомпрометованими особами. Троє з них мали спадковий дефіцит мієлопероксидази фагоцитів, а у однієї хворої відзначався вторинний імунодефіцит, пов’язаний із тривалим прийомом преднізолону. Ці дані узгоджуються з добре відомими опортуністичними властивостями HHV-6 і JCV. Хоча ці віруси частіше реактивуються при СНІДі та застосуванні імуносупресантів, відомі факти реактивації у пацієнтів із первинними імунодефіцитами або навіть імунокомпетентних осіб (Bezrodnik L. et al., 1998). Зокрема, S. Narula та співавтори (2007) описали випадок ПМЛ у пацієнта із загальним варіабельним імунодефіцитом та аномальним субпопуляційним складом CD8+ Т-лімфоцитів. Подібно до цього селективний дефіцит антитіл класу G до HHV-6 відзначався у хворої Д. Натомість S.A. Misbah та співавтори (1992) повідомили про розвиток ПМЛ у хворого з первинним комбінованим імунодефіцитом, що проявлявся склерозуючим холангітом, бронхоектазами та дисемінованими папіломами. Крім того, L. Angelini та співавтори (2001) виявили ознаки ПМЛ у хворого із синдромом Джоба, при якому має місце порушення функції фагоцитозу і хемотаксису. Дефіцит мієлопероксидази, що був виявлений у пацієнтів, які перебували під нашим спостереженням, також супроводжується порушенням фагоцитарної активності, однак глибина імуносупресії зазвичай менша, ніж при синдромі Джоба. Існує принаймні два повідомлення щодо асоціації ПМЛ з гіпер-IgM-синдромом (Redfearn A. et al., 1993; Han J.P. et al. 2005). N. Parvaneh та співавтори у 2007 р. описали випадок ПМЛ у пацієнта з дефіцитом пуриннуклеозидфосфорилази. T. Iwase та співавтори (1998) повідомили про розвиток ПМЛ у хворого з ідіопатичною СD4+ Т-лімфоцитопенією. Аналогічне повідомлення існує щодо HHV-6-нейроінфекції (Knox K.K. et al., 1995).

Про асоціацію реактивованої герпесвірусної нейроінфекції та дефіциту мієлопероксидази ми вже повідомляли раніше (Мальцев Д.В., Климчук В.В., 2011а). Як відомо, дефіцит мієлопероксидази є первинним імунодефіцитом, що часто виявляється у людській популяції, поступаючись за частотою лише селективному дефіциту IgА. За даними W.M. Nauseef та співавторів (1994) частота спадкового дефіциту мієлопероксидази серед населення Західної Європи і США становить 1:2000–1:4000. Картина хронічного полісинуситу, що відзначалася у пацієнтки Д., є типовою знахідкою у таких пацієнтів. Реактивація HHV-6 при цій імунодефіцитній хворобі пояснюється віруцидними властивостями мієлопероксидази гліальних клітин, які чітко продемонстровані у ВІЛ- інфікованих пацієнтів (Klebanoff S.J., Coombs R.W., 1992; Chochola J. et al., 1994). Також можна говорити про значущість порушеної антигенної презентації, що послаблює нейтралізуючу імунну відповідь проти патогена, а також підвищеної продукції фактора некрозу пухлини-α, що здатний потенціювати репродуктивну активність герпесвірусів (Flamand L. et al., 1991; Simon C.O. et al., 2005). У разі первинних імунодефіцитів слід переглядати терапевтичну стратегію із призначенням базисного лікування наявної імунодефіцитної хвороби. Отже, оцінка імунного статусу не лише має діагностичну цінність, але й дозволяє призначити адекватну терапію для корекції порушень імунітету і вторинної профілактики епізодів нейроінфекції в майбутньому.

У двох із пацієнтів в анамнезі паралельно з проявами HHV-6-лейкоенцефаліту відзначалися інші форми реактивованої герпесвірусної нейроінфекції, зокрема лімбічний HHV-6-енцефаліт зі скроневою медіанною епілепсією та вогнищевий псевдотуморозний енцефаліт HHV-7-етіології. Наразі існує ряд повідомлень про асоціацію HHV-6-нейроінфекції з гіпокампальним склерозом і пов’язаною з ним темпоральною медіанною епілепсією (Donati D. et al., 2003; Fotheringham J. et al., 2007; Li J.M. et al., 2011), що узгоджується з даними, наведеними у цій статті.

HHV-6 і HHV-7 є близько спорідненими патогенами, ДНК яких гомологічна за нуклеотидним складом більше ніж на 60%. Тому прояви інфекції, викликаної цими вірусами, є дуже подібними, а часом — ідентичними (Tang H. et al., 2010), що пояснює результати ПЛР хворої М.

