Неантибактеріальне лікування неускладненого циститу

Існуюча на сьогодні проблема резистентності до протимік­робних препаратів свідчить про те, що 80-річна війна людства з інфекцією за допомогою такої зброї, як антибіотики, майже програна. Людство давно усвідомлює це, і на зламі сторіч почалася інформаційна хвиля, яка свідчить про цікавість до цієї проблеми всього наукового світу, і медичного перш за все. Наразі відбувається справжній інформаційний «цунамі» про мікробіом: за невеликий період з’явилася величезна кількість публікацій щодо цієї тематики. Але не тільки кількість дає нам змогу оцінити внесок наукової думки у вирішення цієї проблеми; на цьому проміжку часу є і якісні, досить вагомі, значні прориви в науці відносно цієї «війни» людства з інфекцією, з мікросвітом.

У 2011 р. Брюсу Бойтлеру (Bruce Beutler), Жюлю Гоффману (Jules Hoffmann) та Ральфу Штайнману (Ralph Steinman) присуджено Нобелівську премію з фізіології та медицини за роботи в галузі імунології — дослідження вродженого імунітету. Встановлено, що генетично обумовлена варіабельність тол-подібних (toll-like) рецепторів зумовлює індивідуальні особливості імунної та запальної відповіді. Нове розуміння генетики та взаємодії «бактерія — хазяїн» реалізувалося і на урологічному тлі. Так, безсимптомна бактеріурія в ракурсі відносин «бактерія — хазяїн» стала моделлю для пояснення дисрегуляції і толерантності відповіді хазяїна і може стати «ключем» для майбутньої терапії.

Сьогодні ще багато лікарів практикують призначення антибіотиків у разі виявлення бактеріурії навіть за відсутності клінічних проявів інфекції. Зазвичай таке лікування безуспішне з урахуванням зростаючої, як «сніжний клубок», проблеми антибіотикорезистентності бактерій.

На сьогодні проведена така велика робота в цьому напрямку, що фактично сталася зміна парадигми щодо безсимптомної бактеріурії [1]. Визначено, що лікування безсимптомної бактеріурії може бути, навпаки, шкідливим [2].

Безсимптомна бактеріурія — доброякісний, а іноді й захисний стан. Згідно з настановою Європейської асоціації урології (European Association of Urology — EAU) 2019 р., наполегливо рекомендовано не лікувати безсимптомну бактеріурію взагалі, особливо у жінок молодого віку з рецидивуючою інфекцією сечовивідних шляхів (ІСШ) [3]. Лікування безсимптомної бактеріурії слід проводити тільки у тих випадках, коли доведено перевагу для пацієнта, щоб уникнути ризику розвитку стійкості до протимікробних препаратів та викорінення потенційно захисного штаму безсимптомної бактеріурії. Виняток становлять вагітні (оскільки цей стан може обумовлювати патологію плода), хворі на цукровий діабет, кандидати на операцію на сечовивідних шляхах [1].

Припущення про стерильність сечі — помилкове!

Останнім часом ще одна концепція потребувала перегляду. Якщо раніше вважалося, що сеча має бути стерильною, то на сьогодні це розуміння неактуальне і, більше того, — помилкове. Не тільки, і не стільки мікроорганізм з його вірулентністю обумовлює початок, розвиток, перебіг і результат захворювання. Мікробіом слизової оболонки має захисну функцію не тому, що на ньому базується та чи інша мікрофлора, а за рахунок антагонізму по відношенню до чужорідних бактерій і підтримання напруженості місцевого імунітету. Це, мабуть, — найважливіше, що тримає резистентною слизову оболонку сечових шляхів, і не тільки сечових шляхів. Наразі відомі такі нові терміни, як мікробіом, мікробіота, уробіом, уробіота, але на сьогодні також відомо, що такі сукупності мікроорганізмів є практично в усіх порожнинах і системах органів.

Резюмуючи вищезазначене: терапія антибіотиками змінює мікробіом і порушує симбіоз «мікро-/макроорганізм»! [4].

Неускладнений цистит — гострий спорадичний або рецидивний цистит, що виникає у невагітних жінок за відсутності даних про відповідні анатомічні та функціональні порушення або супутні захворювання сечовивідних шляхів. Можна сказати, що неускладнений цистит — це цистит здорової жінки, адже масовість цього стану така, що у половини всіх жінок у світі за життя відмічають хоча б один епізод ІСШ, найчастіше це — неускладнений цистит. Концептуальні підходи до лікування неускладненого циститу представлені на рис. 1. Визначено, що неускладнений цистит не є настільки тяжким станом, щоб потребувати застосування фторхінолонів, які на сьогодні мають багато застережень: резистентність до цього класу препаратів швидко поширюється, а їх застосування може супроводжуватися низкою ускладнень.

