Пізня епілепсія: особливості діагностики та лікування

Вступ

Останнім часом стало очевидним, що найвища захворюваність на епілепсію спостерігається не в дитячому віці (як завжди вважали), а в осіб віком ≥60 років [1]. Це дуже швидко зростаючий сегмент популяції за чисельністю хворих, що пов’язано зі збільшенням тривалості життя та поліпшенням діагностики епілептичних нападів у старшому віці. Кількість пацієнтів із пізньою епілепсією (ПЕ) помітно збільшиться, оскільки прогнозується, що кількість населення віком >65 років зросте на 60% протягом наступних 15 років [2]. У великому дослідженні, проведеному у Фінляндії серед людей віком ≥60 років, продемонстровано підвищення частоти епілепсії, що вперше виникла­ (англ. new-onset epilepsy) з 57 до 217 на 100 тис. населення у 1973 та 2013 рр. відповідно, тобто майже у 5 разів [3]. Імовірність розвитку епілепсії у людей віком >80 років утричі вища, ніж у дітей, а смертність від епістатусу досягає 50% [4, 5].

Мета — вивчення даних сучасної наукової літератури щодо
особливостей етіології, клініки, діагностики та лікування епілепсії у людей літнього віку та представлення власного досвіду з цієї проблеми.

Об’єкт і методи дослідження

Здійснено аналіз доступних інформаційних ресурсів мережі Internet, фахових наукових періодичних видань України, іноземних фахових видань, медичної бази даних MEDLINE/PubMed. Використані методи інформаційного пошуку, бібліографічний, аналітико-порівняльний.

Результати та їх обговорення

Етіологічний спектр ПЕ відносно невеликий: інсульт та нейро­дегенеративні захворювання (хвороба Альцгеймера та інші деменції) становлять 30–50% випадків, 20–25% — пацієнти з черепно-­мозковими травмами, онкологічною патологією та інфекціями центральної нервової системи, у 25–50% випадків причина ПЕ залишається невідомою [6]. Тим не менше люди літнього віку схильні до зростання кількості факторів ризику нападів епілепсії, оскільки мають численні супутні захворювання (поліморбідність) частіше, ніж діти та дорослі [7].

Серед патогенетичних механізмів росту захворюваності на епілепсію у старшому віці — такі нейродегенеративні вікозалежні процеси, як накопичення у головному мозку патологічних молекул тау-білка та бета-амілоїду, які підвищують збудливість нервових структур; недостатність системи антиепілептичного захисту, в тому числі внаслідок атрофічних змін префронтальної кори [8]. У пізній стадії хвороби Альцгеймера приблизно у 20% хворих наявна епілепсія, причому зі зростанням віку ця тенденція різко збільшується. Встановлено, що будь-яка форма деменції є фактором ризику розвитку ПЕ, зокрема деменція з тільцями Леві, фронто-темпоральна та судинна деменція [9].

Добре відомо про таке ускладнення інсульту, як подальший розвиток епілепсії. Ці два захворювання знаходяться у тісному причинно-наслідковому зв’язку: не тільки інсульт може стати етіологічним чинником епілепсії, але й виникнення перших епілептичних нападів у похилому віці втричі підвищує ризик подальшого інсульту [10], і ці коморбідні хвороби надалі обтяжують перебіг одна одної. За останніми епідеміологічними даними, постінсультна епілепсія становить приблизно 10% усіх епілепсій та 55% вперше виниклих нападів серед людей похилого віку [11]. Такий самий двобічний зв’язок інсульт і постінсультна епілепсія мають із когнітивними розладами, причому розвиток деменції у цих хворих пояснюється більшою мірою не епілептичним процесом, а наявністю хвороби дрібних судин — як етіології епілепсії — та судинними факторами ризику (тютюнопаління, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія) [12].

До останнього часу мало уваги приділялося хронічній цереброваскулярній патології як імовірному етіологічному чиннику ПЕ. Тепер же з’являється все більше доказів, що власне епілепсія невідомої етіології у віці ≥60 може бути водночас маркером цереброваскулярної хвороби і прямим її наслідком, особливо на фоні наявних факторів ризику [13, 14]. H.C.A. Emsley, L.M. Parkes (2020) звертають увагу на те, що в епілептогенезі важлива роль належить церебральній хворобі дрібних судин (ЦХДС) та артеріальній гіпертензії, яка, за даними S.K. Ng та співавторів (1993), підвищує ризик виникнення епілептичних нападів у 4 рази [10, 15]. Але, на думку J. Wall та співавторів (2020), наше розуміння ПЕ як цереброваскулярного явища знаходиться у зародковому стані [14].

