Телеміст «Лікування пацієнтів з COVID-19. Практичний досвід лікарів опорних лікарень»

О. Голубовська у доповіді «Особливості діагностики та лікування пацієнтів із COVID-19 на різних етапах надання медичної допомоги» розповіла про менеджмент пацієнтів із COVID-19 на догоспітальному та госпітальному етапі. Вона зазначила, що сьогодні відсутні підтверджені докази ефективності та безпеки застосування різних методів профілактики та лікування COVID-19, але це не означає, що вони неефективні. Сучасні рекомендації засновані на ефективному пригніченні коронавірусу in vitro, досвіді лікування попередніх епідемій SARS та MERS, а також патогенетичній обґрунтованості застосування тих чи інших препаратів при COVID-19. За умови відсутності специфічних препаратів із прямим механізмом дії на SARS-CoV-2, методи профілактики та лікування повинні бути спрямовані на мінімізацію ризиків інфікування та розвитку ускладненого перебігу захворювання.

Часто у пацієнтів відзначають легкий і навіть безсимптомний перебіг COVID-19, тому вони можуть лікуватися під контролем сімейного лікаря. В умовах пандемії COVID-19 ключовим завданням фахівців медичної ланки є встановити (запідозрити) наявність у пацієнта коронавірусного захворювання та провести відповідне лабораторне тестування (МОЗ, 2020). Відповідно до рекомендацій Центрів із контролю та профілактики захворювань (Centers for Disease Control and Prevention), рекомендованим методом діагностики COVID-19 є полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) або виявлення антигену коронавірусу, тоді як тестування на виявлення антитіл не є рекомендованим, оскільки вони з’являються лише на 21-й день від початку захворювання. Проте тест на антитіла може бути доцільним для діагностики ПЛР-негативних випадків захворювання, що особливо актуально в період грипу та інших гострих респіраторних вірусних інфекцій.

При менеджменті пацієнтів із COVID-19 слід враховувати такі особливості:

• погіршення загального стану пацієнта зазвичай виникає на 5–7-й день захворювання, однак бувають випадки погіршення стану й на 12–14-й день;
• ступінь підвищення температури тіла, в тому числі такого, що погано піддається корекції, не завжди корелює зі ступенем тяжкості та подальшими ускладненнями;
• близько 5% пацієнтів мають гострий початок захворювання одразу з розвитком дихальної недостатності;
• комп’ютерно-томографічне дослідження (КТ) при легкому перебігу COVID-19 необов’язкове;
• не рекомендоване проведення КТ-діагностики раніше ніж через 5–7 днів від початку захворювання за відсутності прямих показань;
• аносмія, ураження очей не є критеріями тяжкості захворювання;
• можливе ураження нервової системи внаслідок прямої дії вірусу та/чи внаслідок розвитку дихальної недостатності, що супроводжується такими симптомами, як головний біль, слабкість, аносмія, злоякісна гіпертермія, сплутаність свідомості, енцефалопатія, енцефалорадикулопатія.

Після підтвердження діагнозу COVID-19 завданням лікаря є визначення групи ризику пацієнта з метою відповідного контролю та клініко-лабораторного моніторингу. Далі клініцист повинен призначити симптоматичну терапію. Відповідно до протоколу Міністерства охорони здоров’я України щодо антибіотикотерапії пацієнтів із COVID-19, показаннями до призначення антибактеріальних препаратів є лише наявність бактеріальної пневмонії, сепсису, септичного шоку, інфекції сечовивідних шляхів. В усіх інших випадках сімейний лікар призначає лише симптоматичну терапію. Винятком є особи з тяжкими супутніми захворюваннями, включно з декомпенсованим цукровим діабетом, імуносупресивними/імунодефіцитними станами, а також хворі, які перебувають на штучній вентиляції легень (ШВЛ). Лікар первинної ланки має організувати госпіталізацію пацієнта у раз потреби.

Особливості лікування SARS-CoV-2-асоційованої пневмонії на амбулаторному етапі:

• не рекомендоване рутинне призначення антибіотиків;
• якщо є показання до призначення антибактеріальних засобів, препаратом вибору повинен бути доксициклін у дозі 200 мг в 1-шу добу, далі — 100 мг 1 раз на добу протягом 5 днів;
• альтернативним антибактеріальним препаратом є амоксицилін у дозі 500 мг 3 рази на добу протягом 5 днів;
• не рекомендоване одночасне застосування декількох антибіотиків;
• призначення глюкокортикостероїдів не рекомендоване за умови відсутності інших причин до їх призначення (Heneghan C., 2020).

