ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ПРИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Общее число сердечных сокращений на протяжении всей жизни представителя любого биологического вида практически постоянно, а зависимость между частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое и ожидаемой продолжительностью жизни носит обратный характер [1]. Изучение важности ЧСС для здоровых лиц проводилось в рамках эпидемиологических исследований [2–12]. Взаимосвязь между ЧСС в покое и смертностью отмечали у пациентов с артериальной гипертензией, метаболическим синдромом и у пожилых пациентов [13–18]. Однако до последнего времени прогностическое значение ЧСС в покое для пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) было изучено недостаточно.

Снижение ЧСС является краеугольным камнем антиангинальной терапии. Наряду с положительными эффектами в отношении профилактики стенокардии снижение ЧСС ассоциируется с более благоприятным прогнозом у пациентов с ИБС. Упомянутый факт имеет существенное клиническое значение, поскольку подтверждает важность изучения эффекта снижения ЧСС на снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. Предшествующие экспериментальные и клинические исследования позволяют предположить, что снижение ЧСС способно улучшать функцию эндотелия коронарных сосудов и оказывать положительный эффект при атеросклерозе [19–29]. Недавно нами представлены результаты исследования, посвященного оценке взаимосвязи между ЧСС и частотой кардиоваскулярных событий в обширной популяции пациентов с предполагаемой или диагностированной ИБС в течение длительного периода последующего наблюдения [30].

ЧСС, кардиоваскулярная заболеваемость и смертность у пациентов с ИБС

В нашем исследовании участвовали 24 913
пациентов, включенных в реестр испытаний CASS (Coronary Artery Surgery Study) и подвергнутых коронарной артериографии по поводу предполагаемой или диагностированной ИБС. Более подробные сведения об исследовании CASS приведены в других публикациях [31]. Исходная ЧСС в покое определялась на момент включения в исследования путем мануального измерения пульса на лучевой артерии в течение 60 с у пациента, находящегося в сидячем положении. Показатели, оцениваемые в рамках исследования CASS, подробно описаны ранее [30]. Средняя продолжительность наблюдения составила 14,7 года (9,0–16,1 года). За дату включения принимали дату первого ангиографического обследования. Для всех включенных в реестр пациентов обязательным было годичное последующее наблюдение. Дополнительная информация была получена для всех включенных в реестр пациентов, перенесших «коронарное событие». К различным событиям, происходившим в период последующего наблюдения и определяемым как «коронарные события», в рамках исследований CASS выдвигались следующие требования:

Исходные демографические и клинические показатели 24 913 пациентов, включенных в исследования, представлены в табл. 1 [30]. Показатель среднего возраста был выше в квинтилях с более низкой ЧСС (прим. ред.: в зависимости от величины ЧСС выборка разделена на 5 групп — квинтилей; см. табл. 1). Во всех группах отмечали преобладание пациентов мужского пола, а для женщин был характерен тренд к повышению ЧСС. В группах, характеризующихся более высокой ЧСС, доли пациентов с дислипидемией, артериальной гипертензией, сахарным диабетом и курящих пациентов были бóльшими. Для пациентов с высокой исходной ЧСС характерна более низкая фракция выброса. Пациенты, включенные в группы с более высокой ЧСС, подвергались менее интенсивной терапии блокаторами бета-адренорецепторов и чаще принимали диуретические средства. Статистически значимые межквинтильные различия индекса массы тела (ИМТ) и интенсивности анти­тромботической и гиполипидемической терапии отсутствовали. Применение описательной статистики, основанной на квинтилях ЧСС, продиктовано необходимостью обобщения независимых переменных и более глубокого осмысления их связи с ЧСС. Выбор квинтилей обусловлен распределением ЧСС в покое в популяционной выборке: ЧСС 1 — <62 уд./мин, ЧСС 2 — 63–70 уд./мин, ЧСС 3 — 71–76 уд./мин, ЧСС 4 — 77–82 уд./мин, ЧСС 5 — >83 уд./мин.