Зважаючи на це, не слід відкидати думку про «судинну» причину виникнення неспровокованих епілептичних нападів за наявності у пацієнта численних факторів ризику цереброваскулярної хвороби як тих, що не модифікуються (вік, стать, спадковість), так і тих, що можуть модифікуватися (надмірна маса тіла, тютюнопаління, гіподинамія тощо), навіть за відсутності чітких cтруктурних змін на магнітно-резонансній томограмі. Мова тут може йти, наприклад, про ЦХДС, адже нейровізуалізація дозволяє припустити цю патологію не тільки за наявності гіперінтенсивності білої речовини, лейкоареозу, мікроінфарктів, мікрокрововиливів, лакун, але і при поширенні периваскулярних просторів Вірхова — Робіна та/або при збільшенні об’єму шлуночків із церебральною атрофією [16, 17]. Так, S. Stösser та співавторами (2019) показано, що при ЦХДС невеликі юкстакортикальні гіперінтенсивні вогнища та атрофія медіальної скроневої частки пов’язані з епілептичними нападами у пацієнтів літнього віку з високим серцево-судинним ризиком [18].

У США проведене масштабне проспективне когортне дослідження, в якому взяли участь 15 792 учасники, для оцінки можливості виникнення ПЕ у людей із судинними факторами ризику [6]. Результати статистичного аналізу свідчать про значні ризики ПЕ, якщо на початковому рівні учасники палили, мали артеріальну гіпертензію, цукровий діабет. З іншого боку, фізичні навантаження та помірне споживання алкоголю значно знижували ризик епілепсії. Не передбачалося підвищення ризику внаслідок глікемічного навантаження або гіперліпідемії, а в остаточній багатоваріантній моделі не відзначено зв’язку ожиріння з ПЕ. Стратифіковані аналізи показали, що тютюнопаління підвищує ризик епілепсії переважно у жінок. Однак ці результати одного з небагатьох досліджень такого напрямку в подальшому потребують уточнення.

З’являються обнадійливі публікації щодо позитивного впливу статинів, як на первинну профілактику ПЕ (нейропротекторний ефект зі зменшенням нейрозапалення), так і на вторинну профілактику постінсультної епілепсії [19, 20].

Клінічна діагностика ПЕ також залишається складним завданням, особливо без вказівок на попередні захворювання в анамнезі (інсульту, черепно-мозкової травми). Адже вогнищеві напади з порушенням свідомості, які є найчастішим типом нападів у пацієнтів віком ≥60 років, клінічно можуть нагадувати транзиторну ішемічну атаку, розглядатись як прояв сплутаності свідомості при деменції, гіпоглікемічний стан при цукровому діабеті, електролітні порушення. Тому слід приділити увагу тривалості приступу: епілептичні напади у цих хворих здебільшого дуже короткі — 1–2 хв, рідко тривають більше 5 хв. Сумніву в діагнозі епілепсії не виникає, якщо напад переходить у двобічний тоніко-клонічний. Але у пацієнтів літнього віку генералізовані та фокальні напади без порушення свідомості (за попередньою класифікацією — прості вогнищеві) становлять лише 7,1 та 5,7% відповідно [21]. Рідкість переходу фокального нападу до генералізованого тоніко-­клонічного, бідність рухових явищ, таких як автоматизми, та відсутність аури — причини того, що епілептичні напади у людей похилого віку часто залишаються недіагностованими [22]. У пацієнтів літнього віку діагностичну цінність рутинної електроенцефалографії (ЕЕГ) вважають досить низькою, оскільки вона, за даними N.F. Tascılar та співавторів (2006), виявляє епілептиформні порушення у 27% випадків і локальне сповільнення активності ще у 40% [23]. Загалом «класичні» епілептиформні патерни, включені у Міжнародну класифікацію порушень ЕЕГ, такі як спайки, гострі хвилі, комплекси «спайк — хвиля» тощо, реєструють на рутинній ЕЕГ у старшому віці значно рідше, ніж у осіб молодого віку. За нашими даними, при клінічно безумовно епілептичному характері пароксизмів епілептиформні порушення на ЕЕГ відзначали у хворих старшого віку досить рідко, особливо при судинній епілепсії (37,8%) порівняно, наприклад з 86,3% при посттравматичній етіології у дорослих осіб молодого віку [24].

