Перший спікер заходу Катерина Вільчевська виступила з доповіддю «Важливість індивідуалізованого підходу в лікуванні дітей з гемофілією А». Гемофілія — спадкове Х-зчеплене захворювання системи гемостазу, що характеризується зниженням або порушенням синтезу факторів згортання крові (ФЗК): VIII (FVIII) при гемофілії типу А, IX (FIX) — В. Клінічно гемофілія проявляється спонтанними тривалими кровотечами у м’язи та суглоби. Основний принцип лікування хворих на гемофілію — адекватна замісна гемостатична терапія концентратами ФЗК, так звана факторна терапія. Однак, незважаючи на суттєві досягнення у лікуванні пацієнтів із гемофілією, і досі залишається проблемним питання розвитку ускладнень, пов’язаних із лікуванням. Так, факторна терапія супроводжується ризиком розвитку інгібіторної форми гемофілії [1].
Тяжкість клінічного перебігу гемофілії залежить від ступеня недостатності коагуляційної активності ФЗК. Залежно від клінічних проявів гемофілії, її класифікують на три форми: легку, середньої тяжкості та тяжку (табл. 1) [2]. Наявні дані свідчать, що із загальної кількості пацієнтів з гемофілією до 85% — із гемофілією А, з яких 60–70% мають тяжку форму. Тяжка форма гемофілії супроводжується спонтанними сильними кровотечами у суглоби та м’язи. Навіть одна кровотеча може бути пов’язана із ризиком для життя. Так, дані літератури свідчать, що при одноразовому інтракраніальному крововиливі ризик летального кінця становить 20% [3]. У структурі геморагічних проявів при гемофілії найчастішим є гемартроз, який запускає каскад біологічних реакцій, що можуть призвести до розвитку прогресуючої деструкції суглоба та в результаті — до деформуючої артропатії. Клінічні дані свідчать, що навіть незначна кількість кровотеч в один і той самий суглоб може впливати на ураження опорно-рухового апарату з розвитком незворотних прогресуючих структурних змін у суглобі [4]. У дослідженні M.B. Funk та співавторів (2002) на прикладі 15 пацієнтів із гемофілією продемонстровано, що кількість суглобових кровотеч напряму пов’язана з ураженням суглобів. Так, 3–4 гемартрози на рік значно погіршують якість життя дітей з гемофілією та можуть спричинити ранню інвалідизацію. При цьому якість життя пацієнтів із гемофілією, що не мають жодної кровотечі протягом року, практично відповідає такій у пацієнтів без гемофілії [5].
Таблиця 1. Ступені тяжкості гемофілії залежно від активності ФЗК
Класифікація гемофілії за ступенем тяжкості | ||
---|---|---|
Ступінь тяжкості | Активність фактора | Клінічна картина |
Тяжкий | <1% | Спонтанні кровотечі, переважно в суглоби і м’язи |
Середньотяжкий | >1–≤5% | Можливі спонтанні кровотечі
Сильна кровотеча при травмі чи хірургічному втручанні |
Легкий | >5–<40% | Сильна кровотеча при серйозній травмі чи хірургічному втручанні |
Відповідно з метою запобігання розвитку кровотеч у пацієнтів із гемофілією показана профілактична терапія, що характеризується введенням препаратів «заздалегідь» (табл. 2). Історія впровадження профілактичної терапії до клінічної практики лікування пацієнтів із тяжкою формою гемофілії починає свій відлік з 1976 р., коли у Швеції вперше застосовано цей підхід. Із 1990 р. профілактична терапія впроваджена як терапія першої лінії дітей з тяжкою формою гемофілії, а з початку 2000-х років профілактичну терапію почали впроваджувати і для лікування дорослих пацієнтів [6, 7]. Сьогодні профілактична терапія — загальновизнаний стандарт лікування дітей із тяжкою формою гемофілії. Для оптимізації результатів лікування пацієнтів із гемофілією основною метою терапії повинно бути:
- запобігання кровотечам і розвитку хронічної артропатії та больовому синдрому;
- покращення якості життя;
- зниження довгострокових соціальних затрат.