Непрерывные переменные представлены средним значением ± стандартное отклонение. Категориальные переменные представлены относительными частотами. Различия между квинтилями ЧСС исходно были оценены средствами χ²-статистики для категориальных переменных и методом дисперсионного анализа (one-way ANOVA) для непрерывных переменных.

^aУ 20% пациентов данные по общему холестерину отсутствовали и не учитывались в ходе многофакторного анализа.Адаптировано из источника 30: Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. (2005) Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur. Heart J., 26(10): 967–974. Copyright © 2005, Oxford University Press

После поправки на такие факторы, как возраст, пол, сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение, фракция выброса левого желудочка, количество клинически значимо пораженных коронарных сосудов, тип рекреационной активности и сопутствую­щая терапия (включая терапию блокаторами бета-адренорецепторов), анализ с применением многомерной модели пропорциональных рисков Кокса позволил выявить у пациентов с ЧСС в покое от 77 до 82 уд./мин статистически значимое повышение риска общей смертности (отношение рисков (ОР) 1,16, 99% доверительный интервал (ДИ) 1,04–1,28). Этот эффект был еще более выраженным у пациентов с ЧСС в покое ≥83 уд./мин (ОР 1,32, ДИ 1,19–1,47) (рис. 1) [30].

 
Многомерная модель пропорциональных рисков по Коксу для кардиоваскулярной смертности скорректирована по тем же показателям, что и для общей смертности и, кроме того, по ИМТ. Высокая ЧСС в покое (≥83 уд./мин) стала мощным предиктором кардиоваскулярной смертности (ОР 1,31, ДИ 1,15–1,48). Сохранялась тесная связь возраста, артериальной гипертензии, сахарного диабета, ИМТ, курения в настоящем и количества клинически значимо пораженных коронарных сосудов с частотой случаев кардиоваскулярной смерти. Выявлен протекторный эффект фракции выброса и диуретической терапии. На рис. 1 [30] приведены скорректированные кумулятивные кривые выживания для кардиоваскулярной смертности в группах с самой высокой и самой низкой ЧСС в покое.

Кроме того, выраженные различия во времени до первой повторной кардиоваскулярной госпитализации отмечали между двумя группами с самой высокой ЧСС и другими группами. Сравнение пациентов с ЧСС от 77 до 82 уд./мин и ≥83 уд./мин с пациентами с ЧСС ≤62 уд./мин показало, что ОР для времени до первой повторной госпитализации по поводу любого из кардиоваскулярных событий составило 1,11 (ДИ 1,00–1,24) и 1,14 (ДИ 1,02–1,27) соответственно (для обеих групп р<0,0001) (рис. 2) [30]. Высокая ЧСС в покое помимо этого была независимым предиктором времени до первой повторной госпитализации по поводу стенокардии и застойной сердечной недостаточности.

 
Взаимосвязь ЧСС и общей смертности подтвердилась для всех проанализированных подгрупп: для мужчин в сравнении с женщинами, пациентов старше 65 лет в сравнении с более молодыми пациентами, пациентов с сахарным диабетом в сравнении с пациентами без такового, пациентов с артериальной гипертензией в сравнении с пациентами с нормальным уровнем артериального давления, пациентов с ИМТ более 27 или менее 27, пациентов с фракцией выброса более 50% или менее 50%, а также для пациентов, принимавших блокаторы бета-адренорецепторов, в сравнении с пациентами, не получавшими препаратов этой группы (рис. 3) [30].

 
Существует мнение, что у пациентов с ИБС повышение ЧСС может отражать дисфункцию левого желудочка той или иной степени тяжести. Согласно этой точке зрения более высокая смертность у пациентов с тахикардией обусловлена лежащей в основе этой патологии систолической дисфункцией. Однако ЧСС была важным предиктором смертности от всех причин и кардиоваскулярной смертности как у пациентов с дисфункцией левого желудочка, так и у пациентов с ее отсутствием. Более благоприятный прогноз у пациентов с более низкой ЧСС был обусловлен не только протекторным эффектом блокаторов бета-­адренорецепторов, поскольку прогностическая ценность ЧСС для смертности распространялась и на пациентов, не принимавших препаратов этой группы. Не менее важным результатом данного исследования стало подтверждение прогностической мощности ЧСС в отношении смертности как для мужчин, так и для женщин. Обусловленные полом различия взаимосвязи между ЧСС и смертностью отмечали в ряде исследований с участием пациентов пожилого возраста [32] или пациентов, перенесших ИМ [33]. В частности, в большинстве исследований ЧСС оказалась слабым предиктором смерти от ИБС у женщин. Данные, полученные в рамках нашего исследования пациентов со стабильной ИБС, свидетельствуют о негативном эффекте повышения ЧСС у женщин.

