Синдром Марфана: еволюція діагностичних критеріїв

Вступ

Синдром Марфана (СМ) — генетичне захворювання, успадковане за автосомно-­домінантним типом, із характерним ураженням серцево-судинної системи, скелета та очей. В основі СМ є дефект гена фібриліну-1 (fibrillin-1 — FBN1), який кодує білок позаклітинного матриксу, що входить до складу еластичних волокон (Зербіно Д.Д. та співавт., 2010; Keramati A.R. et al., 2010; Wang Y. et al., 2010). Від моменту опису A.B. Marfan (1896) першого клінічного випадку п’ятирічної дівчинки із сімейною арахнодактилією до сьогодні досягнуто значного прогресу в розумінні СМ і усвідомленні пов’язаних із ним ризиків.

Діагноз СМ нерідко важко встановити, що зумовлено наявністю уражень у різних органах і системах організму та потребує консультації лікарів різних спеціальностей. Встановлення діагнозу СМ базується на комбінації певних симптомів у конкретного хворого. Тому групи дослідників постійно працювали над розробкою уніфікованих діагностичних критеріїв, які дали б можливість лікарю встановити клінічний діагноз і провести диференціальну діагностику (Le Parc J-M., 2005). V.A. McKusick (1956) розробив класифікацію захворювань сполучної тканини і навів опис клінічних ознак СМ у монографії «Спадкові захворювання сполучної тканини».

Діагностичні критерії СМ Berlin nosology (1986)

Вперше конкретні діагностичні критерії СМ затверджено на VII Міжнародному конгресі з генетичних захворювань людини в Берліні (Berlin nosology, 1986), розроблені робочою групою експертів (P. Beighton, A. de Paepe, D. Danks, G. Finidori, T. Gedde-Dahl, R. Goodman, J.G. Hall, D.W. Hollister, W. Horton, V.A. McKusick) (табл. 1).

Усі симптоми за ураженими системами зібрані у «великі» (основні клінічні ознаки, які мають високу специфічність, оскільки рідко відзначаються при іншій патології та в загальній популяції) та «малі» (додаткові клінічні ознаки) критерії. Відбір у «великі» та «малі» критерії проводили відповідно до значимості й поширеності конкретного клінічного симптому у діагностиці СМ. За критеріями Berlin nosology діагноз СМ встановлювали: 1) за відсутності прямих родичів, які хворіли на СМ, достатньо було ураження скелета і патології двох інших систем (за наявності, принаймні одного великого критерію); 2) якщо прямий родич хворіє на СМ, для діагнозу СМ достатньо ураження двох систем. Наявність великого критерію є бажаною, але цей момент може бути змінений залежно від морфологічного типу сім’ї (Beighton P. et al., 1988).

Таким чином, у критеріях Berlin nosolo­gy встановлення діагнозу СМ повністю базувалося на клінічних критеріях. Ідентифікація FBN1 у 1991 р. і розуміння інших факторів розвитку СМ значно доповнило критерії Berlin nosology. Перш за все, аналіз зв’язків встановив, що локалізація гена у хромосомі 15q21.1 визначає статус хворого на СМ у великих родинах. Ідентифікація мутації гена в 15q21.1, який кодує мікрофібрилярний протеїн FBN1 і забезпечує метаболізм колагенових волокон сполучної тканини, суттєво доповнила діагностичні критерії. Це відкриття надало значні гарантії того, що мутація гена FBN1 є причиною СМ. З розвитком молекулярної біології та поліпшенням клінічних знань про СМ почали з’являтися недоліки в цих критеріях. Встановлено, що мутація FBN1 не є характерною лише для СМ, а призводить до клінічних проявів марфаноїдного габітуса, що робить діагноз недостовірним, а критерії 1986 р. недосконалими. Критерії Berlin nosology дозволяли помилково діагностувати СМ в осіб з позитивною сімейною історією, які мали ознаки неспецифічного ураження сполучної тканини (неповної форми СМ) і не мали мутації, наявної в найтиповіших уражених членів сім’ї з СМ (Dietz H.C. et al., 1991; Фищенко В.Я., Фищенко Я.В., 2005; Motro M. et al., 2008).

