Купірування кровотечі у пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії

Інгібіторна форма гемофілії (ІФГ) — одне з найсерйозніших ускладнень гемофілії, що не дозволяє проводити адекватну факторзамісну терапію [1, 2]. Внаслідок труднощів контролю епізодів кровотечі у пацієнтів з інгібіторами наявний підвищений ризик розвитку серйозних кровотеч, включно з гемартрозами. Наявні дані свідчать, що у пацієнтів з ІФГ існує:

• ризик прогресуючого захворювання суглобів, що призводить до інвалідності [3, 4];
• ризик погіршення якості життя, зумовленого станом здо­ров’я [5];
• потреба у пристроях, що полегшують мобільність, і ортопедичній хірургії [6].

Гемофілія характеризується гематомним типом кровоточивості, основним її клінічним проявом є кровотечі та крововиливи, що виникають спонтанно чи внаслідок травм, а ступінь їх тяжкості корелює зі ступенем тяжкості самого захворювання. Одним з основних та найбільш характерних клінічних симптомів гемофілії є гемартрози — крововиливи у великі суглоби (гомілковостопні, колінні, кульшові, плечові, ліктьові). За даними різних авторів, до гемартрозу схильні до 95–100% пацієнтів із тяжкою формою гемофілії А у разі відсутності профілактичного лікування. При цьому патологічні процеси, зокрема гіпертрофія синовіальної оболонки, її гіперваскуляризація та дегенерація хряща, які виникають внаслідок крововиливу в суглоб, у подальшому призводять до специфічного ураження суглобів — гемофілічної артропатії (ГА), яка є основною причиною інвалідизації дітей ще до досягнення повноліття, а в деяких випадках — і в дошкільному віці. Так, результати дослідження щодо оцінки функціональної спроможності кінцівок у пацієнтів із ГА продемонстрували, що крововиливи у суглоби асоційовані з наявністю у хворих відносного укорочення верхніх та нижніх кінцівок, дефіциту об’єму рухів у ліктьових суглобах на 36%, колінних — 38%, гомілково­стопних — 10%, що суттєво обме­жує самообслуговування, сприяє­ швидкому виснаженню під час фізичного навантаження та значно погіршує якість життя пацієнтів [7].

Крововилив у суглоб негативно впливає на всі механізми обміну речовин, як у самому суглобі, так і в навколосуглобових структурах. Пусковим моментом, який призводить до розвитку ГА, є виділення в синовіальну рідину заліза з гемоглобіну крові, що запускає реакції оксидативного стресу в суглобовій порожнині та у хрящі (рис. 1). Після крововиливу в суглоб гемосидерин, який є продуктом розпаду гемоглобіну, поглинається макрофагами і відкладається у тканині синовіальної оболонки, що призводить до розвитку хронічного запального процесу в суглобі. Запалення, у свою чергу, призводить до виділення прозапальних цитокінів медіато­рів запалення, включно з інтерлейкінами (ІЛ), фактором некрозу пухлини (TNF)-α, які спричиняють гіпертрофію синовіаль­ної оболонки та її гіперваскуляризацію. Далі настає другий етап патогенезу гемартрозу, що характеризується змінами метаболізму синовіальної оболонки. У подальшому ГА трансформується у хронічний процес, який у результаті призводить до повної руйнації суглоба. У подальшому ГА трансформується у хронічний процес, який призводить до повної руйнації суглоба. Таким чином, у патофізіології розвитку ГА ключову роль відіграють такі ланки патогенезу, як гіпертрофія синовіальної оболонки, її гіперваскуляризація та дегенерація хряща, що в подальшому трансформується у хронічний процес, який у результаті призводить до повної руйнації суглоба (рис. 2).

Рисунок 1. Патогенез ГА [8]

MMPs — матриксні металопротеїнази.

Рисунок 2. Патогенез ураження опорно-рухового апарату при гемофілії

Сьогодні єдиним патогенетично обґрунтованим методом лікування у разі гемофілічних кровотеч є повноцінна гемостатична терапія, сучасна стратегія якої представлена трьома варіантами:

• замісна факторна гемостатична терапія;
• застосування препаратів із шунтуючим механізмом дії;
• нефакторна терапія (еміцизумаб).