Як приклад труднощів у діагностиці ПЕ наводимо клінічний випадок.

Клінічний випадок

Пацієнт Л., 69 років, лікар. У віці 60 років (у 2012 р.) з’явилися рідкі (1 раз у квартал, потім 1–3 рази на місяць) нічні напади відчуття жару розлитого характеру в ділянці епігастрія з поширенням на грудну клітку, які пробуджували пацієнта, але досить швидко минали (в межах декількох хвилин). Вдень інколи турбувала печія і важкість у шлунку після їжі. Запідозрена виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, і хоча ендоскопічне обстеження її не виявило, проведено курс лікування, який не дав ефекту.

Подальший діагностичний пошук був спрямований на обстеження серцево-судинної системи з попереднім діагнозом «стенокардія Принцметала». Детальне кардіологічне обстеження не виявило значущих змін, окрім періодичних надшлуночкових екстрасистол, нерізко вираженої гіпертрофії лівого шлуночка, неповної блокади лівої ніжки пучка Гіса. Заплановано проведення коронарографії і можливого коронарного стентування.

В одну з ночей пацієнт знову прокинувся від неприємного відчуття у грудній клітці, не відповідав на запитання дружини, застиг зі «скляним» поглядом, почав здійснювати малопомітні ковтальні рухи. Напад тривав 2–3 хв і повторився наступної ночі. Викликана швидка допомога; під час транспортування у пацієнта вперше в житті розвинувся судомний тоніко-клонічний напад із 15-хвилинною постіктальною сплутаністю свідомості.

При госпіталізації свідомість ясна, в неврологічному статусі патології не виявлено. Артеріальний тиск — 145/95 мм рт. ст., пульс 88 уд./хв. З анамнезу відомо, що помірну артеріальну гіпертензію діагностували протягом 7 років, останні 4 роки приймає 2,5 мг периндоприлу на добу із задовільним контролем артеріального тиску. Спадковість обтяжена за хворобами серцево-судинної системи (мати померла від інфаркту міокарда, старший брат переніс ішемічний інсульт).

Зріст пацієнта — 162 см, маса тіла — 81 кг, індекс маси тіла — 30,9 кг/м² (ожиріння I ступеня). Рівень глюкози крові — 5,5 ммоль/л, загального холестерину — 7,8 ммоль/л, ліпопротеїдів низької щільності — 6,2 ммоль/л. Не палить, алкоголь вживає рідко.

Магнітно-резонансна томографія: асиметричне поширення бічних шлуночків, поодинокі 3 мм юкстакортикальні вогнища гліозу білої речовини в лобних і скроневих ділянках головного мозку.

Ультразвукове обстеження судин шиї: незначна асиметрія кровотоку по хребтових артеріях, тверда атеросклеротична бляшка 1,5 мм на біфуркації лівої сонної артерії.

ЕЕГ: зниження амплітуди фонової активності зі згладженими зональними відмінностями, незначно послабленою реакцією активації. При гіпервентиляції поява періодичного асиметричного локального сповільнення у лівій задньо-скронево-тім’яній ділянці з поодинокими гострими хвилями.

Встановлено діагноз «Симптоматична судинна епілепсія з простими вегетативними, складними вогнищевими нападами (оромандибулярними автоматизмами) та єдиним вторинно генералізованим тоніко-клонічним нападом. Артеріальна гіпертензія ІІ стадії. Церебральна хвороба дрібних судин. Дисліпідемія. Ожиріння 1-го ступеня».

Призначено ламотриджин (Ламотрин) з поступовою титрацією дози до 200 мг/добу, оптимізовано антигіпертензивну терапію, рекомендоване застосування статинів після корекції дієти.

Протягом 5 наступних років напади не спостерігалися. Доза Ламотрину поступово знижена до 100 мг/добу і повністю скасована після 7 років ремісії, напади не відновлювалися.

Вищенаведений випадок демонструє діагностичну складність розпізнавання перших проявів епілепсії у людей літнього віку. Методи додаткових досліджень підтвердили цереброваскулярну етіологію розвитку ПЕ, а лікування було ефективним.