Діагностичні критерії СМ Ghent nosology (1996)

У 1996 р. в місті Давос (Швейцарія) на IV Міжнародному симпозіумі дослідників СМ діагностичні критерії СМ було переглянуто. Нові критерії діагностики розроблено у місті Гент (Бельгія) за підтримки національної фундації СМ (США) групою дослідників різних спеціальностей (A. De Paepe — медичний генетик, R.B. Devereux — кардіолог, H.C. Deitz — кардіолог, медичний генетик, R.C. Hennekam — педіатр, медичний генетик, R.E. Pyeritz — медичний генетик) і названі Ghent nosology. Ці критерії були «чутливішими», ніж критерії Berlin nosology, зменшували гіпердіагностику СМ та давали кращі рекомендації для диференціальної діагностики СМ з такими подібними захворюваннями, як MASS-синдром (міопія, пролапс мітрального клапана, непрогресивна ектазія аорти на рівні синусів Вальсальви, ураження скелета, стриї на шкірі) та синд­ром пролапсу мітрального клапана. Часто серцево-судинні хірурги асоціюють СМ, перш за все, з ризиком розриву аневризми аорти або розшарування її стінки. Це веде до помилкової діагностики СМ у пацієнтів без вагомих доказів такого ризику. Критерії Ghent nosology дають можливість уникнути псевдодіагнозу СМ, якщо клінічні або молекулярні спостереження дозволяють виявити схожі (часто тяжчі) захворювання, що потребують спеціалізованого обстеження і лікування (De Paepe A. et al., 1996; Зербіно Д.Д. та співавт., 2010). Головне — у критерії Ghent nosology були включені не три великі критерії, як в Berlin nosology, а п’ятнадцять (табл. 2).

Для встановлення діагнозу СМ за Ghent nosology у разі відсутності сімейного анамнезу потрібно лише по одному великому критерію в двох системах і ураження третьої системи. Якщо виявлена мутація FBN1 як причина СМ, то клінічно достатньо одного великого критерію в одній системі і ураження другої. Для осіб, які знаходяться в родинних зв’язках із пацієнтом, в якого діагностовано СМ, достатнім є наявність великого критерію в сімейному анамнезі, а також одного великого критерію в одній системі та ураження іншої. Ураження твердої мозкової оболонки спинного мозку і генетичні прояви є додатковими діагностичними критеріями.

Основні відмінності діагностичних критеріїв Ghent nosology від Berlin nosology: 1) ураження опорно-рухового апарату є великим критерієм за наявності принаймні 4 із 8 типових проявів з боку скелета; 2) жорст­кіші вимоги щодо діагностики у родичів із визначеною спадковою схильністю ураження: 1 великий критерій у сімейній історії; 1 великий критерій у системах організму; ураження другої системи за наявності таких великих критеріїв — ектазія/розшарування висхідного відділу аорти; ектопія кришталика; ектазія твердої мозкової оболонки спинного мозку; ураження опорно-рухового апарату; 3) вагоме значення в діагностиці молекулярного аналізу (наявність мутації гена FBN1 або хвороби з гаплотипом FBN1, спадкового ґенезу, асоційовані з СМ у сім’ї) (De Paepe A. et al., 1996; Трисветова Е.Л., 2006).

Критерії Ghent nosology знайшли застосування у практиці, допомагаючи діагностувати СМ належним чином і довели свою діагностичну цінність. Сучасні молекулярні методи виявили мутації FBN1 у 97% пацієнтів із СМ, діагноз яким був встановлений за критеріями Ghent nosology, що свідчить про їх високу специфічність (Loeys B. et al., 2004).

Разом із тим критерії Ghent nosology були піддані критиці за недостатнє врахування залежності критеріїв від віку пацієнта, характеру деяких клінічних симптомів, включення досить неспецифічних антропометричних показників. У зв’язку з особливостями перебігу захворювання деякі з діагностичних критеріїв не були перевірені достатньою мірою. Їх не можна застосовувати у дітей (або необхідні додаткові спеціа­лізовані дослідження). Окрім того, якщо діагноз СМ був встановлений невчасно або неправильно — це перешкоджало нормальному життю пацієнта, вело до погіршення якості його життя і було причиною психосоціальних навантажень (Faivre L. et al., 2009).