Диференційна діагностика

Як показує аналіз наведених історій хвороб, зазвичай відзначалися значні труднощі у диференційній діагностиці HHV-6-лейкоенцефаліту із РС та іншими демієлінізуючими хворобами. Така диференційна діагностика є складним завданням, насамперед у пацієнтів без ВІЛ-інфекції, оскільки РС не є СНІД-асоційованою хворобою, а ПМЛ у таких пацієнтів зазвичай має повільніший перебіг, що нагадує РС (Major E.O. et al., 1992). Ідентифікація HHV-6 часто є недостатньою підставою для коректної диференціації, оскільки цей патоген відомий не тільки як збудник нейроінфекції, але і як тригер демієлінізуючого поцесу при РС (Caserta M.T., 2004). Визначення аутоантитіл до основного білка мієліну є вкрай важливим інформативним тестом для верифікації РС, однак дані такої діагностики є показовими лише під час загострення хвороби.

Клінічні та нейровізуалізаційні ознаки ПМЛ та РС є надзвичайно схожими, однак існують певні відмінності, на які слід звертати особливу увагу. При ПМЛ, не асоційованій зі СНІДом, зазвичай більш виражена дисоціація між неврологічними симптомами і нейровізуалізаційними знахідками. Незважаючи на обширні ураження білої речовини, відзначається обмежена клінічна симптоматика, яка тривалий час залишається на рівні психопатологічних проявів. Подібна дисоціація при РС виражена значно менше, що пов’язано з відмінностями у патогенезі. Як відомо, у пацієнтів із РС ушкодження мозку відбувається внаслідок реалізації імунного запалення, що спричиняє руйнування функціонуючого мієліну та аксонів, однак при ПМЛ насамперед відбувається затримка ремієлінізації, тобто процесу заміни старого мієліну на новий, внаслідок дисфункції і втрати олігодендроцитів, а запальний процес з його прямими пошкоджуючими властивостями виражений слабше. Справді, вогнища ураження при ПМЛ зазвичай не накопичують контраст при МРТ, окрім випадків розвитку хвороби в умовах синдрому імунної реконституції у реципієнтів органів і тканин, наприклад алогенної нирки (Tan I.L. et al., 2011). При ПМЛ частіше реєструють порушення свідомості й епілептичні припадки, практично ніколи не уражається спинний мозок, а оптичний неврит не є типовим симптомом дебюту хвороби, хоча відзначається у окремих пацієнтів, що також може бути використано у диференційній діагностиці з РС.

Якщо говорити про нейровізуалізаційні ознаки, то у хворих із ПМЛ реєструють більші за площею (а у зв’язку з цим менші за кількістю) вогнища в білій речовині півкуль, ніж при РС (Post M.J. et al., 1986). Іноді такі вогнища заповнюють всю білу речовину певної зони і набувають коралоподібної форми, повторюючи обриси сірої речовини. Однак ця особливість може не візуалізуватися при дебюті ПМЛ. Перивентрикулярні вогнища, дуже характерні для РС, іноді зовсім не відзначаються при ПМЛ, а субепендимальні осередки виявляються при цій патології дуже рідко.

Проблеми термінології

Важливим є питання щодо раціональної термінології. Справді, як вірно позначати випадки HHV-6-нейроінфекції, що аналогічні за клінічними та інструментальними проявами з ПМЛ JCV-етіології, а також чи слід розрізняти форми ПМЛ, пов’язані з моноінфекцією JCV і з мікст-інфекцією JCV + HHV-6?

Якщо зважати на патоморфологію, то адекватним терміном видається «HHV-6-лейкоенцефаліт», який запропонували M. Ito та співавтори (2000). Однак цей термін не підкреслює подібність патології з ПМЛ, що є суттєвим недоліком, оскільки проведення диференційної діагностики з JCV-інфекцією є наріжним каменем верифікацї діагнозу цієї форми HHV-6- нейроінфекції. З такої точки зору доцільніше було б назвати цю патологію хворобою, що нагадує ПМЛ (PML-like disease), ґрунтуючись на прецедентах з інфекційним мононуклеозом і РС. Так, термін «хронічний мононуклеоз» зазвичай застосовують лише у разі EBV-етіології, віддаючи данину історичному аспекту, однак при реактивованій CMV-, HHV-6- і HHV-7-інфекції говорять про мононуклеозоподібний синдром (mononucleosis-like syndrome) (Hurt C., Tammaro D., 2007). Водночас церебральне ускладнення оптичного невриту Лебера, генетичної хвороби з мітохондріальним типом спадкування, що подібне за клініко-інструментальними проявами до РС, назвали хворобою, що нагадує PC (multiple sclerosis-type disease) (Nikoskelainen E.K. et al., 1995).