Будь-яку профілактику, що розпочалася після множинних кровотеч, необхідно розглядати як вторинну. Профілактична терапія суттєво покращує довгостроковий клінічний прогноз порівняно з лікуванням «за вимогою». Результати проспективного відкритого рандомізованого контрольованого дослідження SPINART продемонстрували, що вторинна профілактика знижує частоту гемартрозів на 93% порівняно з лікуванням «за потребою» [8]. Відповідно до сучасних рекомендацій безпеку терапії слід оцінювати за результатами тривалих спостережень у реальній клінічній практиці, тоді як оцінку ефективності рекомендовано проводити за такими показниками:
- річна кількість кровотеч на 1 пацієнта;
- річна кількість гемартрозів на 1 пацієнта;
- частка пацієнтів із річною кількістю кровотеч <1.
Фактори, що впливають на вибір терапевтичного підходу:
- базовий рівень активності ФЗК;
- фенотип кровотечі;
- розуміння пацієнтом/батьками дитини з гемофілією значущості регулярного лікування та готовності виконувати рекомендації лікаря;
- можливість пацієнта/батьків дитини з гемофілією навчитися техніці введення препарату ФЗК;
- наявність препарату ФЗК у достатній кількості.
Для захисту від кровотеч всім пацієнтам із гемофілією рекомендоване призначення замісної профілактичної терапії препаратом ФЗК. Такий підхід суттєво покращить довгостроковий клінічний прогноз порівняно з лікуванням «за вимогою».
Таблиця 2. Види профілактичної терапії
Профілактична терапія | |
---|---|
Вид профілактики | Характеристика |
Первинна |
|
Вторинна |
|
Третинна |
|
Переваги профілактичної терапії:
- зниження частоти кровотеч і виникнення артропатій порівняно з лікуванням «за вимогою»;
- зниження потреби у госпіталізації та ортопедичних хірургічних втручаннях, поліпшення відвідування школи і роботи, стимулювання успішності й досягнень дає можливість повноцінно брати участь у професійній діяльності та відпочинку.
Профілактична терапія не лише дозволяє значно знижувати частоту кровотеч і запобігає артропатії, але й підвищує якість життя і покращує соціалізацію пацієнтів. Індивідуалізована профілактика сприяє підвищенню прихильності пацієнта до терапії, дозволить контролювати фармакокінетичні параметри, зокрема періоди, коли активність ФЗК знижується <1, а також проводити фармакокінетично обґрунтовану корекцію терапії. Таким чином, Всесвітня організація охорони здоров’я, Всесвітня федерація гемофілії ї (World Federation of Hemophilia — WFH) та національні організації багатьох країн схвалили призначення ранньої профілактичної терапії як стандарт лікування дітей із тяжкою формою гемофілії та рекомендують продовження профілактичної терапії у дорослому віці [9].
Професор Томаш Урасіньскі виступив з доповіддю «Практичні аспекти застосування індивідуалізованого підходу в лікуванні хлопчиків із тяжкою гемофілією А в Польщі». Як вже зазначила у свій доповіді К. Вільчевська, за ступенем тяжкості гемофілію прийнято класифікувати на легку, середньої тяжкості та тяжку. Легка форма гемофілії характеризується активністю FVIII у межах 5–50%. Відповідно нормальним вважають рівень гемостазу, де активність ФЗК становить 50–150% [10]. У Польщі профілактичну терапію пацієнтів із гемофілією А розпочали у 2008 р., і сьогодні клінічні результати профілактики свідчать на користь регулярного введення концентратів FVIII у дозі 25–40 Од./кг маси тіла 3 рази на тиждень. Крім того, про вплив профілактики на зниження частоти кровотеч свідчать і міжнародні товариства. Так, у останніх рекомендаціях WFH 2020 р. зазначено, що регулярне введення гемостатичних препаратів з метою запобігання кровотечам у людей з гемофілією дозволяє їм вести активний спосіб життя з нормальною якістю життя, зіставною з такою в осіб без гемофілії. На користь ефективності профілактики вказують результати міжнародних досліджень. Так, у рандомізованому клінічному дослідженні A. Gringeri та співавторів (2011) підтверджена ефективність профілактичної терапії у запобіганні кровотечам і артропатіям у дітей із гемофілією, зокрема у разі маніфестації захворювання в ранньому дитинстві [11].