Особливість COVID-19 полягає в його вибірковому та агресивному ставленні до пацієнтів із коморбідною патологією. Відповідно, ці пацієнти належать до групи підвищеного ризику розвитку ускладненого перебігу COVID-19 і потребують госпіталізації та надання спеціалізованої медичної допомоги. Основна мета терапії у разі тяжких станів полягає у зупинці/зменшенні гіперзапального синдрому при COVID-19. Рекомендованими препаратами для надання медичної допомоги на госпітальному етапі є глюкокортикостероїди, тоцилізумаб, внутрішньовенний імуноглобулін і комбінація тоцилізумабу та імуноглобуліну.

Враховуючи патогенез COVID-19, включно з цитокіновим штормом та гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС), важливим моментом при наданні допомоги цим пацієнтам є додавання до стандартної терапії препаратів з антиоксидантною дією. Наприклад, едаравон (Ксаврон, «Юрія-Фарм») — низькомолекулярний антиоксидантний засіб, який у 2001 р. схвалений в Японії для лікування пацієнтів із гострою фазою ішемічного інсульту, у 2017 р. — Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) для лікування бічного аміотрофічного склерозу. Препарат має потужний антиоксидантний ефект за рахунок того, що нейтралізує широкий спектр вільних радикалів, активує ендотеліальну NO-синтазу, блокує прозапальну індуковану NO-синтазу, ефективно пригнічує перекисне окиснення ліпідів, тим самим захищаючи клітини від ушкодження, що підтверджено результатами досліджень (Tóth A.E. et al., 2014). Так, Y. Saito та співавторами (2015) продемонстровано, що едаравон та дексаметазон мають здатність запобігати розвитку підвищеної проникності ендотеліоцитів мікроциркуляторного русла легень. Обидва препарати показали однакову ефективність щодо пригнічення запалення, але при терапії едаравоном спостерігали меншу кількість побічних ефектів, що свідчить про кращу переносимість препарату і безпеку його застосування порівняно з дексаметазоном. Таким чином, антиоксидантні властивості едаравону, включно з активацією ферментів антиоксидантного захисту (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонпероксидаза), підтверджують користь його застосування при COVID-19.

Л. Мороз розповіла про власний досвід менеджменту пацієнтів із SARS-CoV-2-асоційованою пневмонією. Сучасна гіпотеза патогенезу SARS-CoV-2 полягає в наявності тропізму вірусу до клітин людини, які мають рецептор до ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)-2. Інфікування SARS-CoV-2 зазвичай починається у верхніх дихальних шляхах, далі вірус поширюється на нижні дихальні шляхи, де вражає епітеліальні клітини, особливо пневмоцити ІІ типу, які експресують АПФ-2. Крім пневмоцитів, АПФ-2 експресують клітини кишечнику, нирок та печінки, відповідно, ці органи також можуть бути мішенями для SARS-CoV-2. Внаслідок ураження легеневої тканини розвивається вірусна пневмонія та ГРДС. Реплікація вірусу запускає гіперзапальний синдром, який супроводжується розвитком цитокінового шторму, тобто підвищуються рівні таких прозапальних цитокінів, як інтерлейкін (ІЛ)-6, -4, -8, -10, -1β та гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор (рис. 1) (Prompetchara Е., 2020). Крім того, для осіб, інфікованих SARS-CoV-2, характерним є розвиток запальної реакції та коагулопатій, що асоційоване з ураженням вірусом клітин ендотелію та надмірного утворення тромбіну.

Рис. 1. Імунні реакції на інфікування SARS-CoV-2

IFN — інтерферон; Th — Т-хелпери.

Відповідно до міжнародних настанов, препаратами вибору при COVID-19 є ремдесивір, інтерферон, лопінавір/ритонавір, протималярійні препарати, тоцилізумаб та фавіпіравір, однак вони не мають 100% ефективності та безпеки. За відсутності етіотропного лікування основним завданням клініциста є зниження ризику розвитку фатальних ускладнень, пов’язаних із COVID-19. З огляду на синдромний перебіг COVID-19 важливим при наданні допомоги пацієнтам є синдромо-патогенетичний підхід до терапії. Враховуючи патогенетичні ланки ураження SARS-CoV-2, включно з порушенням окисно-відновного гомеостазу, який потенціює запальні зміни в легенях, крайньою формою яких є розвиток цитокінового шторму та ГРДС, важливим є застосування препаратів з антиоксидантною дією, які мають здатність пригнічувати цитокіновий шторм, таких як едаравон. Препарат має протизапальну дію за рахунок пригнічення цитокінового шторму (зменшення продукції фактора некрозу пухлини (ФНП)-α, ІЛ‑6) та проникності ендотеліоцитів мікроциркулярного русла легень. Він швидко нейтралізує вільні радикали, що, відповідно, гальмує перекисне окиснення ліпідів, захищаючи тим самим клітини від руйнування. Крім того, едаравон має здатність активувати ферменти антиоксидантного захисту. Ефективність та безпека препарату підтверджені результатами досліджень.