Хоча розподіл критеріїв Ghent nosology на «великі» та «малі» базувався за їх цінністю у встановленні діагнозу СМ, деякі з цих критеріїв не були важливими при диференціальній діагностиці. Особливо ілюстративно це показує діагностика сімейної ектопії кришталика. Ця діагностична категорія була широко застосована для окремих осіб та сімей, які мали ектопію кришталика й ураження скелета як при СМ, але не мали аневризми аорти чи розшарування її стінки. Мутації FBN1 у хворих із сімейною ектопією кришталика важко відрізнити від тих, які спричинюють СМ на основі характеру або місця розташування в межах гена. Автори критеріїв Ghent nosology без сумніву спробували врахувати той факт, що деякі особи з ектопією кришталика, проявами з боку скелета і навіть мутацією FBN1 мають нижчий ризик ураження серцево-судинної системи (тобто ураження аорти), ніж при класичному СМ. Критерії Ghent nosology мали недостатньо інформації про залежність ризику серцево-судинних ускладнень від ектазії твердої мозкової оболонки спинного мозку чи «великих» порівняно з «малими» проявів з боку скелета. З іншого боку, критерії не давали можливості встановити діагноз СМ у осіб із типовою ектопією кришталика і ектазією аорти на рівні синусів Вальсальви, коли в них відсутні «малі» прояви з боку скелета чи стрії на шкірі (Loeys B.L. et al., 2010; Jondeau G. et al., 2011).

Переглянуті діагностичні критерії СМ (revised Ghent nosology, 2010)

Для вирішення деяких із цих питань у 2010 р. Міжнародна група експертів з діагностики та лікування синдрому Марфана (B.L. Loeys, H.C. Dietz, A.C. Braverman, B.L. Callewaert, J. Dе Backer, R.B. Devereux, Y. Hilhorst-Hofstee, G. Jondeau, L. Faivre, D.M. Milewicz, R.E. Pyeritz, P.D. Sponseller, P. Wordsworth, A.M. De Paepe) була скликана у Брюсселі (Бельгія) за сприяння Національної фундації синдрому Марфана (США) для перегляду діагностичних критеріїв Ghent nosology СМ (табл. 3). Група розглянула питання доступності, важливості й вартості діагностичних тестів для окремих проявів СМ: ектазії твердої мозкової оболонки спинного мозку; необхідності кращого розуміння діагностичних критеріїв сімейної ектопії кришталика; МASS-синдрому; пролапсу мітрального клапана. Група експертів мала на меті визначити ознаки, які дадуть можливість зменшити гіпердіагностику СМ і встановлювати альтернативні діагнози; допов­нити діагностичні критерії для різних груп пацієнтів, включаючи дітей із СМ, для яких ще не розроблено діагностичних критеріїв.

Вивчення третього варіанта діагностичних критеріїв показало, що наявність ектазії аорти на рівні синусів Вальсальви (Z-score — ≥2) або розшарування аорти та ектопії кришталика дозволяє однозначно встановити діагноз СМ (див. табл. 3, пункт 1). Незалежно від наявності чи відсутності системних проявів, за винятком випадків, коли є ознаки, які вказують на SGS, LDS або vEDS.

Для розрахунку Z-score використовують формулу Корнелла:

• у осіб віком <20 років: Z = діаметр аорти на рівні синусів Вальсальви (см) — прогнозований діаметр аорти (см)/0,18;
• у осіб віком 20–40 років: Z = діаметр аорти на рівні синусів Вальсальви (см) — прогнозований діаметр аорти (см)/0,24;
• у осіб віком >40 років: Z = діаметр аорти на рівні синусів Вальсальви (см) — прогнозований діаметр аорти (см)/0,37.

Прогнозований діаметр аорти вираховують за формулою:

• для осіб віком <20 років: AR = 1,02 + 0,98 · BSA;
• для осіб віком 20–40 років: AR = 0,97 + 1,12 · BSA;
• для осіб віком >40 років: AR = 1,92 + 0,74 · BSA, де AR — прогнозований розмір аорти (см), BSA — площа поверхні тіла (м²).

Для розрахунку площі поверхні тіла використовують формулу Дубойса:

BSA = 0,007184 · H^0,725 · W^0,425,

де H — зріст (см), W — маса тіла (кг).

Вимірювання діаметра аорти необхідно робити паралельно площині аортального клапана і перпендикулярно осі току крові. Якщо трансторакальна ехокардіографія (ехоКГ) не дозволяє точно візуалізувати аорту, рекомендована черезстравохідна ехоКГ, КТ або МРТ. При КТ або МРТ слід використовувати подвійні похилі знімки для отримання коректних розмірів аорти.