Загальноприйнятим варіантом профілактичного лікування є введення препарату FVIII в дозі 20–40 Од./кг 3–4 рази на тиждень, однак це не завжди забезпечує належний клінічний ефект. Це пов’язано з тим, що двох однакових пацієнтів не буває і кожний пацієнт має низку індивідуальних характеристик, включно з віком, способом життя, масою тіла, фенотипом кровотечі, рівнем фізичної активності, ураженням суглобів, прихильністю до терапії та індивідуальною фармакокінетичною відповіддю на введення FVIII. Таким чином, усі пацієнти з гемофілією потребують оптимізації профілактичної терапії, оскільки однакове дозування препаратів ФЗК відповідно до маси тіла зазвичай неефективне для більшості пацієнтів. У цьому разі доцільним є застосування індивідуалізованого підходу до профілактичної терапії, який включає такі вимоги для кожного окремого пацієнта:
- період життя;
- рівень фізичної активності;
- фенотип (частота і тип) кровотечі;
- фармакокінетика ФЗК [12].
Фармакокінетика — розділ фармакології, що вивчає шляхи надходження препарату в організм, його абсорбцію, розподіл, метаболізм, кліренс. Визначення фармакокінетики ФЗК дозволяє з’ясувати, які зміни активності фактора, пов’язані з часом, відбуваються після його внутрішньовенного введення. Тобто фармакокінетика ФЗК полягає у проведенні оцінки за такими показниками, як період напіввиведення, площа під кривою, кліренс і відновлення активності ФЗК. Відомо, що при внутрішньовенному введенні FVIII 1 Од./кг приводить до підвищення активності FVIII у сироватці крові на 2%, відповідно введення 40 Од./кг FVIII призведе до підвищення активності FVIII у сироватці крові до 80% — пікова активність фактора (нормальна активність FVIII 50–150%) [13]. Під піковою активністю фактора розуміють момент, коли фактор досягає своєї найвищої активності — так званої пікової концентрації. Після певного періоду активність фактора буде знижена на 50% від початкового обсягу; цей період має назву період напіврозпаду. Далі концентрація фактора у сироватці крові буде поступово знижуватися і досягне мінімальної (рис. 1). Нормальним вважають рівень активності ФЗК 50–150%, відповідно введення концентрату ФЗК приводить до конверсії гемофілії в нормальний гемостаз. Так, при піковій концентрації FVIII наявний нормальний гемостаз, далі — зі зниженням активності фактора гемофілія повертається в легку, середньої тяжкості та тяжку форму (рис. 2). Оскільки рівень залишкової активності FVIII напряму пов’язаний із ризиком виникнення спонтанних кровотеч, необхідний контроль рівня ФК профілю пацієнта.
![](https://www.umj.com.ua/wp/wp-content/uploads/2021/02/4962_01_fmt.jpeg)
![](https://www.umj.com.ua/wp/wp-content/uploads/2021/02/4962_02_fmt.jpeg)
Аналіз фармакокінетики ФЗК включає:
- зміни активності FVIII, пов’язані з часом, після внутрішньовенної ін’єкції однієї дози FVIII: >
- − пікову концентрацію;
- − мінімальну концентрацію;
- − період напіввиведення (t1/2);
- − час до 1%.
myPKFIT — програмне забезпечення на основі web-додатка, розроблене для пацієнтів, які отримують октоког альфа, та дозволяє моделювати режим дозування з урахуванням фармакокінетики профілю індивідуально для кожного пацієнта на підставі визначення активності FVIII [14]. Враховуючи те, що всі пацієнти різні, відповідно мінімальний рівень активності фактора індивідуальний для кожного. У 2017 р. розроблені порогові рекомендації щодо мінімальної концентрації ФЗК (табл. 3).
Таблиця 3. Порогові рекомендації щодо мінімальної концентрації ФЗК [15]
Рекомендації | |
---|---|
Рівень концентрації ФЗК, % | Категорія пацієнтів |
<1 | Усі діти до моменту першої кровотечі |
1–3 | Усі діти віком <2 років або всі діти, які ведуть малоактивний («сидячий») спосіб життя |
3–5 | Діти груп первинної профілактики |
5–15 | Діти, які займаються фізичною активністю, групи «високого ризику»* |
Завершуючи доповідь, Т. Урасіньскі детально зупинився на власному досвіді профілактичної терапії у польських хлопчиків із тяжкою гемофілією А. Відповідно до проведеного дослідження, діти з тяжкою формою гемофілії А є гетерогенною групою і при їх менеджменті застосування індивідуалізованого підходу з урахуванням фармакокінетики FVIII є корисною стратегією лікування. Таким чином, індивідуалізований підхід до терапії пацієнтів із гемофілією дає можливість адаптувати режим лікування з урахуванням індивідуальних характеристик з метою зниження ризику кровотеч [16].