ЧСС и патофизиология ИБС

Высокая ЧСС является главной детерминантой ишемии миокарда, поскольку влечет за собой не только повышение потребления кислорода миокардом (MVO₂), но и обусловленное сокращением продолжительности диастолы снижение миокардиальной перфузии. С повышением исходной ЧСС вероятность развития ишемических эпизодов возрастает. Для исходной ЧСС ниже 60 уд./мин вероятность развития ишемических эпизодов с повышением ЧСС составила 8,7%, в то время как при ЧСС выше 90 уд./мин вероятность равнялась 18,5% [34]. Установлено, что повышенная ЧСС является независимым фактором риска кардиоваскулярной заболеваемости и смертности в общей популяции [2, 7, 8], у пациентов пожилого возраста [18], у пациентов с артериальной гипертензией [13] и у пациентов с ИМ [35].

Взаимосвязь между снижением ЧСС и смертности установлена при терапии блокаторами бета-адренорецепторов, в особенности у пациентов, перенесших ИМ, и пациентов с сердечной недостаточностью [36–39]. В рамках данных испытаний блокаторов бета-адренорецепторов степень эффекта на смертность тесно коррелировала со степенью снижения ЧСС [36–37].

Данные экспериментальных и клинических исследований позволяют предположить, что стойкое повышение ЧСС может играть непосредственную роль в патогенезе коронарного атеросклероза. ЧСС статистически значимо коррелирует с тяжестью и прогрессированием атеросклероза при коронарной ангиографии у мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте [27, 28]. Ускорение атерогенеза, обусловленное повышением ЧСС, может быть спровоцировано как механическими, так и метаболическими факторами. Перенапряжение сосудистой стенки может повлечь за собой повреждение эндотелия, чреватое возможностью инициирования сложного каскада событий, ведущего к развитию атеросклероза. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что снижение ЧСС способно замедлять прогрессирование коронарного атеросклероза у обезьян [20, 25]. P.A. Beere и соавторы [20] показали, что среди самцов макак рода Cynomolgus после абляции синусного узла или с врожденной низкой ЧСС коронарный атеро­склероз встречается статистически значимо реже, чем у особей с более высокой ЧСС. Эти наблюдения подтверждены результатами рандомизированного исследования BCAPS (Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymtomatic Plaque Study), в рамках которого терапия блокаторами бета-адренорецепторов позволила замедлить прогрессирование утолщения комплекса интима — медиа сонных артерий у асимптоматических пациентов [29]. Согласно результатам проведенного недавно исследования [40] высокая ЧСС ассоциировалась с повышенным риском разрыва коронарных бляшек. В рамках этого ретро­спективного ангиографического исследования пациентов, подвергавшихся коронарной ангиографии дважды в течение полугода, средствами логистического регрессионного анализа выявлена положительная взаимосвязь между разрывом бляшек и средней ЧСС >80 уд./мин. Выявленная зависимость еще раз свидетельствует о высокой вероятности критической роли гемодинамических сил в процессе разрыва бляшек (табл. 2) [30]. Также было показано, что высокая ЧСС тесно ассоциирована с повышенной ригидностью артерий, сниженной васкулярной растяжимостью и повышенной скоростью пульсовой волны — всеми характеристиками, связываемыми с повышенным риском ИМ и кардиальной смерти [41].