Також доцільним при лікуванні пацієнтів із COVID-19 є застосування L‑аргініну і L‑карнітину (Тіворель, «Юрія-Фарм»). Дія цих речовин пов’язана з активним захистом серцево-судинної системи, що важливо при COVID-19, оскільки SARS-CoV-2 здатен викликати ураження серцево-судинної системи, включно із SARS-CoV-2-асоційованим міокардитом (табл. 1). Його основна функція полягає у вазодилатації та гальмуванні процесів агрегації та адгезії тромбоцитів. Препарат забезпечує пригнічення прикріплення SARS-CoV-2 до рецепторів АПФ-2, тим самим інгібуючи реплікацію вірусу. Крім того, він зменшує ендотеліальну дисфункцію, яка, у свою чергу, є причиною гіперкоагуляції при COVID-19. Далі спікер зупинилася на власному досвіді застосування схеми «Волнорєз» при лікуванні пацієнтів із COVID-19, представивши два клінічні випадки.

Таблиця 1. Протекторний вплив L‑аргініну та L‑карнітину на серцево-­судинну систему

Клінічний випадок № 1

Хворий, 63 роки. Госпіталізований 13.07.2020 р. з двобічною полісегментарною SARS-CoV-2-асоційованою пневмонією (ПЛР 13.07.2020 р.). При госпіталізації скарги на загальну слабкість, підвищення температури тіла до 39,0 °C, малопродуктивний кашель, утруднений вдих та виражену задишку, навіть при незнач­ному фізичному навантаженні. SpO₂ 88%.

Пацієнту призначено меропенем, левофлоксацин, надропарин, Інфулган («Юрія-Фарм»). На 2-й день до стандартної терапії додали Ксаврон (10 мл 2 рази на добу) і Тіворель (100 мл). Через 7 днів терапії відзначали покращення загального стану пацієнта: SpO₂ 96% (на тлі оксигенотерапії — 99%), позитивну динаміку при КТ, отримані негативні результати ПЛР-РНК SARS-CoV-2.

Клінічний випадок № 2

Хворий, 56 років. Госпіталізований 17.07.2020 р. з двобічною полісегментарною SARS-CoV-2-асоційованою пневмонією (ПЛР 18.07.2020 р.). При госпіталізації скарги на загальну слабкість, підвищення температури тіла до 38,4 °C, пітливість, сухість у носі, малопродуктивний кашель, зниження апетиту.

Пацієнту призначено меропенем, моксифлоксацин, надропарин, Ксаврон (10 мл 2 рази на добу) і Тіворель (100 мл). Через 7 днів терапії відзначали покращення загального стану пацієнта: SpO₂ 96% (на тлі оксигенотерапії — 99%) та отримані негативні результати ПЛР-РНК SARS-CoV-2.

Підсумовуючи доповідь, спікер зазначила, що теоретичні та клінічні дані свідчать на користь застосування синдромо-патогенетичного підходу із застосуванням препаратів Ксаврон і Тіворель при менеджменті пацієнтів із COVID‑19.

Л. Матюха приділила увагу парентеральному застосуванню ацетилцистеїну в комплексній терапії пацієнтів із COVID-19. Відповідно до наявних даних, рецептори АПФ-2 експресуються більшістю органів (легені, серце, нирки та ін.). Клітини респіраторного епітелію є кращими клітинами — господарями вірусу SARS-CoV-2 завдяки великій кількості АПФ-2, що і формує значне вірусне навантаження (Rockx B. et al., 2020). Ураження легень є основною причиною тяжкості перебігу та летальності при COVID-19. Патофізіологічні особливості ураження легень у пацієнтів із COVID-19, як відомо, пов’язані з розвитком оксидативного стресу, гіперзапалення та порушення регуляції імунної відповіді.