Олександра Стасишин у своїй доповіді висвітлила тему ефективності та безпеки застосування рекомбінантних факторів пролонгованої дії. Сьогодні гемофілія А становить близько половини усіх випадків клінічно діагностованих коагулопатій в усьому світі, її частота — 6,6–12,8 на 100 тис. осіб. Основними викликами, з якими стикаються хворі на гемофілію, є повторні кровотечі у суглоби і м’язи, які можуть призвести до серйозного прогресуючого ураження опорно-рухового апарату — гемофілічної артропатії (рис. 3). Ще одним викликом, пов’язаним із гемофілією, є розвиток інтракраніальних кровотеч. Якщо раніше смертність хворих на гемофілію сягала 70%, то з початком комерційної доступності FVIII смертність становить 20%, при цьому ризик зростає відповідно до тяжкості гемофілії.
Сьогодні існує безліч факторів, які впливають на розвиток гемофілічної артропатії, і в літературі наявна значна кількість досліджень щодо можливого локального впливу на ці фактори, але жодне з них не підтверджено щодо ефективності та безпеки (табл. 4). Тож єдиним ефективним та безпечним методом запобігання розвитку ускладнень, пов’язаних із гемофілією, є застосування профілактичної терапії, можливості якої дозволяють збільшити тривалість і якість життя пацієнтів. Дані літератури свідчать, що при правильно підібраному лікуванні тривалість життя людей із гемофілією зіставна з тривалістю життя осіб без гемофілії. Однак сучасні можливості медицини призвели до того, що сьогодні на гемофілію страждає не лише молодь, а й пацієнти старшої вікової категорії, що, відповідно, пов’язано із проблемами, характерними для старіння. Так, пацієнти з гемофілією, порівняно зі своїми однолітками без гемофілії, мають більшу кількість супутніх захворювань та проблем у повсякденному житті, включаючи проблеми рухливості, ризик падінь, депресії. Крім того, незважаючи на оптимізацію профілактичної терапії, занадто багато пацієнтів і досі мають кровотечі, що впливає на якість їхнього життя та має згубний вплив на довгострокове здоров’я суглобів. Тому сучасні дослідження спрямовані на постійне вдосконалення профілактичного лікування гемофілії.
![](https://www.umj.com.ua/wp/wp-content/uploads/2021/02/4962_03_fmt.jpeg)
Таблиця 4. Фактори, що впливають на розвиток гемофілічної артропатії [18]
Фактори, які провокують розвиток гемофілічної артропатії | |
---|---|
Категорія | Фактори |
Білки заліза |
|
Ензими |
|
Цитокіни |
|
Фактори росту |
|
Клітини |
|
Далі спікер детально зупинилася на ефективності та безпеці застосування сучасних препаратів у профілактичній терапії пацієнтів із гемофілією. Інноваційні розробки та постійне удосконалення препаратів для лікування гемофілії А значно покращили сьогоднішні стандарти лікування. І, якщо раніше всі зусилля були спрямовані на удосконалення препаратів ФЗК, то сьогодні розробки стосуються і плазмових, і рекомбінантних препаратів. Історія застосування рекомбінантного FVIIІ (rFVIIІ) починає свій відлік із 1992 р., коли на фармацевтичний ринок вперше вийшов рекомбінантний препарат ФЗК. Однак на цьому дослідники не зупинились, і в 2003 р. представлений удосконалений препарат rFVIIІ без додавання екзогенних білків людського/тваринного походження, що унеможливлювало розвиток алергічних реакцій. Сьогодні ефективність та безпека rFVIIІ підтверджена низкою досліджень. Так, результати нещодавно проведеного метааналізу п’яти досліджень PASS, мета якого — вивчити імуногенність та ефективність тривалої терапії препаратом rFVIIІ в реальній клінічній практиці, продемонстрували, що застосування rFVIIІ є ефективною стратегією профілактичної терапії та асоційоване з низьким ризиком розвитку інгібіторів у пацієнтів із тяжкою та середньої тяжкості формами гемофілії [19].