Особливу увагу необхідно приділяти людям віком <20 років. У спорадичних випадках ці особи не підпадають під жоден із чотирьох запропонованих сценаріїв діагностики. Якщо балів системної оцінки недостатньо (<7) та/або Z-score <3 (без мутації FBN1), вживають термін «неспецифічна дисплазія сполучної тканини» — до того часу, поки ехоКГ не покаже Z-score ≥3. Якщо мутація FBN1 визначена у спорадичних або родинних випадках, але діаметр аорти Z-score = 3, пропонують термін «можливий СМ» на період, коли Z-score буде >3. СМ у новонароджених не розглядають як окрему категорію, але досить часто він має серйозну загрозу і високий ризик смерті.

Як результат, згідно з revised Ghent nosology (2010) СМ, відбулося 5 основ­них змін.

1. Найбільше значення у діагностиці СМ надано ектазії аорти на рівні синусів Вальсальви або розшаруванню її стінки та ектопії кришталика. За відсутності ознак, що вказують на СМ, комбінація ектопії кришталика і ектазії аорти на рівні синусів Вальсальви або розшарування її стінки є достатньою для встановлення діагнозу СМ. Інші прояви з боку серцево-судинної системи, органа зору, опорно-рухової системи, твердої мозкової оболонки, шкіри, дихальної системи зібрані в «системну оцінку симптомів і тестів хворого на СМ», яка допомагає встановити діагноз за наявності ураження аорти, але за відсутності ектопії кришталика (табл. 4).

2. Помітнішу роль відводять молекулярно-генетичному тестуванню на FBN1 та інші релевантні гени (наприклад TGFBR1 і TGFBR2). На практиці немає можливості проводити FBN1-тестування у кожного хворого (у зв’язку з високою вартістю і відсутністю його стовідсоткової чутливості та специфічності), але його необхідно проводити за можливості.

3. Деякі з менш специфічних проявів СМ були або видалені, або стали менш важливими для діагностики. Це дозволяє уникнути використання недостатньо перевірених або загальнонедоступних проявів.

4. Нові критерії формалізували поняття, що додаткові діагностичні припущення і тестування потрібні навіть тоді, коли пацієнт має достатньо інформації для встановлення діагнозу СМ, але також має додаткові (несподівані для лікаря) симптоми, особливо якщо вони відрізняються із захворюванням у сім’ї або вказують на конкретний альтернативний діагноз. Особливу увагу приділяють SGS, LDS і vEDS. SGS і LDS мають суттєву подіб­ність із СМ, включаючи аналогічні ураження скелета, аорти, шкіри, твердої мозкової оболонки. Іноді vEDS має подібні прояви із СМ у судинній системі, твердій мозковій оболонці, шкірі та скелеті. Це необхідно враховувати при проведенні диференціальної діагностики СМ, оскільки кожен із цих проявів має свій профіль ризику та протокол лікування.

5. Ці критерії мають допомогти вирішити проблему затримки діагностики або встановлення двозначних діагнозів, надаючи конкретні рекомендації для консультування пацієнтів та подальшої тактики ведення.

Висновки

У нових діагностичних критеріях СМ надають ключову увагу ураженню серцево-судинної системи (ектазії аорти чи розшаруванню її стінки) та ектопії кришталика, що є найважливішими клінічними ознаками захворювання. Особливі міркування наведено в діагностиці СМ у дітей та диференціальній діагностиці з альтернативними захворюваннями у дорослих. Експерти очікують, що критерії revised Ghent nosology (2010) можуть частково затримувати встановлення діагнозу СМ. Разом із цим, такі діагностичні критерії знизять ризик встановлення передчасного чи помилкового діагнозу, полегшать обговорення ризиків і рекомендацій з лікування (Loeys B.L. et al., 2010).

Нові діагностичні критерії є легшими у застосуванні. Системна оцінка симптомів і тестів хворого корисна для встановлення діагнозу СМ у меншій кількості пацієнтів. Діагностичні критерії мають бути гнучким і динамічним інструментом, а рекласифікація пацієнтів із СМ в альтернативні діагнози можлива, потребує регулярного спостереження за клінічною симптоматикою і діаметром аорти (Faivre L. et al., 2011).