Адаптировано из источника 30: Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. (2005) Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur. Heart J., 26(10): 967–974. Copyright © 2005, Oxford University Press

Кроме того, в рамках ретроспективного исследования изучалась взаимосвязь между брадикардией и развитием коронарных коллатеральных сосудов, выявляемом при ангиографии у пациентов с обструктивной ИБС. S.R. Patel и его сотрудники показали, что в группе больных с ЧСС менее 50 уд./мин бóльшее число пациентов характеризовалось развитыми коллатеральными сосудами (что потенциально снижало «бремя ишемии») по сравнению с пациентами группы контроля с ЧСС более 60 уд./мин (р<0,001). Наличие коллатералей не зависело от анамнеза стенокардии или применения блокаторов бета-адренорецепторов [42].

И, наконец, высокая ЧСС может свидетельствовать о дисбалансе автономной нервной системы, являясь таким образом маркером симпатической гиперактивности [43–45]. Некоторые исследователи высказывали предположение, что многие факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, курение и гиподинамия) также ассоциированы с симпатической гиперактивностью [45–47].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследований свидетельствуют о том, что повышенная ЧСС в покое является мощным предиктором общей и кардиоваскулярной смертности как среди здорового населения, так и среди пациентов с предполагаемой или диагностированной ИБС. Пациенты с ЧСС в покое более 77 уд./мин также более предрасположены к повторной госпитализации вследствие кардиоваскулярных событий (независимо от основных факторов риска) по сравнению с пациентами с более низкой ЧСС в покое. ЧСС в покое является простым и обладающим высокой прогностической ценностью показателем, которым нельзя более пренебрегать при всесторонней оценке риска.