Однак, якщо звертатися до проблеми РС, можна відстоювати думку про спільне позначення JCV- і деяких форм HHV-6-нейроінфекції терміном «ПМЛ», адже РС не диференціюють за формою залежно від одного із трьох інфекційних чинників (VZV, EBV або HHV-6), з якими, як стало відомо нині, пов’язаний демієлінізуючий процес при цій хворобі. Такий підхід при РС є виправданим, оскільки ця демієлінізуюча патологія визнана мультифакторним захворюванням. Однак ознаки мультифакторності притаманні і ПМЛ. Так, незважаючи на безумовну участь інфекційного чинника, клініка ПМЛ розвивається майже виключно у імуноскомпрометованих хворих, а корекція наявного імунодефіциту, наприклад проведення ВААРТ у хворих на СНІД, зазвичай призводить до регресу проявів ПМЛ навіть без призначення противірусних препаратів, що впливають на JCV (Berger E.A., 1998). Отже, імунодефіцит поряд з інфекційним агентом є рівнозначною умовою для виникнення клінічної картини ПМЛ. Крім того, розвиток ПМЛ асоційований з певними алелями антигенів гістосумісності та поліморфізмом деяких генів, що є додатковими, однак принципово важливими умовами для реалізації демієлінізуючого ускладнення у разі реактивації вірусного чинника. Справді, ПМЛ розвивається лише у 5% хворих на СНІД, незважаючи на однаковий вид імуносупресивного чинника, аналогічну глибину імуносупресії у цих пацієнтів та широке розповсюдження JCV-інфекції у людській популяції (Berger L.A., 1998).

Якщо прийняти концепцію ПМЛ як мультифакторного захворювання, то можна виділити принаймні три форми цієї патології за етіологічним інфекційним чинником: JCV-моноінфекцію, HHV-6-моноінфекцію і мікст-інфекцію JCV+HHV-6, причому найкращий прогноз відзначається саме при HHV-6-моноінфекції, оскільки у такому разі ми маємо у розпорядженні високоефективні противірусні препарати групи ациклічних аналогів гуанозину, а найгірший — при мікст-інфекції, тому що HHV-6 сприяє прогресуванню хвороби за рахунок додаткового прямого пошкодження мозку і потенціювання репродукції JCV в олігодендроцитах.

Ще одним аргументом за спільний термін при РС, індукованому різними інфекційними агентами, є відсутність диференційних лікувальних підходів при формах хвороби, асоційованих із різними нейроінфекціями. Однак така ознака не може бути екстрапольована на ПМЛ, оскільки HHV-6 чутливий до ряду специфічних противірусних препаратів групи ациклічних аналогів гуанозину, які є неефективними при реактивації JCV. Ця особливість є суттєвим аргументом проти застосування спільного терміну ПМЛ при подібних за клініко-інструментальними симптомами випадках JCV- і HHV-6-нейроінфекцій. Очевидно, проблема раціональної термінології буде вирішена протягом найближчих років.