Рисунок 1. Рекомендації EAU щодо лікування гострого неускладненого циститу [3]

Гострий неускладнений цистит за поширеністю серед усіх урологічних захворювань — на 1-му місці. Загалом на сьогодні ІСШ поступаються за своєю частотою тільки респіраторним захворюванням. Серед усіх ІСШ цистит превалює. Це захворювання значною мірою погіршує якість життя жінки, але, незважаючи на виражені скарги, ніколи не призводить до смерті і не викликає незворотних змін з боку органів сечовивідної системи. Тим не менше за кількістю призначень антибіотиків серед усіх урологічних захворювань неускладнений цистит — на 1-му місці. Чому так відбувається? По-перше, цей стан дуже розповсюджений, по-друге, лікувати його досить просто, і лікують його не тільки і не стільки урологи, а й акушери-гінекологи, сімейні лікарі (і це є нормальною світовою практикою). На жаль, не всі лікарі знають вищезазначені рекомендації щодо лікування циститу і не завжди призначають правильне ­лікування. У результаті виникає цілий «коктейль» з антибіотиків, які застосовуються на цьому ґрунті.

Особливу проблему у лікуванні циститу становить рецидивний неускладнений цистит. Як зазначено вище, у кожної 2-ї жінки за життя виникає цистит, а у кожної 3-ї, що вже перенесла цистит, у подальшому виникають рецидиви. На сьогодні практичний внесок у вирішення цієї проблеми існує, і є позиція європейської, і загалом світової спільноти урологів, відносно лікування рецидивної ІСШ. У першу чергу, стратегія на обмеження застосування антибіотиків. Антибактеріальну профілактику рецидивів ІСШ слід призначати тільки після спроби зміни звичного способу життя, тобто виключення або зменшення впливу факторів ризику (особливості сексуального життя, часта зміна статевих партнерів, застосовування тих чи інших протизаплідних засобів, зокрема сперміцидів, діафрагм) (рис. 2).

Рисунок 2. Рецидивна ІСШ — особлива проблема

Згідно з настановою EAU (2019) головною умовою при профілактиці рецидивів ІСШ, і в першу чергу гострого циститу, є мінімізація застосування антибіотиків. Зокрема, якщо йдеться про тривалу або післякоїтальну профілактику, то наполягається на застосуванні антибіотиків у низьких дозах. Є когорта жінок, які розуміються на антибактеріальній терапії і особливостях її застосування, тобто комплаєнтні до такого способу профілактики, — їм призначають антибіотики короткими курсами. Але це стосується ситуацій, коли не вдається застосувати альтернативні профілактичні заходи. На сьогодні в арсеналі вже є такі неанти­бактеріальні методи профілактики. Зокрема, жінкам в період постменопаузи призначають місцеву естрогенотерапію, також можливе застосування імуноактивної профілактики.

На сьогодні також не рекомендовано призначати антибіотики при безсимптомній бактеріурії чоловікам, яким встановлено постійний уретральний катетер, — найбільша проблема в амбулаторній урології, оскільки фактично усі хворі з катетерами наразі отримують антибіотики, хоча цього не потребується. Профілактика інфекцій у цих хворих полягає тільки в тому, щоб не призначати антибіотики, не промивати сечовий міхур і катетер та своєчасно змінювати останній.

Неускладнений цистит іноді має однаковий з гострим пієлонефритом початок — дизурію, але потім цистит може ускладнюватися гострим пієлонефритом. Перехід у пієлонефрит і розвиток ускладнень гострого циститу з підвищенням температури тіла, безумовно, потребує застосування антибіотиків.

Можливість лікування неускладненого гострого циститу без застосування антибіотиків останнім часом привертає все більшу увагу. У дослідженні I. Gágyor та співавторів (2015) порівнювали нестероїдний протизапальний препарат ібупрофен з фосфоміцином при гострому неускладненому циститі [5]. На рис. 3 видно, що отримані результати доволі однакові. До того ж встановлено, що мало хворих, які отримували ібупрофен, потребували додаткового призначення антибіотиків. Нагадаємо, що фосфоміцин фігурував на 1-му місці в рекомендаціях EAU щодо лікування неускладненого циститу.