ЛИТЕРАТУРА

• 1. Levine H.J. (1997) Rest heart rate and life expectancy. J. Am. Coll. Cardiol., 30(4): 1104–1106.
• 2. Ferrari R., Censi S., Mastrorilli F., Boraso A. (2003) Prognostic benefits of heart rate reduction in cardiovascular disease. Eur. Heart J. Suppl., 5 (Suppl. G): G10–G14.
• 3. Kannel W.B., Kannel C., Paffenbarger R.S. Jr, Cupples L.A. (1987) Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am. Heart J., 113(6): 1489–1494.
• 4. Reunanen A., Karjalainen J., Ristola P., Heliovaara M., Knekt P., Aromaa A. (2000) Heart rate and mortality. J. Intern. Med., 247(2): 231–239.
• 5. Mensink G.B., Hoffmeister H. (1997) The relationship between resting heart rate and all-cause, cardiovascular and cancer mortality. Eur. Heart J., 18(9): 1404–1410.
• 6. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F., Safar M., Guize L. (1999) Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender, and blood pressure. Hypertension, 33(1): 44–52.
• 7. Dyer A.R., Persky V., Stamler J., Paul O., Shekelle R.B., Berkson D.M., Lepper M., Schoenberger J.A., Lindberg H.A. (1980) Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies. Am. J. Epidemiol., 112(6): 736–749.
• 8. Gillum R.F., Makuc D.M., Feldman J.J. (1991) Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am. Heart J., 121(1 Pt 1): 172–177.
• 9. Seccareccia F., Pannozzo F., Dima F., Minoprio A., Menditto A., Lo Noce C., Giampaoli S.; Malattie Cardiovascolari Aterosclerotiche Istituto Superiore di Sanita Project (2001) Heart rate as a predictor of mortality: the MATISS project. Am. J. Public Health, 91(8): 1258–1263.
• 10. Fujiura Y., Adachi H., Tsuruta M., Jacobs D.R. Jr, Hirai Y., Imaizumi T. (2001) Heart rate and mortality in a Japanese general population: an 18-year follow-up study. J. Clin. Epidemiol., 54(5): 495–500.
• 11. Jouven X., Desnos M., Guerot C., Ducimetiere P. (1999) Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I. Circulation, 99(15): 1978–1983.
• 12. Kristal-Boneh E., Silber H., Harari G., Froom P. (2000) The association of resting heart rate with cardiovascular, cancer and all-cause mortality. Eight year follow-up of 3527 male Israeli employees (the CORDIS Study). Eur. Heart J., 21(2): 116–124.
• 13. Palatini P., Casiglia E., Pauletto P., Staessen J., Kaciroti N., Julius S. (1997) Relationship of tachycardia with high blood pressure and metabolic abnormalities: a study with mixture analysis in three populations. Hypertension, 30(5): 1267–1273.
• 14. Palatini P., Julius S. (1997) Heart rate and the cardiovascular risk. J. Hypertens., 15(1): 3–17.
• 15. Palatini P. (1999) Elevated heart rate as a predictor of increased cardiovascular morbidity. J. Hypertens. Suppl., 17(3): S3–S10.
• 16. Palatini P., Casiglia E., Julius S., Pessina A.C. (1999) High heart rate: a risk factor for cardiovascular death in elderly men. Arch. Intern. Med., 159(6): 585–592.
• 17. Palatini P. (2001) Heart rate as a cardiovascular risk factor: do women differ from men? Ann. Med., 33(4): 213–221.
• 18. Palatini P., Thijs L., Staessen J.A., Fagard R.H., Bulpitt C.J., Clement D.L., de Leeuw P.W., Jaaskivi M., Leonetti G., Nachev C., O’Brien E.T., Parati G., Rodicio J.L., Roman E., Sarti C., Tuomilehto J.; Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators (2002) Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension. Arch. Intern. Med., 162(20): 2313–2321.
• 19. Bassiouny H.S., Zarins C.K., Lee D.C., Skelly C.L., Fortunato J.E., Glagov S. (2002) Diurnal heart rate reactivity: a predictor of severity of experimental coronary and carotid atherosclerosis. J. Cardiovasc. Risk, 9(6): 331–338.
• 20. Beere P.A., Glagov S., Zarins C.K. (1984) Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science, 226(4671): 180–182.
• 21. Kaplan J.R., Manuck S.B., Clarkson T.B. (1987) The influence of heart rate on coronary artery atherosclerosis. J. Cardiovasc. Pharmacol., 10(Suppl. 2): S100–S102.
• 22. Kaplan J.R., Manuck S.B. (1994) Antiatherogenic effects of beta-adrenergic blocking agents: theoretical, experimental, and epidemiologic considerations. Am. Heart J., 128(6 Pt 2): 1316–1328.
• 23. Albaladejo P., Carusi A., Apartian A., Lacolley P., Safar M.E., Benetos A. (2003) Effect of chronic heart rate reduction with ivabradine on carotid and aortic structure and function in normotensive and hypertensive rats. J. Vasc. Res., 40(4): 320–328.
• 24. Skantze H.B., Kaplan J., Pettersson K., Manuck S., Blomqvist N., Kyes R., Williams K., Bondjers G. (1998) Psychosocial stress causes endothelial injury in cynomolgus monkeys via beta1-adrenoceptor activation. Atherosclerosis, 136(1): 153–161.
• 25. Kaplan J.R., Manuck S.B., Adams M.R., Weingand K.W., Clarkson T.B. (1987) Inhibition of coronary atherosclerosis by propranolol in behaviorally predisposed monkeys fed an atherogenic diet. Circulation, 76(6): 1364–1372.