Лікування пацієнтів із ПЕ і численними вікозалежними коморбідними соматичними захворюваннями потребує холістичного підходу. Це зумовлено особливостями фізіології функціонування організму у похилому віці, які визначають якісно іншу дію лікарських засобів, їх фармакодинаміку і фармакокінетику, що може призводити до побічної дії протиепілептичних препаратів (ПЕП) і зниження прихильності пацієнтів до призначеної терапії у 42–63% випадків [25]. Тому дози ПЕП повинні бути на ¹/₃–¹/₄ нижчими, ніж у осіб молодого віку, і навіть низька плазмова концентрація препарату в осіб старшого віку не завжди корелює з його ефективністю. Ліки необхідно призначати за стратегією повільного підвищення дози, починаючи з найнижчої (англ. start low, go slow).

«Старі» ПЕП, такі як індуктори ферментів печінки (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал), можуть знижувати рівень інших ліків, що застосовують поєднано — пероральних антикоагулянтів, антидепресантів, антимікробних засобів, психотропних та серцево-судинних препаратів. На відміну від індукторів ферментів, вальпроат натрію, навпаки, є інгібітором ферментів і підвищує концентрацію супутніх препаратів. Тому для пацієнтів літнього віку найбільш рекомендованими і добре переносимими є ПЕП нового покоління з відносно невеликою кількістю міжлікарських взаємодій, такі як ламотриджин та леветирацетам. Міжнародна протиепілептична ліга (International League Against Epilepsy — ILAE) визначила (рекомендації рівня A) ламотриджин та габапентин для застосування у людей похилого віку з вогнищевими нападами, тоді як карбамазепін отримав рекомендацію тільки рівня C [26].

Лікування ПЕ у пацієнтів із деменцією ускладнюється протипоказанням для застосування хворими на епілепсію інгібіторів холінестерази (донепезил) та небажаними до застосування антагоністами NMDA-рецепторів (мемантин) у зв’язку з їх проконвульсивною дією. На жаль, поки не існує ПЕП з механізмом дії, який водночас був би здатний підвищувати судомний поріг і володіти патогенетичною терапевтичною дією щодо деменції. Тому леветирацетам, ламотриджин, габапентин можуть бути рекомендовані для лікування хворих на епілепсію і деменцію з урахуванням їх позитивної дії на когнітивні функції [27].

Висновки

Стан пацієнтів із ПЕ має бути всебічно оцінений неврологом-епілептологом з урахуванням всіх коморбідних станів і супутніх ліків, які застосовує пацієнт. Серед ПЕП слід вибрати препарат, який спричиняє якнайменшу побічну дію щодо когнітивних функцій, має мінімальну взаємодію з іншими ліками, незначне зв’язування з білками плазми крові. Такими засобами є леветирацетам, габапентин та ламотриджин.

Список використаної літератури:

• 1. Vu L.C., Piccenna L., Kwan P., O’Brien T.J. (2018) New-onset epilepsy in the elderly. Br. J. Clin. Pharmacol., 84(10): 2208–2217. doi: 10.1111/bcp.13653.
• 2. He W., Goodkind D., Kowal P. (2015) An Aging World: 2015. DOI: 10.13140/RG.2.1.1088.9362.
• 3. Sillanpää M., Gissler M., Schmidt D. (2016) Efforts in Epilepsy Prevention in the Last 40 Years: Lessons From a Large Nationwide Study. JAMA Neurol., 73(4): 390–395. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4515.
• 4. Hauser W.A. (1992) Seizure disorders: the changes with age. Epilepsia, 33(Suppl. 4): S6–S14. doi: 10.1111/j.1528-1157.1992.tb06222.x.
• 5. Leppik I.E. (2018) Status epilepticus in the elderly. Epilepsia, 59(Suppl. 2): 140–143. doi: 10.1111/epi.14497.
• 6. Johnson E. L., Krauss G. L., Lee A. K. et al. (2018) Association Between Midlife Risk Factors and Late-Onset Epilepsy: Results From the Atherosclerosis Risk in Communities Study. JAMA Neurol., 75(11): 1375–1382. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.1935.
• 7. Keezer M.R., Sisodiya S.M., Sander J.W. (2016) Comorbidities of epilepsy: current concepts and future perspectives. Lancet Neurol., 15(1): 106–115. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00225-2.
• 8. Baram T.Z. (2012) The brain, seizures and epilepsy throughout life: understanding a moving target. Epilepsy Curr., 12(Suppl. 3): 7–12. doi: 10.5698/1535-7511-12.4s.7.
• 9. Beagle A.J., Darwish S.M., Ranasinghe K.G. et al. (2017) Relative Incidence of Seizures and Myoclonus in Alzheimer’s Disease, Dementia with Lewy Bodies, and Frontotemporal Dementia. J. Alzheimers. Dis., 60(1): 211–223. doi: 10.3233/JAD-170031.
• 10. Emsley H.C.A., Parkes L.M. (2020) Seizures in the context of occult cerebrovascular disease. Epilepsy Behav., 104(Pt. B): 106396. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.06.039.
• 11. Feyissa A.M., Hasan T.F., Meschia J.F. (2018) Stroke-related epilepsy (https://doi.org/10.1111/ene.13813).
• 12. Turon M., Abraira L., Cazorla S. et al. (2020) Vascular risk factors as independent predictors of neurocognitive impairments in patients with late-onset epilepsy who have small-vessel disease. Epilepsy Behav., 104(Pt. B): 106443. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.106443.
• 13. Pitkänen A., Roivainen R., Lukasiuk K. (2016) Development of epilepsy after ischaemic stroke. Lancet Neurol., 15(2): 185–197. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00248-3.
• 14. Wall J., Knight J., Emsley H.C.A. (2020) Late-onset epilepsy predicts stroke: Systematic review and meta-analysis. Epilepsy Behav., 115: 107634. doi: 10.1016/j.yebeh.2020.107634.
• 15. Ng S.K., Hauser W.A., Brust J.C., Susser M. (1993) Hypertension and the risk of new-onset unprovoked seizures. Neurology., 43(2): 425–428. doi: 10.1212/wnl.43.2.425.
• 16. Li Q., Yang Y., Reis C. et al. (2018) Cerebral Small Vessel Disease. Cell Transplant., 27(12): 1711–1722. doi: 10.1177/0963689718795148.
• 17. Clancy U., Appleton J.P., Arteaga C.. et al. (2020) Clinical management of cerebral small vessel disease: a call for a holistic approach. Chin. Med. J. (Engl.)., 134(2): 127–142. doi: 10.1097/CM9.0000000000001177.
• 18. Stösser S., Böckler S., Ludolph A.C. et al. (2019) Juxtacortical lesions are associated with seizures in cerebral small vessel disease. J. Neurol., 266(5): 1230–1235. doi: 10.1007/s00415-019-09253-9.
• 19. Quintana-Pajaro L.J., Ramos-Villegas Y., Cortecero-Sabalza E. et al. (2018) The Effect of Statins in Epilepsy: A Systematic Review. J. Neurosci. Rur. Pract., 9(4): 478–486. doi: 10.4103/jnrp.jnrp_110_18.
• 20. Fang J., Tuo M., Ouyang K., Xu Y. (2021) Statin on post-stroke epilepsy: A systematic review and meta-analysis. J. Clin. Neurosci., 83: 83–87. doi: 10.1016/j.jocn.2020.11.023.
• 21. Austin J., Abdulla A. (2013) Identifying and managing epilepsy in older adults. Nurs. Times, 109(3): 20–23.
• 22. Werhahn K.J. (2009) Epilepsy in the elderly. Dtsch. Arztebl. Int., 106(9): 135–142. doi: 10.3238/arztebl.2009.0135.
• 23. Tascılar N.F., Bozdemır H., Aslan K. et al. (2006) Yaşlı epilepsi hastalarında elektroensefalografinin yeri. Epilepsi, 12(1): 32–41.
• 24. Maryenko L.B. (2014) Relationship between the etiology of epilepsy and the localization of brain lesions (according to the results of EEG studies and neuroimaging). Experiment. Clin. Physiol. Biochem., 1: 95–102 (In Ukr.).
• 25. Zeber J.E., Copeland L.A., Pugh M.J. (2010) Variation in antiepileptic drug adherence among older patients with new-onset epilepsy. Ann. Pharmacother., 44(12): 1896–1904. doi: 10.1345/aph.1P385.
• 26. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. (2013) Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia, 54: 551–563. doi: 10.1111/epi.12074.
• 27. Pohlmann-Eden B., Eden M.A. (2011) Dementia and epilepsy. In: The Neuropsychiatry of Epilepsy, 2^nd ed. 46–56 pp.

Надійшла до редакції/Received: 17.02.2021

Прийнято до друку/Accepted: 19.02.2021