Рисунок 3. Ібупрофен (400 мг 3 рази на добу протягом 3 діб) порівняно з фосфоміцином (3 г одноразово) при гострому неускладненому циститі

В іншому дослідженні порівнювали ібупрофен з іншим рекомендованим антибіотиком — півмецилінамом (останній відсутній на українському фармацевтичному ринку) [6]. Досягнуто не такого успіху, як у попередньому дослідженні, але в усіх хворих до кінця дослідження симптоми були усунені в обох групах майже у зіставному відсотку випадків (рис. 4).

Рисунок 4. Ібупрофен (600 мг 3 рази на добу) порівняно з півмециллінамом (200 мг 3 рази на добу) протягом 3 діб при гострому неускладненому циститі

Менш успішним було дослідження A. Kronenberg та співавторів (2017), в якому порівнювали диклофенак з норфлоксацином (на момент його проведення фторхінолони ще широко застосовувалися і були вказані в рекомендаціях EAU як препарати вибору для лікування гострого неускладненого циститу) [7]. Диклофенак був менш ефективний в усуненні симптомів, і при його застосуванні відмічалася значна кількість побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (рис. 5).

Рисунок 5. Диклофенак (75 мг 2 рази на добу) порівняно з норфлокса­цином (400 мг 2 рази на добу) протягом 3 діб при гострому неускладненому циститі

Наступне дослідження відрізняється від попередніх тим, що у якості зіставного препарату з антибактеріальним взято фітопрепарат, причому була поставлена мета усунути не тільки симптоми, а й бактеріурію. Результати за критерієм отримання мікробного числа <10³ становили 46 і 51% для фітопрепарату і антибіотика відповідно (таблиця) [8].

Таблиця. Трава настурції великої (Tropaeoli majoris) і корінь хрону звичайного (Armoracia rusticana) порівняно з ко-тримоксазолом у пацієнтів із гострим неускладненим циститом

Вітчизняні дослідники під керівництвом професора Д.Д. Іванова у співпраці з німецькими колегами провели відкрите неконтрольоване багатоцентрове інтервенційне дослідження з метою вивчення безпеки та ефективності препарату Канефрон^® Н у лікуванні неускладнених ІСШ [9]. Цей фітопрепарат, у складі якого — спеціальний екстракт BNO 1040 з трави золототисячнику, кореня любистку і листя розмарину, вже понад 20 років відомий у Європі завдяки своїй ефективності у лікуванні ІСШ, а також при сечокам’яній хворобі. Він застосовується не тільки урологами, а й нефрологами, педіат­рами, терапевтами, сімейними лікарями. Сьогодні цей препарат не викликає питань щодо застосування, але він відомий лікарям як препарат додаткової терапії. У зазначеному дослідженні [9] Канефрон^® Н застосовували у якості монотерапії неускладненого циститу. Канефрон^® Н відрізняється від інших фітопрепаратів тим, що при його виготовленні застосовується технологія фітонірингу, в результаті чого препарат має не тільки сиптоматичну, а й патогенетичну дію. На рис. 6 представлено патофізіологію ІСШ і фармакологічні ефекти препарату Канефрон^® Н. Показано, що Канефрон^® Н може бути альтернативою антибіотикам при неускладнених ІСШ. Зокрема, на 7-й день лікування 71,3% пацієнток вже були позбавлені від симптомів, до 7-го дня абсолютна більшість (97,5%) не потребувала додаткового призначення антибіотиків (рис. 7).

Рисунок 6. Фармакологічні ефекти препарату Канефрон^® Н

Рисунок 7. Канефрон^® Н ефективний у монотерапії неускладненого циститу

Масштабне і доказово обґрунтоване рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з подвійною імітацією проведено в 51 центрі Європи (16 — в Німеччині, 22 — в Україні, 13 — у Польщі) за участю 659 пацієнток з гострим неускладненим циститом [10]. З них 325 рандомізовані в групу препарату Канефрон^® Н та фосфоміцинподібного плацебо, а 334 — в групу фосфоміцину та Канефрон^® Н-подібного плацебо. Доведено, що Канефрон^® Н за своєю ефективністю не поступався фосфоміцину (рис. 8). Результати дослідження вказують на не меншу (порівнянну) ефективність фітопрепарату Канефрон^® Н порівняно з фосфоміцином при лікуванні гострого неускладненого циститу стосовно запобігання додатковому застосуванню антибіотиків. Зменшення вираженості симптомів за шкалою симптомів гострого циститу (Acute Cystitis Symptom Score — ACSS) мало зіставний характер в обох групах лікування. Між групами, що застосовували Канефрон^® Н та фосфоміцин, не виявлено значущих відмінностей щодо частоти та профілю небажаних явищ або «сигналів небезпеки», за винятком того, що в групі фітотерапії відмічено меншу кількість шлунково-кишкових розладів, ніж у групі фосфоміцину (рис. 9).