Патофізіологічні механізми ураження легень при COVID-19:

• тяжкість пошкодження легень корелює з легеневою інфільтрацією нейтрофілами та макрофагами у периферичній крові, їх залучення призводить до розвитку цитокінового шторму;
• підвищення прозапальних цитокінів супроводжується утворенням вільних радикалів;
• вільні радикали викликають вивільнення прозапальних цитокінів; цей процес посилюється за рахунок виснаження глутатіону (Wu C., 2020);
• запалення та оксидативний стрес призводять до розвитку «замкнутого кола» з пошкодженням клітин легеневої тканини.

Оскільки системне та легеневе запалення при COVID-19 розвивається швидко, вчасний початок лікування може кардинально вплинути на ефективність терапії та мінімізувати вплив вірусної реплікації. З початку пандемії COVID-19 дослідники з різних країн почали розглядати застосування ацетилцистеїну як виправдану патогенетичну терапію за рахунок його протизапального, антиоксидантного та пневмопротекторного ефектів. Так, F.L. Poe та співавторами (2020) зазначено, що ацетилцистеїн є потенційним терапевтичним препаратом при лікуванні COVID-19 завдяки його здатності підвищувати рівень глутатіону, поліпшувати відповідь Т-клітин і впливати на запалення, що, відповідно, потенційно знижує ефекти окисного стресу і загибелі клітин. Крім того, ацетилцистеїн продемонстрував хороші результати у лікуванні пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ), грипом, ШВЛ-асоційованою пневмонією та ГРДС, що свідчить на користь його застосування і в терапії хворих на СOVID-19, що пов’язана з його муколітичною, антиоксидантною та пневмопротекторною дією (табл. 2).

Таблиця 2. Ефекти ацетилцистеїну при патології респіраторної системи

Про ефективність парентерального застосування ацетилцистеїну у пацієнтів із септичним шоком відомо багато років (Bernard G.R., 1991; Jepsen S., 1992; Ortolani O., 2000), а про його ефективність як пневмопротектора світ дізнався нещодавно, що дозволило суттєво розширити уявлення про механізми реалізації позитивних ефектів ацетилцистеїну при гострих та хронічних захворюваннях респіраторного тракту. Y. Zhang та співавторами (2017) продемонстровано, що терапія парентеральним ацетилцистеїном асоціювалася зі зменшенням/запобіганням ураженню легень у пацієнтів із ГРДС. Сьогодні парентеральний ацетилцистеїн входить до списку життєвонеобхідних препаратів, затвердженого Всесвітньою організацією охорони здоров’я, що пояснюється його високою біодоступністю (вища в 10 разів порівняно з пероральною формою), високою концентрацією в легенях, що важливо для забезпечення пневмопротекторного та антиоксидантного ефектів, та відсутністю подразливої дії на слизову оболонку шлунку. Враховуючи дані попередніх досліджень, а також досвід застосування при інших захворюваннях, застосування ацетилцистеїну є виправданим для лікування пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2. Одним із представників ацетилцистеїну на ринку України є Інгаміст («Юрія-Фарм») у формі для інгаляційного, ендобронхіального та парентерального застосування.

С. Коваленко виступила з доповіддю «Виклик 2020: перспективні напрямки терапії COVID-19», в якій розповіла про власний досвід застосування схеми «Волнорєз», що включає комбінацію препаратів Ксаврон, Тіворель та Реосорбілакт.

На базі пульмонологічного відділення Чернівецької обласної клінічної лікарні проведено дослідження щодо оцінки ефективності та безпеки терапії едаравоном у 60 пацієнтів, госпіталізованих з приводу SARS-CoV-2-асоційованої пневмонії. Діагноз COVID-19 підтверджено за допомогою ПЛР-тестування та КТ. Площа ураження легень, за даними КТ-дослідження, була приблизно однакова та становила 50–70% легеневої тканини. Контроль­ними точками дослідження вибрано кількість ліжко-днів, рівень SpO₂, температуру тіла, рівень феритину, D‑димера, С‑реактивного білка (СРБ), загальний клінічний аналіз крові (з визначенням кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, ШОЕ, лейкоцитарної формули, вмісту гемоглобіну). Пацієнтів рандомізовано на дві групи: 1-ша на додаток до стандартної терапії (антибіотики, антикоагулянти, протизапальні препарати) отримувала Ксаврон, Тіворель і Реосорбілакт, 2-га — стандартну терапію. У пацієнтів основної групи спостерігали більш швидке та виражене зниження рівня СРБ, що свідчить про зменшення запального процесу в легенях, зниження рівня D‑димера, який є прогностичним маркером тромботичних ускладнень, а також поліпшення насичення крові киснем, зниження температури тіла та скорочення періоду перебування пацієнтів у стаціонарі (рис. 2). Результати дослідження підтвердили, що терапія зазначеними препаратами є ефективною та безпечною стратегією лікування пацієнтів із COVID-19.

Рис. 2. Рівні СРБ та D-димера у пацієнтів основної та контрольної груп

М. Островський висвітлив можливості застосування небулайзерної терапії у пацієнтів із ХОЗЛ та бронхіальною астмою (БА). У пацієнтів із ХОЗЛ велика кількість АПФ-2 рецепторів моделює збільшене вірусне навантаження та асоціюється з підвищенням частоти ускладненого перебігу COVID-19 у 5–6 разів, що перевищує ризики серцево-­судинної коморбідності та цукрового діабету у 2,7 раза. Навпаки, пацієнти з контрольованою БА не входять до групи ризику щодо ускладненого перебігу, оскільки кількість рецепторів АПФ-2 у них подібна до здорової людини. Для симптоматичного лікування при загостренні БА або для запобігання бронхоспазму перед фізичним навантаженням рекомендовано застосування короткодіючого селективного агоніста β₂– адренорецепторів небутамолу за допомогою небулайзера. Інгаляційний шлях застосування небутамолу зумовлює можливість потрапляння препарату до нижніх дихальних шляхів та швидку клінічну відповідь. У пацієнтів із ХОЗЛ застосування інгаляцій із флютиказоном (Небуфлюзон^®, «Юрія-Фарм») зменшує вираженість симптомів, скорочує термін перебування у стаціонарі, збільшує об’єм форсованого видиху за 1-шу секунду. Небулайзерна терапія цілком безпечна, оскільки аерозоль утворюється в камері небулайзера, а не в дихальних шляхах пацієнта. Форма випуску препаратів у вигляді одноразової небули підвищує безпеку небулайзерної терапії, а догляд за небулайзерами мінімізує ризики контамінації прибору.

К. Юрко висвітлила особливості клінічної картини COVID-19. Попри поліморфізм клінічних проявів, у більшості пацієнтів відзначають лихоманку, кашель і слабкість, аносмію та закладеність носа. Однак кореляції між температурою тіла і тяжкістю клінічних симптомів немає. Найбільш критичний час, згідно зі спостереженнями доповідача, настає на 8-му–11-ту добу внаслідок розвитку пневмонії та значного порушення дихальної функції. Гіпоксія є основною патогенетичною ланкою виникнення ментальних порушень, ГРДС і тромбоемболізму. Із 17–22-ї доби настає поступове покращення стану. Однак залишкові симптоми, зокрема субфібрилітет, зберігаються тривалий час. Лабораторна діагностика полягає у визначенні показників крові, серед яких важливе прогностичне значення має рівень феритину, який впливає на активацію макрофагів та синтез прозапальних цитокінів. Підвищення рівня прокальцитоніну свідчить про бактеріальну коінфекцію. Несприятливою прогностичною ознакою вважається лімфопенія та високі показники D-димера. Лікувальна стратегія залежить від клініко-лабораторних показників в кожному окремому випадку. У пацієнтів із тяжким перебігом досягнуто ефективності внаслідок застосування комбінації таких препаратів, як Ксаврон, Тіворель і Реосорбілакт. У результаті лікування відзначали позитивну динаміку клінічного стану та лабораторних показників, що сприяло підвищенню виживаності, пришвидшенню регресії ураження легень та відновленню пацієнтів.

Е. Ходош зазначив, що головною патогенетичною ланкою у разі коронавірусної інфекції є розвиток пневмоніту та мікротромбоз легеневих судин внаслідок цитокінового шторму. Лікувальна стратегія, яка базується на застосуванні препаратів Ксаврон, Тіворель і Реосорбілакт, продемонструвала найвищу ефективність при застосуванні на 7-му–20-ту добу захворювання. Завдяки зменшенню ендотеліального ушкодження, покращення мікроциркуляції, вазодилатації та детоксикації значно знижується ризик виникнення мікротромбозів та підвищується виживаність пацієнтів.

С. Антоненко поділився клінічним досвідом лікування енцефалопатії у пацієнтів з ускладненим перебігом коронавірусної інфекції. Оскільки неврологічні симптоми виявляють у 30% пацієнтів, при прийнятті рішення щодо вибору лікувальної стратегії на перший план виходить тяжкість ментальних порушень. На думку доповідача, найбільш важливими несприятливими прогностичними факторами є температура тіла >38 °С протягом >3 діб, зміни свідомості, ознаки гіпоксичної ішемічної енцефалопатії, тахіпное >36/хв, застосування карбапенемів на догоспітальному етапі. До менш значних факторів лікар відніс серцево-судинну коморбідність, похилий вік, низькі показники сатурації та ожиріння. Вибуховий за характером цитокіновий шторм призводить до пошкодження гематоенцефалопатичного бар’єра та проникнення до головного мозку вірусу, прозапальних активних речовин. Подальше виникнення тромбів призводить до численних ішемічних інсультів та вегетативних порушень. Зокрема, ураження блукаючого нерва зумовлює постійний кашель. До факторів ризику розвитку енцефалопатії належить соціальна ізоляція та тривала іммобілізація. Лікувальна стратегія полягає в інтубації трахеї на тлі адекватної седації та проведення інфузійної терапії під контролем центрального венозного тиску.

О. Доморацький поділився досвідом застосування едаравону при проведенні інтенсивної терапії у пацієнтів. Зважаючи на нейротропізм віруса, який призводить до підвищення частоти ураження нервової системи та виникнення стану ажитації, у лікувальній стратегії SARS-CoV-2 мають розглядатися всі потенційно корисні комбінації препаратів, які впливають на рівень виживаності пацієнтів. Переваги застосування едаварону полягають у зменшенні ушкодження судин головного мозку та частоти механічної респіраторної підтримки. Контроль лабораторних показників демонструє позитивну динаміку рівня інтерлейкінів. Доповідач зазначив, що застосування едаравону допомагає запобігти погіршенню клінічного стану у пацієнтів з ускладненим перебігом COVID-19.

Список використаної літератури

• МОЗ (2020) Наказ МОЗ України від 17.09.2020 р. № 2122 «Про внесення змін до Стандартів медичної допомоги «Коронавірусна хвороба (COVID-19)».
• Bernard G.R. (1991) N-acetylcysteine in experimental and clinical acute lung injury. Am. J. Med., 91(3C): 54S–59S. doi: 10.1016/0002-9343(91)90284-5.
• Heneghan C., Pluddemann A., Mahtani K.M. (2020) Differentiating viral from bacterial pneumonia. CEBM, Apr. 8.
• Jepsen S., Herlevsen P., Knudsen P. et al. (1992) Antioxidant treatment with N-acetylcysteine during adult respiratory distress syndrome: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Crit. Care Med., 20(7): 918–923. doi: 10.1097/00003246-199207000-00004.
• Ortolani O., Conti A., Gaudio A.R.D. et al. (2000) Protective effects of N-acetylcysteine and rutin on the lipid peroxidation of the lung epithelium during the adult respiratory distress syndrome. Shock, 13(1): 14–18. doi: 10.1097/00024382-200013010-00003.
• Poe F.L., Corn J. (2020) N-Acetylcysteine: a potential therapeutic agent for SARS-CoV-2. Med. Hypotheses., 143: 109862. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109862.
• Prompetchara Е., Ketloy С., Palaga Т. (2020) Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac. J. Allergy Immunol., 38: 1–9. DOI: 10.12932/AP-200220-0772.
• Rockx B., Kuiken T., Herfst S. et al. (2020) Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman primate model. Science, 368: 1012–1015.
• Saito Y., Fujii Y., Yashiro M. et al. (2015) Inhibitory Effects of Edaravone, a Free Radical Scavenger, on Cytokine-induced Hyperpermeability of Human Pulmonary Microvascular Endothelial Cells: A Comparison with Dexamethasone and Nitric Oxide Synthase Inhibitor. Acta Med. Okayama, 69(5): 279–290. doi: 10.18926/AMO/53674.
• Tóth A.E., Walter F.R., Bocsik A. et al. (2014) Edaravone protects against methylglyoxal-induced barrier damage in human brain endothelial cells. PLoS One, 9(7): e100152. doi: 10.1371/journal.pone.0100152.
• Wu C., Chen X., Cai Y. et al. (2020) Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med., 180(7): 934–943.
• Zhang Y., Ding S., Li C. et al. (2017) Effects of N-acetylcysteine treatment in acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis. Exp. Ther. Med., 14(4): 2863–2868. doi: 10.3892/etm.2017.4891.