Сучасним напрямком удосконалення профілактичного лікування є застосування препаратів із подовженим періодом напіввиведення. У 2015 р. методом пегіляції виготовлено перший пролонгований препарат — пегільований rFVIIІ. Додавання поліетиленгліколю (ПЕГ) до рекомбінантного FVIIІ (ПЕГілювання) забезпечує пролонговану дію препарату і триваліший період напіввиведення (14–16 год), що дозволяє суттєво зменшити кратність внутрішньовенного введення препарату. Механізм пролонгованої дії полягає в тому, що ПЕГ оточує FVIIІ та зменшує його зв’язування з фізіологічним рецептором кліренсу. Крім того, завдяки сучасній рекомбінантній технології у процесі посіву культури, на етапі очищення і кінцевого приготування рецептури, у препарат не додаються екзогенні білки людського/тваринного походження, що нівелює можливість алергічних реакцій та повністю виключає можливість будь-якого інфікування. Одним із представників пегільованих препаратів є руріоктоког альфа пегільований — пегільована молекула, що вбудована на кінці октокогу альфа з подовженим періодом напіввиведення в 1,3–1,5 раза порівняно з дією октокогу альфа [20]. Персоналізована профілактика за допомогою додатка myPKFiT може використовуватися і у пацієнтів, які отримують руріоктоког альфа пегільований. Результати багатоцентрового відкритого проспективного дослідження (n=120) продемонстрували, що на фоні терапії руріоктоког альфа спостерігалася значно менша річна кількість кровотеч у пацієнтів, які перебували на профілактичному лікуванні порівняно з лікуванням «за вимогою». Також результати продемонстрували, що пегілювання знижує імуногенність рекомбінантного FVIII, при застосуванні руріоктокогу альфа пегільованого 2 рази на тиждень упродовж 6 міс із профілактичною метою не виявлено розвитку інгібіторів до FVIII [21].
Таким чином, сьогодні індивідуалізований (персоналізований) підхід до лікування набуває все більшого значення при менеджменті пацієнтів не лише з гемофілією, а й з іншими захворюваннями. Персоналізація має певні особливості щодо менеджменту пацієнтів, включно з оцінкою особливостей кожного індивідуально, наявністю прогностичних та хворобоасоційованих параметрів у пацієнтів, наявністю/відсутністю лікарських засобів та інструментів, які дозволяють призначати ці лікарські засоби пацієнтам із гемофілією А. Крім того, пандемія COVID-19 також внесла свої корективи у менеджмент пацієнтів із гемофілією, що потребує нових заходів, спрямованих на зниження ризиків, асоційованих із коронавірусною інфекцією у пацієнтів із гемофілією. Сьогодні основною метою лікування пацієнтів із гемофілією є не лише забезпечення тривалості, а й покращення якості життя пацієнтам цієї групи, одним з аспектів якого є зменшення часу на організацію лікування та потреби у залученні медичних працівників. Індивідуалізований підхід сприятиме підвищенню прихильності пацієнта до терапії та дозволить контролювати перебіг захворювання [22, 23].
Список використаної літератури/References:
- 1. Vilchevskaya E. (2018) Hemophilia in Ukraine. Situational analysis based on unmet patient needs. Hematology. Transfusiology. Eastern Europe, 4(4): 456–465 (In Rus.).
- 2. Antunes S.V., Tangada S., Stasyshyn O. et al. (2013) Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia, 20(1): 1–8.
- 3. Witmer C., Presley R., Kulkarni R. et al. (2011) Associations between intracranial haemorrhage and prescribed prophylaxis in a large cohort of haemophilia patients in the United States. Br. J. Haematol., 152(2): 211–216. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08469.x.
- 4. Gringeri A., Ewenstein B., Reininger A. (2014) The burden of bleeding in haemophilia: is one bleed too many? Haemophilia, 20(4): 459–463. doi: 10.1111/hae.12375.
- 5. Funk M.B., Schmidt H., Becker S. et al. (2002) Modified magnetic resonance imaging score compared with orthopaedic and radiological scores for the evaluation of haemophilic arthropathy. Haemophilia, 8(2): 98–103. doi: 10.1046/j.1365-2516.2002.00585.x.