Основною метою терапії у пацієнтів із гемофілією є усунення епізодів кровотеч та запобігання їх рецидивам. Однак у пацієнтів з ІФГ стандартна терапія препаратами фактора згортання є неефективною, що потребує пошуку альтернативних варіантів купірування кровотеч. Крім того, вибір препарату для лікування у разі кровотечі повинен ґрунтуватися на титрі інгібітора, відповіді на терапію та характері кровотечі (таблиця). Відповідно до сучасних рекомендацій, стратегія гемостатичної інфузійної терапії у разі гострої кровотечі у пацієнтів із  ІФГ полягає у застосуванні препаратів з обхідним (шунтуючим) механізмом дії, таким як антиінгібіторний коагуляційний комплекс (aPCC) або рекомбінантний активований FVII (rFVIIа) (рис. 3).

Рисунок 3. Стратегія гемостатичної інфузійної терапії у разі гострої кровотечі у пацієнтів із ІФГ

Таблиця. Тактика лікування у разі кровотечі у пацієнтів з ІФГ

Комплексний підхід до лікування пацієнтів з ІФГ у разі гострого гемартрозу полягає, по-перше, в якнайшвидшому введенні необхідної дози препарату із шунтуючим механізмом дії та, по-друге, терапія препаратами повинна тривати до моменту повного розсмоктування гемартрозу та зникнення проявів гемартриту. При цьому чим раніше від початку клінічних симптомів гемартрозу призначена відповідна терапія, тим кращим буде клінічний ефект від терапії. Рекомендована доза препаратів із шунтуючим механізмом дії при комплексній терапії у разі гострого гемартрозу у пацієнтів з ІФГ:

• • aPCC: 50–100 МО/кг (максимальна добова доза —200 МО/кг) через кожні 12 год;
• • rVIIa: стартова разова доза 270 мкг/кг або 90 мкг/кг через кожні 2–3 год [9].

Важливо розуміти, що суглобові кровотечі не можуть самостійно розсмоктатися, особливо у разі великих та повторних кровотеч при гемофілії. Тому при менеджменті пацієнтів із гемофілією одним з ефективних та доцільних методів додаткового лікування в комплексній терапії у разі гемартрозу є проведення артроцентезу — методу активної аспірації крові із суглоба при гемартрозі.

Список використаної літератури/References:

• 1. Ingerslev J., Freidman D., Gastineau D. et al. (1996) Major surgery in haemophilic patients with inhibitors using recombinant factor VIIa. Haemostasis, 26(Suppl. 1): 118–123. doi: 10.1159/000217252
• 2. Teitel J., Berntorp E., Collins P. et al. (2007) A systematic approach to controlling problem bleeds in patients with severe congenital haemophilia A and high-titre inhibitors. Haemophilia, 13(3): 256–263. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01449.x
• 3. Leissinger C.A. (1999) Use of prothrombin complex concentrates and activated prothrombin complex concentrates as prophylactic therapy in haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia, 5(Suppl. 3): 25–32. doi: 10.1046/j.1365-2516.1999.00034.x
• 4. Leissinger C.A. (2004) Prevention of bleeds in hemophilia patients with inhibitors: emerging data and clinical direction. Am. J. Hematol., 77(2): 187–193. doi: 10.1002/ajh.20162
• 5. Scalone L., Mantovani L.G., Mannucci P.M. et al. (2006) Quality of life is associated to the orthopaedic status in haemophilic patients with inhibitors. Haemophilia, 12(2): 154–162. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01204.x
• 6. Rodriguez-Merchan E.C., Rocino A. (2004) Literature review of surgery management in inhibitor patients. Haemophilia, 10(Suppl. 2): 22–29. doi: 10.1111/j.1365-2516.2004.00937.x
• 7. Averyanov E.V. (2015) Changes in the functional capacity of the extremities in patients with hemophilia with posthemorrhagic arthropathy. Hematology and blood transfusion: Collection of scientific works. iss. 38. pp. 345–346. (in Ukr.).
• 8. Pulles A.E., Mastbergen S.C., Schutgens R.E.G. et al. (2017) Pathophysiology of hemophilic arthropathy and potential targets for therapy. Pharmacol. Res., 115: 192–199. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.11.032
• 9. Hanley J., McKernan A., Creagh M.D. et al. (2017) Guidelines for the management of acute joint bleeds and chronic synovitis in haemophilia: A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation (UKHCDO) guideline. Haemophilia, 23(4): 511–520. doi: 10.1111/hae.13201

Надійшла до редакції/Received: 25.01.2021
Прийнято до друку/Accepted: 09.02.2021

Пройти тест