Рисунок 8. Порівнянна ефективність лікування неускладненого циститу препаратом Канефрон^® Н та фосфоміцином

Рисунок 9. Канефрон^® Н зменшує симптоми неускладненого циститу так само, як і антибіотик (за шкалою ACSS)

Канефрон^® Н являє собою доведену альтернативу антибіо­тикам при неускладненому циститі (рівень доказовості — 1В).

У 2017 р. німецька клінічна настанова з епідеміології, діагностики, лікування, профілактики та ведення дорослих пацієнтів із неускладненими ІСШ (German Clinical Guideline on Epidemiology, Diagnostics, Therapy, Prevention, and Management of Uncomplicated Urinary Tract Infections in Adult Patients) дозволила лікувати неускладнений цистит симптоматично, без подальшої антибіотикотерапії [11]. У 2019 р. національні рекомендації Асоціації урологів Польщі (Polish Urological Association) включили Канефрон^® Н як альтернативу антибіотикам у лікуванні гост­рого неускладненого циститу [12].

Список використаної літератури/References:

• 1. Wagenlehner F.M.E., Naber K.G. (2012) Editorial commentary: asymptomatic bacteriuria — shift of paradigm. Clin. Infect. Dis., 55(6): 778–780. doi: 10.1093/cid/cis541.
• 2. Wagenlehner F.M.E., Naber K.G. (2015) Treatment of asymptomatic bacteriuria might be harmful. Clin. Infect. Dis., 61: 1662. http://dx.doi.org/10.1093/cid/civ698.
• 3. Bonkat G., Bartoletti R.R., Bruyère F. et al. (2019) EAU Guidelines on Urological Infections (https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Urological-infections-2019.pdf).
• 4. Wolfe A.J., Brubaker L. (2015) «Sterile Urine» and the Presence of Bacteria. Eur. Urol., 68(2): 173–174. doi: 10.1016/j.eururo.2015.02.041.
• 5. Gágyor I., Bleidorn J., Kochen M.M. et al. (2015) Ibuprofen versus fosfomycin for uncomplicated urinary tract infection in women: randomised controlled trial. BMJ, 351: h6544.
• 6. Vik I., Bollestad M., Grude N. et al. (2018) Ibuprofen versus pivmecillinam for uncomplicated urinary tract infection in women — A double-blind, randomized non-inferiority trial. PLoS Med., 15(5): e1002569. doi: 10.1371/journal.pmed.1002569.
• 7. Kronenberg A., Bütikofer L., Odutayo A. et al. (2017) Symptomatic treatment of uncomplicated lower urinary tract infections in the ambulatory setting: randomised, double blind trial. BMJ, 359: j4784.
• 8. Stange R., Schneider B., Albrecht U. et al. (2017) Results of a randomized, prospective, double-dummy, double-blind trial to compare efficacy and safety of a herbal combination containing Tropaeoli majoris herba and Armoraciae rusticanae radix with co-trimoxazole in patients with acute and uncomplicated cystitis. Res. Rep. Urol., 9: 43–50. doi: 10.2147/RRU.S121203.
• 9. Ivanov D., Abramov-Sommariva D., Moritz K. et al. (2015) An open label, non-controlled, multicentre, interventional trial to investigate the safety and efficacy of Canephron® N in the management of uncomplicated urinary tract infections (uUTIs). Clin. Phytosci., 1: 7. DOI 10.1186/s40816-015-0008-x
• 10. Wagenlehner F.M., Abramov-Sommariva D., Höller M. et al. (2018) Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol. Int., 101: 327–336. https://doi.org/10.1159/000493368
• 11. Kranz J., Schmidt S., Lebert C. et al. (2017) The 2017 Update of the German Clinical Guideline on Epidemiology, Diagnostics, Therapy, Prevention, and Management of Uncomplicated Urinary Tract Infections in Adult Patients: Part 1. Urol. Int., 100: 263–270. https://doi.org/10.1159/000486138
• 12. Przydacz M., Dobruch J., Kołodziej A. et al. (2019) Recommendations of the team of experts on the treatment and prevention of urinary tract infections, with particular emphasis on the use of the medicinal product Canephron. Urology: Science and Practice, 3(115): 8 р.

Надійшла до редакції/Received: 12.04.2021

Прийнято до друку/Accepted: 16.04.2021

Пройти тест