- 6. Nilsson I.M., Hedner U., Ahlberg A. (1976) Haemophilia prophylaxis in Sweden. Acta Paediatr., 65(2): 129–135. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1976.tb16525.x.
- 7. Rodriguez N.I., Hoots W.K. (2010) Advances in hemophilia: experimental asp ects and therapy. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 24(1): 181–198. doi: 10.1016/j.hoc.2009.11.003.
- 8. Manco-Johnson M.J., Abshire T.C., Shapiro A.D. et al. (2007) Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N. Engl. J. Med., 357(6): 535–544. doi: 10.1056/NEJMoa067659.
- 9. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A. et al. (2020) WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd ed.
- 10. Windyga J., Chojnowski K., Klukowska A. et al. (2016) Część I: Wytyczne postępowania w hemofilii A i B niepowikłanej inhibitorem czynnika VIII i IX (wydanie zaktualizowane) Part I: Guidelines on the management of Haemophilia A and B without factor VIII or IX inhibitors (updated edition). Acta Haematologica Polonica, 47(2): 86–114.
- 11. Gringeri А., Lundin В., von Mackensen S. et al. (2011) A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost;9(4):700-10. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04214.x.
- 12. Reininger A.J., Chehadeh H.E. (2013) The principles of PK-tailored prophylaxis. Hamostaseologie, 33(Suppl. 1): S32–S35.
- 13. Stasishin O.V. (2021) Individualized approach to factor therapy of hemophilia: possibilities of modern technologies. Ukr. Med. J., 1(141): 1. DOI: 10.32471/umj.1680-3051.141.197253 (In Ukr.).
- 14. Álvarez-Román M.T., Fernandez-Bello I., de la Corte-Rodríguez H. et al. (2017) Experience of tailoring prophylaxis using factor VIII pharmacokinetic parameters estimated with myPKFiT® in patients with severe haemophilia A without inhibitors. Haemophilia, 23(1): e50–e54. doi: 10.1111/hae.13141.
- 15. Iorio A., Iserman E., Blanchette V. et al. (2017) Target plasma factor levels for personalized treatment in haemophilia: a Delphi consensus statement. Haemophilia, 23(3): e170–e179. doi: 10.1111/hae.13215. 10.
- 16. Urasinski T., Ociepa T., Badowska W. et al. (2019) Pharmacokinetics of Octocog α in Severe Hemophilia A Boys Aged Less than Six Years on Routine Prophylaxis. ISTH Congress, Melbourne.
- 17. Knobe K., Berntorp E. (2011) Haemophilia and joint disease: pathophysiology, evaluation, and management. J. Comorb., 1: 51–59. doi: 10.15256/joc.2011.1.2.
- 18. Valentino L.A. (2010) Blood-induced joint disease: the pathophysiology of hemophilic arthropathy. J. Thromb. Haemost., 8(9): 1895–1902. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03962.x.
- 19. Iorio A., Marcucci M., Cheng J. et al. (2014) Patient data meta-analysis of Post-Authorization Safety Surveillance (PASS) studies of haemophilia A patients treated with rAHF-PFM. Haemophilia, 20(6): 777–783. doi: 10.1111/hae.12480.
- 20. Mullins E.S., Stasyshyn O., Alvarez-Román M.T. et al. (2017) Extended half-life pegylated, full-length recombinant factor VIII for prophylaxis in children with severe haemophilia A. Haemophilia, 23(2): 238–246. doi: 10.1111/hae.13119.
- 21. Konkle B.A., Stasyshyn O., Chowdary P. et al. (2015) Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood, 126(9): 1078–1085. doi: 10.1182/blood-2015-03-630897.
- 22. Álvarez-Román M.T., Fernandez-Bello I., de la Corte-Rodríguez H. et al. (2017) Experience of tailoring prophylaxis using factor VIII pharmacokinetic parameters estimated with myPKFiT® in patients with severe haemophilia A without inhibitors. Haemophilia, 23(1): e50–e54. doi: 10.1111/hae.13141.
- 23. Carcao M., Srivastava A. (2016) Factor VIII/factor IX prophylaxis for severe hemophilia. Semin. Hematol., 53(1): 3–9. doi: 10.1053/j.seminhematol.2015.10.006.