Досвід ведення пацієнтів із СМ свідчить, що ектазія аорти зазвичай прогресує. Тому її відсутність при первинному клінічному обстеженні не виключає діагноз СМ, навіть у зрілому віці. Усі особи, які відповідають критеріям діагностики СМ, повинні щорічно проходити ехоКГ. Якщо діаметр аорти наближається до хірургічного порогу (≥4,5 см у дорослих), показує швидкий ріст (≥0,5 см/рік) або є проблеми із серцем чи функцією клапана, ехоКГ необхідно виконувати частіше. Особи віком <20 років із системними проявами СМ, які не мають ураження серцево-судинної системи, повинні щорічно проходити ехоКГ у зв’язку з можливістю швидкої зміни розміру аорти. Дорослі з повторним нормальним діаметром аорти можуть проходити ехоКГ з інтервалом 2–3 роки (Loeys B.L. et al., 2010).

Особливості розвитку СМ потребують проводити комплексне обстеження пацієнтів. Симптоматика сильно змінюється в уражених осіб: залежить від віку пацієнта; характеру проявів; не має золотих стандартів; потребує диференціальної діагностики. Запропоновані нові критерії діагностики СМ містять усі вищенаведені параметри і мають сприяти ранній діагностиці захворювання, профілактувати ризик виникнення ускладнень, особливо з боку серцево-судинної системи.

Література

• Зербіно Д.Д., Ольхова О.В., Жураєв Р.К. (2010) Синдром Марфана: історичний ракурс і сучасний погляд на етіологію, патогенез, діагностику, клініку та лікування. Укр. мед. часопис, 6(80): 97–100 (http://www.umj.com.ua/article/7772).
• Трисветова Е.Л. (2006) Клиническая диагностика синдрома Марфана. Медицинские новости, 3: 70–76.
• Фищенко В.Я., Фищенко Я.В. (2005) Диа­гностика синдрома Марфана. Проблеми остеології, 8(1–3): 25–29.
• Beighton P., de Paepe A., Danks D. et al. (1988) International Nosology of Heritable Disorders of Connective Tissue, Berlin, 1986. Am. J. Med. Genet., 29(3): 581–594.
• De Paepe A., Devereux R.B., Dietz H.C. et al. (1996) Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am. J. Med. Genet., 62(4): 417–426.
• Dietz H.C., Cutting G.R., Pyeritz R.E. et al. (1991) Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature, 352(6333): 337–339.
• Faivre L., Collod-Beroud G., Adès L. et al. (2011) The new Ghent criteria for Marfan syndrome: what do they change? Clin. Genet., May, 12 (Epub. ahead of print).
• Faivre L., Masurel-Paulet A., Collod-Béroud G. et al. (2009) Clinical and molecular study of 320 children with Marfan syndrome and related type I fibrillinopathies in a series of 1009 probands with pathogenic FBN1 mutations. Pediatrics, 123(1): 391–398.
• Jondeau G., Michel J.B., Boileau C. (2011) The translational science of Marfan syndrome. Heart, 97(15): 1206–1214.
• Keramati A.R., Sadeghpour A., Farahani M.M. et al. (2010) The non-syndromic familial thoracic aortic aneurysms and dissections maps to 15q21 locus. BMC Med. Genet., 11: 143.
• Le Parc J-M. (2005) Marfan syndrome. Orphanet encyclopedia, 13 р.
• Loeys B., De Backer J., van Acker P. et al. (2004) Comprehensive molecular screening of the FBN1 gene favors locus homogeneity of classical Marfan syndrome. Hum. Mutat., 24(2): 140–146.
• Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. (2010) The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J. Med. Genet., 47(7): 476–485.
• Marfan A.B. (1896) Un cas de déformation congénitale des quatre membres, plus prononcée aux extrémités, caractérisée par l’allongement des os avec un certain degré d’amincissement. Bull. Mêm. Soc. Méd. Hôp. Paris, 13: 220–227.
• McKusick V.A. (1956) Heritable disorders of connective tissue. St. Louis: C.V. Mosby Co.
• Motro M., Fisman E.Z., Tenenbaum A. (2008) Cardiovascular management of Marfan syndrome. Isr. Med. Assoc. J., 10(3): 182–185.
• Wang Y., Ait-Oufella H., Herbin O. et al. (2010) TGF-beta activity protects against inflammatory aortic aneurysm progression and complications in angiotensin II-infused mice. J. Clin. Invest., 120(2): 422–432.

Адреса для листування:
Жураєв Рустам Курбанович
79008, Львів, вул. Різьбарська, 5/5
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького,
Інститут клінічної патології