• 26. Strawn W.B., Bondjers G., Kaplan J.R., Manuck S.B., Schwenke D.C., Hansson G.K., Shively C.A., Clarkson T.B. (1991) Endothelial dysfunction in response to psychosocial stress in monkeys. Circ. Res., 68(5): 1270–1279
• 27. Perski A., Hamsten A., Lindvall K., Theorell T. (1988) Heart rate correlates with severity of coronary atherosclerosis in young postinfarction patients. Am. Heart J., 116(5 Pt 1): 1369–1373.
• 28. Perski A., Olsson G., Landou C., de Faire U., Theorell T., Hamsten A. (1992) Minimum heart rate and coronary atherosclerosis: independent relations to global severity and rate of progression of angiographic lesions in men with myocardial infarction at a young age. Am. Heart J., 123(3): 609–616.
• 29. Hedblad B., Wikstrand J., Janzon L., Wedel H., Berglund G. (2001) Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation, 103(13): 1721–1726.
• 30. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. (2005) Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur. Heart J., 26(10): 967–974.
• 31. National Heart, Lung, and Blood Institute Coronary Artery Surgery Study (1981) A multicenter comparison of the effects of randomized medical and surgical treatment of mildly symptomatic patients with coronary artery disease, and a registry of consecutive patients undergoing coronary angiography. Circulation, 63(6 Pt 2): I1– I81.
• 32. Menotti A., Mulder I., Nissinen A., Giampaoli S., Feskens E.J., Kromhout D. (2001) Prevalence of morbidity and multimorbidity in elderly male populations and their impact on 10-year all-cause mortality: The FINE study (Finland, Italy, Netherlands, Elderly). J. Clin. Epidemiol., 54(7): 680–686.
• 33.  Disegni E., Goldbourt U., Reicher-Reiss H., Kaplinsky E., Zion M., Boyko V., Behar S. (1995) The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J. Clin. Epidemiol., 48(10): 1197–1205.
• 34. Andrews T.C., Fenton T., Toyosaki N., Glasser S.P., Young P.M., MacCallum G., Gibson R.S., Shook T.L., Stone P.H. (1993) Subsets of ambulatory myocardial ischemia based on heart rate activity. Circadian distribution and response to anti-ischemic medication. The Angina and Silent Ischemia Study Group (ASIS). Circulation, 88(1): 92–100.
• 35. Disegni E., Goldbourt U., Reicher-Reiss H., Kaplinsky E., Zion M., Boyko V., Behar S. (1995) The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J. Clin. Epidemiol., 48(10): 1197–1205.
• 36. Kjekshus J.K. (1986) Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials. Am. J. Cardiol., 57(12): 43F–49F.
• 37. Kjekshus J. (1987) Heart rate reduction — a mechanism of benefit? Eur. Heart J., 8(Suppl. L): 115–122.
• 38. Braunwald E. (2001) Expanding indications for beta-blockers in heart failure. N. Engl. J. Med., 344(22): 1711–1712.
• 39. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B., Katus H.A., Krum H., Mohacsi P., Rouleau J.L., Tendera M., Castaigne A., Roecker E.B., Schultz M.K., DeMets D.L.; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group (2001) Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med., 344(22): 1651–1658.
• 40. Heidland U.E., Strauer B.E. (2001) Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation, 104(13): 1477–1482.
• 41. Sa Cunha R., Pannier B., Benetos A., Siche J.P., London G.M., Mallion J.M., Safar M.E. (1997) Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects. J. Hypertens., 15(12 Pt 1): 1423–1430.
• 42. Patel S.R., Breall J.A., Diver D.J., Gersh B.J., Levy A.P. (2000) Bradycardia is associated with development of coronary collateral vessels in humans. Coron. Artery Dis., 11(6): 467–472.
• 43.  Palatini P., Julius S. (1997) Association of tachycardia with morbidity and mortality: pathophysiological considerations. J. Hum. Hypertens., 11(Suppl. 1): S19–S27.
• 44. Stern M.P., Morales P.A., Haffner S.M., Valdez R.A. (1992) Hyperdynamic circulation and the insulin resistance syndrome («syndrome X»). Hypertension, 20(6): 802–808.
• 45. Festa A., D’Agostino R. Jr, Hales C.N., Mykkanen L., Haffner S.M. (2000) Heart rate in relation to insulin sensitivity and insulin secretion in nondiabetic subjects. Diabetes Care, 23(5): 624–628.
• 46. Facchini F.S., Stoohs R.A., Reaven G.M. (1996) Enhanced sympathetic nervous system activity. The linchpin between insulin resistance, hyperinsulinemia, and heart rate. Am. J. Hypertens., 9(10 Pt 1): 1013–1017.
• 47. Grynberg A., Ziegler D., Rupp H. (1996) Sympathoadrenergic overactivity and lipid metabolism. Cardiovasc. Drugs Ther., 10(Suppl. 1): 223–230.

Статья J.C. Tardif «Prognostic value of heart rate in cardiovascular disease» из журнала «Medicographia» (Том 28, № 3, 2006 г., с. 218–223) предоставлена представительством компании «Servier» в Украине.

За дополнительной информацией обращайтесь в представительство компании «Servier» в Украине:
01054, Киев, ул. Воровского, 24
Тел.: (044) 490-34-41,
факс: 490-34-40