Література

Мальцев Д.В., Климчук В.В. (2011а) Випадок ятрогенного аспергільозу ретробульбарної клітковини і лімбічного герпесвірусного енцефаліту у пацієнтки з дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів. Укр. мед. часопис, 1(81): 118–120 .
Мальцев Д.В., Климчук В.В. (2011б) Труднощі у діагностиці неврологічних ускладнень VZV-інфекції: випадки з клінічної практики. Укр. мед. часопис, 5(85): 122–127 .
Angelini L., Pietrogrande M.C., Delle Piane M.R. et al. (2001) Progressive multifocal leukoencephalopathy in a child with hyperimmunoglobulin E recurrent infection syndrome and review of the literature. Neuropediatrics, 32(5): 250–255.
Astrom K.E., Mankall E.L., Richardson E.P. (1958) Progressive multifocal leuko-encephalopathy; a hitherto unrecognized complication of chronic lymphatic leukaemia and Hodgkin’s disease. Brain, 81(1):93–111.
Berger E.A. (1998) HIV entry and tropism. When one receptor is not enough. Adv. Exp. Med. Biol., 452: 151–157.
Berger L.A. (1998) Imaging in the diagnosis of infections in immunocompromised patients. Curr. Opin. Infect. Dis., 11(4): 431–436.
Bezrodnik L., Samara R., Krasovec S. et al. (1998) Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with hypogammaglobulinemia. Clin. Infect. Dis., 27: 181–184.
Blumberg B.M., Mock D.J.,Powers J.M. et al. (2000) The HHV6 paradox: ubiquitous commensal or insidious pathogen? A two-step in situ PCR approach. J. Clin. Virol., 16(3): 159–178.
Caserta M.T. (2004) Human herpesvirus 6 infection of the central nervous system. Curr. Infect. Dis. Rep., 6(4): 316–321.
Chochola J., Yamaguchi Y., Moguilevsky N. (1994) Virucidal effect of myeloperoxidase on human immunodeficiency virus type 1-infected T cells. Antimicrob. Agents Chemother., 38(5): 969–972.
Connolly R.M., Doherty C.P., Beddy P., O’Byrne K. (2007) Chemotherapy induced reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Lung Cancer, 56(3): 459–463.
Corral I., Quereda C., Pérez-Elías M.J., Moreno S. (2008) Search for human herpesvirus 6 DNA in cerebrospinal fluid from AIDS patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. J. Neurovirol., 9(1): 136–137.
Daibata M., Hatakeyama N., Kamioka M. et al. (2001) Detection of human herpesvirus 6 and JC virus in progressive multifocal leukoencephalopathy complicating follicular lymphoma. Am. J. Hematol., 67(3): 200–205.
Donati D. Akhiani N., Fogdell-Hahn A. et al. (2003) Detection of human herpesvirus-6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical resections. Neurology, 61(10): 1405–1411.
Flamand L., Gosselin J., D’Addario M. et al. (1991) Human herpesvirus 6 induces interleukin-1 beta and tumor necrosis factor alpha, but not interleukin-6, in peripheral blood mononuclear cell cultures. J. Virol. 65(9): 5105–5110.
Fotheringham J., Donati D., Akhyani N. et al. (2007) Association of human herpesvirus-6B with mesial temporal lobe epilepsy. PLoS Med., 4(5): e180.
Han J.P., Miura K., Ide Y., Tsutsui Y. (2005) Genetic analysis of JC virus and BK virus from patient with progressive multifocal leukoencephalopathy with hyper IgM syndrome. J. Med. Virol., 76(3): 398–405.
Hurt C., Tammaro D. (2007) Diagnostic evaluation of mononucleosis-like illnesses. Am. J. Med., 120(10): 911.e1–8.
Ito M., Baker J.V., Mock D.J et al. (2000) Human herpesvirus 6-meningoencephalitis in an HIV patient with progressive multifocal leukoencephalopathy. Acta Neuropathol., 100(3): 337–341.
Iwase T., Ojika K., Katada E. et al. (1998) An unusual course of progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 64(6): 788–791.
Junna M.R., Rabinstein A.A. (2007) Tacrolimus induced leukoencephalopathy presenting with status epilepticus and prolonged coma. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 78(12): 1410–1411.
Klebanoff S.J., Coombs R.W. (1992) Viricidal effect of polymorphonuclear leukocytes on human immunodeficiency virus-1. Role of the myeloperoxidase system. J. Clin. Invest., 89(6): 2014–2017.
Knox K.K., Pietryga D., Harrington D.J. et al. (1995) Progressive immunodeficiency and fatal pneumonitis associated with human herpesvirus 6 infection in an infant. Clin. Infect. Dis., 20(2): 406–413.
Kothary N., Diak I.L., Brinker A. et al. (2011) Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with efalizumab use in psoriasis patients. J. Am. Acad. Dermatol., 65(3): 546–551.
Langford D., Grigorian A., Hurford R. et al. (2004) Altered P-glycoprotein expression in AIDS patients with HIV encephalitis. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 63(10): 1038–1047.
Lavagna A., Bergallo M., Daperno M. (2007) Infliximab and the risk of latent viruses reactivation in active Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis., 13(7): 896–902.
Li J.M., Lei D., Peng F. et al. (2011) Detection of human herpes virus 6B in patients with mesial temporal lobe epilepsy in West China and the possible association with elevated NF-κB expression. Epilepsy Res., 94(1–2): 1–9.
Major E.O., Amemiya K., Tornatore C.S. et al. (1992) Pathogenesis and molecular biology of progressive multifocal leukoencephalopathy, the JC virus-induced demyelinating disease of the human brain. Clin. Microbiol. Rev., 5(1): 49–73.
Misbah S.A., Spickett G.P., Zeman A. et al. (1992) Progressive multifocal leucoencephalopathy, sclerosing cholangitis, bronchiectasis and disseminated warts in a patient with primary combined immune deficiency. J. Clin. Pathol., 45(7): 624–627.
Mock D.J., Powers J.M., Goodman A.D. et al. (1999) Association of human herpesvirus 6 with the demyelinative lesions of progressive multifocal leukoencephalopathy. J. Neurovirol., 5(4): 363–373.
Narula S., LaRosa David F., Kamoun M. et al. (2007) Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with common variable immunodeficiency and abnormal CD8+ T-cell subset distribution. Annals of allergy, asthma and immunology, 98(5): 483–489.
Nauseef W.M., Brigham S., Cogley M. (1994) Hereditary myeloperoxidase deficiency due to a missense mutation of arginine 569 to tryptophan. J. Biol. Chem., 269(2): 1212–1216.
Nikoskelainen E.K., Marttila R.J., Huoponen K. (1995) Leber’s «plus»: neurological abnormalities in patients with Leber’s hereditary optic neuropathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., 59(2): 160–164.
Padgett B.L., ZuRhein G., Walker D. et al. (1971) Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet, 1(7712): 1257–1260.
Parvaneh N., Ashrafi M. R., Yeganeh M. et al. (2007) Progressive multifocal leukoencephalopathy in purine nucleoside phosphorylase deficiency. Brain and Dev., 29(2): 124–126.
Post M.J., Sheldon J.J., Hensley G.T. et al. (1986) Central nervous system disease in acquired immunodeficiency syndrome: prospective correlation using CT, MR imaging and pathologic studies. Radiology, 158(1): 141–148.
Redfearn A., Pennie R.A., Mahony J.B., Dent P.B. (1993) Progressive multifocal leukoencephalopathy in a child with immunodeficiency and hyperimmunoglobulinemia M. Pediatr. Infect. Dis. J., 12(5): 399–401.
Simon C.O., Seckert C.K., Dreis D. et al. (2005) Role for tumor necrosis alpha in murine cytomegalovirus transcriptional reactivation in latently infected lungs. J. Virol., 79(1): 326–340.
Tan I.L., McArthur J.C., Clifford D.B. et al. (2011) Immune reconstitution inflammatory syndrome in natalizumab-associated PML. Neurology, 77(11): 1061–1067.
Tang H., Sadaoka T., Mori Y. (2010) Human herpesvirus-6 and human herpesvirus-7 (HHV-6, HHV-7). Uirusu, 60(2): 221–235.
Vaklavas C., Sotelo-Rafiq E.P., Lovy J. et al. (2010) Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient without apparent immunosuppression. Vir. J., 7: 256.
Waknine Y. (2008) Off-label use of rituxan linked to fatal leukoencephalopathy. Medscape Neurology: http://www.medscape.com/viewarticle/549598.
Yao K., Gagnon S., Akhyani N. et al. (2008) Reactivation of human herpesvirus-6 in natalizumab treated multiple sclerosis patients. PLoS One, 3(4): e2028.
Zochodne D.W., Kaufmann J.C. (1987) Prolonged progressive multifocal leukoencephalopathy without immunosuppression. Can. J. Neurol. Sci., 14(4): 603–607.

>Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом герпеса человека 6-го типа

Д.В. Мальцев

Резюме. Описано четыре случая лейкоэнцефалита, ассоциированного с вирусом герпеса человека 6-го типа, который по клинико-лабораторным симптомам напоминал прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию JCV-этиологии. У трех пациентов отмечался наследственный дефицит миелопероксидазы фагоцитов, у одного — вторичный стероид-индуцированный иммунодефицит. Рассмотрены данные литературы, а также проблемы терминологии, верификации диагноза, установления причины иммуносупрессии, дифференциальной диагностики и терапии.

Ключевые слова: вирус герпеса человека 6-го типа, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, дефицит миелопероксидазы фагоцитов.

>Progressive multifocal leukoencephalopathy, associated with human herpes virus type 6

D.V. Maltsev

Summary. The four cases of human herpes virus type 6 leukoencephalitis similar to progressive multifocal leukoencephalopathy with JCV-etiology are described. Three patients suffered from inherited deficiency of phagocyte myeloperoxidase and one person was sick with secondary steroid-induced immunodeficiency. The literature data, terminology problems, verification of diagnosis, differential diagnosis, the reasons of immunosupression and treatment of this pathology are discussed.

Key words: human herpes virus type 6, progressive multifocal leukoencephalopathy, myeloperoxidase deficiency.

Адреса для листування
Мальцев Дмитро Валерійович 04080,
Київ, вул. Туровська, 26
Інститут імунології та алергології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця