Досвід раннього початку лікування у пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А в умовах обмежених ресурсів

Вільчевська Катерина Вікторівна — завідувач відділу Центру патології гемостазу
Національної дитячої спеціалізованої лікарні МОЗ України «Охматдит» (Київ),
завідувач відділу гематології ДУ «Інститут невідкладної та відновлювальної хірургії
імені В.К. Гусака Національної академії медичних наук України»

Спадкові коагулопатії: сучасний стан проблеми

Гемофілія — спадкове захворювання системи гемостазу, що характеризується зниженням або порушенням синтезу факторів згортання крові: VIII (FVIII) при гемофілії типу А, IX (FIX) — В та ХІ — С. Хвороба має Х-зчеплений тип успадкування, тому більшість хворих на гемофілію — чоловіки, у жінок можуть проявлятися симптоми захворювання. Гемофілія є найчастішою та найтяжчою формою спадкових коагулопатій, яка не лише належить до складних медичних проблем, а й має важливий вплив на соціальний аспект, що пов’язано з ранньою втратою працездатності та інвалідизацією більшості хворих, переважно ще у дитячому віці (Аверьянов Е.В., 2015). Лікування пацієнтів потребує значних фінансових витрат, що пов’язано з необхідністю постійного введення препаратів плазми крові, а також створення особливих умов праці та навчання. Крім того, вартість лікування значно зростає у пацієнтів із великими геморагічними епізодами, при інвалідизації та хронічних вірусних інфекціях (наприклад вірусний гепатит С або ВІЛ-інфекція) або за необхідності проведення хірургічних втручань.

Сучасні статистичні дані свідчать, що поширеність гемофілії А становить 1:10 000, гемофілії В — 1:30 000–50 000 серед популяції чоловіків (Вильчевская Е., 2018). Що стосується поширення гемофілії С, то у різних країнах її частота неоднорідна, що пов’язано із безсимптомним перебігом цієї форми захворювання.

Гемофілія А — найпоширеніший тип гемофілії, який становить >80% у популяції пацієнтів із гемофілією. Згідно з даними Всесвітньої федерації гемофілії (World Federation of Hemophilia — WFH) за 2018 р., у світі нараховували >337 тис. хворих на гемофілію, порівняно з даними за 1999 р. поширеність гемофілії зросла на 204%, що зумовлено як природними причинами і характером передачі захворювання, так і поліпшенням якості діагностики (рисунок) (World Federation of Hemophilia, 2019). В Україні кількість хворих на спадкові коагулопатії залишається доволі сталою з незначною тенденцією до збільшення, що, ймовірно, зумовлено покращенням якості діагностики. Так, за даними Міністерства охорони здоров’я за 2017 р., в Україні налічувалося >2 тис. осіб із діагнозом «гемофілія», з яких 667 — діти. При цьому за поширеністю (6,06 випадка гемофілії на 100 тис. осіб) Україна значно відрізняється від інших країн Європи, що пов’язано з відсутністю централізованого обліку кількості пацієнтів із діагнозом «гемофілія» та недостатньо ефективною діагностикою захворювання, включно з недостатнім рівнем підготовки медичного персоналу до менеджменту пацієнтів цієї групи (IFAK, 2018).

Рисунок. Епідеміологія порушень згортання крові у світі

Сучасна стратегія вибору препаратів для гемостатичної терапії у хворих на гемофілію

При менеджменті пацієнтів із гемофілією основною метою терапії є лікування у разі епізодів кровотечі та запобігання їх рецидивам. Адекватна гемостатична терапія — основний метод лікування та профілактики геморагічних ускладнень у хворих на гемофілію, сучасна стратегія якої представлена трьома варіан­тами:

• замісна факторна гемостатична терапія;
• застосування препаратів із шунтуючим механізмом дії;
• нефакторна терапія (тільки як профілактика) (Srivastava А. et al., 2020).

Профілактичне лікування полягає у внутрішньовенному введенні концентратів факторів згортання крові для запобігання кровотечам та крововиливам. Мета профілактики — перевести тяжку форму гемофілії в помірну, досягнувши мінімального рівня дефіцитного фактора (>2,0–>5,0%), що дозволяє запобігти розвитку гемофілічної артропатії, знизити частоту загострень і ризик розвитку тяжких ускладнень. У рамках різних клінічних досліджень доведено, що профілактичне введення FVIII запобігає крововиливам у суглоби і, тим самим, знижує ризик подальшого пошкодження суглобів у хворих на гемофілію. Відповідно до наявних даних, первинна профілактика є основним напрямком терапії у пацієнтів віком <17 років, тоді як серед дорослого населення переважає терапія «за вимогою», яка полягає у зупинці наявної кровотечі. Так, за даними звіту WFH за 2016 р., у більшості країн Європи частка дорослих пацієнтів із гемофілією, які отримують профілактичне лікування, коливається від 40% (Росія, Словаччина) до 70% (Угорщина). Частка забезпечення профілактичним лікуванням дітей значно більша — від 55% (Росія) до 100% (Угорщина). Україна­ не надавала даних WFH, тому у звіті організації немає інформації про ситуацію в нашій країні. Однак, згідно з результатами нещодавнього соціологічного опитування, в Україні до 23% пацієнтів із діагнозом гемофілія віком <18 років застосовують профілактичну терапію, серед пацієнтів віком ≥18 років профілактичне лікування застосовують 9%.

До 1960-х років лікування пацієнтів із гемофілією було практично відсутнє. Після розроблення методу кріопреципітації у 1966 р. зареєстровано перший препарат FVIII, який отримували з плазми крові донорів, а потім — ліофілізований концентрат FVIII, що істотно полегшило лікування пацієнтів із гемофілією. З накопиченням нових знань розроблені також нові препарати, зокрема інгібіторні комплекси, рекомбінантний FVIIa, фактори з пролонгованим періодом напіввиведення. В останні роки активно вивчаються можливості застосування моноклональних антитіл і генних препаратів у лікуванні хворих на гемофілію.

На сьогодні основним принципом лікування хворих на гемофілію є специфічна замісна терапія концентратами факторів згортання крові (VIII і IX). Однак, незважаючи на суттєві досягнення у лікуванні пацієнтів із гемофілією, і досі залишається проблемним питання розвитку ускладнень, пов’язаних із лікуванням. Так, факторна терапія супроводжується ризиком розвитку інгібіторної форми гемофілії (ІФГ).

ІФГ: сучасні стратегії вирішення проблеми

Одним із найсерйозніших ускладнень замісної терапії гемофілії досі залишається проблема ІФГ, що характеризується утворенням інгібіторного антитіла до FVIII/FIX, що не дозволяє проводити адекватну факторну терапію. Клінічно це проявляється відсутністю відповіді на стандартну терапію, що ускладнює тяжкість клінічного перебігу гемофілії, кровотечі набувають неконтрольова­ного характеру, а замісна терапія факторами згортання крові є малоефективною (Teitel J. et al., 2007). Відповідно до епідеміологічних даних WFH, поширеність інгібіторної форми гемофілії А становить 11–13% та близько 5% — при гемофілії В. Інгбіторні антитіла FVIII є імунною реакцією на екзогенне введення факторів згортання крові і становлять основну клінічну проблему в лікуванні пацієнтів із гемофілією. Механізм дії інгібітора полягає в тому, що антитіло прикріплюється до FVIII/FIX і нейтралізує або пригнічує його прокоагуляційну активність, а також стимулює додаткове продукування антитіл, що призводить до зростання титру та активності інгібіторних антитіл в циркулюючій крові пацієнта. Наявність інгібіторів ускладнює тяжкість клінічного перебігу гемофілії та підвищує ризик прогресуючого захворювання суглобів і погіршує якість життя, що пов’язано з інвалідизацією пацієнтів, а також потребою у сторонній допомозі та пристроях, що полегшують мобільність пацієнта (Scalone L. et al., 2006). Крім того, за наявності інгібіторів неможливе проведення профілактичного лікування, що підвищує ризик виникнення тяжких кровотеч.

Ризик виникнення інгібітора зворотнопропорційний тривалості замісної терапії. Так, для раніше нелікованих пацієнтів ризик розвитку ІФГ становить 30% у перші 20 днів експозиції (ДЕ), тоді як у пацієнтів, які раніше лікувалися, ризик становить <10% у перші 20–50 ДЕ, 3–5% — 50–150 ДЕ та 0,3% — >150 ДЕ (Wight J., Paisley S., 2003; Hay C. et al., 2006). Інгібітор зазвичай визначається­ у пацієнта двома шляхами. Він може бути виявлений під час планового огляду, який проводять з метою періодичної комплексної оцінки стану пацієнта поза загостренням захворювання. Також наявність інгібітора може бути запідозрена, якщо на тлі адекватного лікування кровотеча не зупиняється у визначені терміни. Наявність інгібітора зазвичай підтверджується специфічним аналізом крові, так званим класичним тестом Бетезда чи його модифікацією Неймегена, який виражається в одиницях Бетезда (БО/мл) або титрі Бетезда. За 1 одиницю інгібітора (БО) приймають таку його кількість, яка інактивує 50% доданого FVIII (ІХ) в 1 мл плазми крові. Позитивним вважають результат >0,6 БО (Nakar C. et al. 2015).

У зв’язку з неефективністю замісної терапії факторами згортання тактика ведення пацієнтів з ІФГ кардинально відрізняється. Раннє визначення інгібітора необхідне для спроби проведення ерадикації інгібітора та уникнення невідкладної ініціації індукції імунної толерантності (ІІТ). Відповідно до сучасних рекомендацій, проведення тестування на наявність інгібітора з метою його визначення та ерадикації показане:

• у плановому порядку у хворих із тяжкою та середньою формою гемофілії 1–2 рази на рік;
• перед проведенням оперативного втручання та екстракцією зубів;
• систематично у хворих із постійним інгібітором (моніторинг);
• до та після заміни препарату;
• через 2–3 тиж після інтенсивного лікування, ≥5 днів експозиції чи оперативних втручань (Collins P. et al., 2010).

Раннє визначення інгібітора рекомендовано:

• для дорослих осіб з >150 ДЕ;
• якщо відсутня відповідь на замісну терапію препаратом;
• після оперативних втручань;
• після інтенсивного лікування;
• у дітей інгібітор слід перевіряти через кожні 5 ДЕ до 20 ДЕ, кожні 10 ДЕ між 21 та 50 ДЕ та ≥2 разів на рік до 150 ДЕ.

Хворих з ІФГ необхідно розподіляти залежно від титру інгібітора на пацієнтів з низько- та високореагуючим інгібітором (табл. 1). Титр інгібітора визначається за ступенем відповіді на стимуляцію імунної системи пацієнта повторними введеннями факторів згортання. Наприклад, якщо імунна система реагує швидко й енергійно, кількість інгібітора протидіє фактору згортання, може різко зрости — високий титр. Без подальших введень фактора цей титр може потім знизитися, проте цей процес може тривати багато місяців. При такому стані наявний інгібітор називається високореагуючим інгібітором. Коли ж імунна система дає повільну та слабку відповідь на введення фактора, титр, відповідно, є низьким, а тип інгібітора називається низькореагуючим (DiMichele D.M. et al., 2007).

Таблиця 1. Розподіл пацієнтів із наявністю інгібітора залежно від рівня титру

Сучасні рекомендації Організації лікарів центру гемофілії Великобританії (United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation — UKHCDO) 2017 р. регламентують починати ІІТ одразу після підтвердження наявності інгібіторів, незалежно від рівня титру. Метод полягає у призначенні високих доз концентрату фактора доти, поки організм не привчиться розпізнавати лікування без реакції на нього. Однак, незважаючи на ефективність ІІТ, цей метод має і ряд недоліків, включно з необхідністю постійного венозного доступу, прихильністю пацієнта та доступністю препарату. Останній фактор зумовив низьке застосування ІІТ в Україні, оскільки в нашій державі наявне недостатнє забезпечення факторами згортання крові на душу населення. У середньому, за даними Громадської організації інвалідів «Всеукраїнське товариство гемофілії», до 2017 р. рівень забезпечення VIII фактором згортання крові в Україні становив 0,8 од./рік на душу населення, тоді як, згідно з нормативами WFH, для забезпечення виживання пацієнтів із гемофілією необхідний рівень не нижчий 1 од./рік.

Відповідно до міжнародних рекомендацій, у пацієнтів із низьким/низькореагуючим титром інгібітора інгібітор може бути нейтралізований високими дозами FVIII/FIX, що переважають стандартні дозування у 3 рази, що дозволяє справлятися з незначними/помірними кровотечами, однак при тяжких кровотечах стандартна терапія може бути неефективною. Крім того, у пацієнтів із низьким титром інгібітор може бути транзиторним та зникати самостійно протягом 6 міс. У пацієнтів із високим/високореагуючим титром інгібітора терапія FVIII або FIX зазвичай стає неможливою, адже навіть велика кількість фактора нейтралізується інгібітором. У деяких випадках пацієнтам із високим титром інгібітора можливе проведення плазмаферезу, але цей метод має тимчасовий ефект, оскільки введення FVIII/FIX знову стимулюватиме вироблення нових інгібіторів. Таким чином, за неможливості проведення або неефективності ІІТ лікування у разі тяжких кровотеч рекомендовано проводити шунтуючими препаратами, такими як антиінгібіторний коагуляційний комплекс (aPCC) або рекомбінантний активований FVII (rFVIIа), які мають тривалу історію застосування у хворих з ІФГ, зокрема як супровід ІІТ (Baudo F. et al., 2012).

Одним із представників aPCC на ринку України є препарат Фейба — концентрат активованого протромбінового комплексу. Гемостатичний ефект препарату досягається його специфічними компонентами — FII як зимоген та активований FX. Ефективність та безпеку aPCC стосовно профілактики та усунення кровотеч у пацієнтів з ІФГ А та В підтверджено низкою клінічних досліджень. Так, результати проспективного мультицентрового дослідження Pro-FEIBA продемонстрували, що у пацієнтів, яким вводили aPCC у дозі 85 МО на 1 кг маси тіла, відзначалося суттєве зниження всіх епізодів кровотеч на 62%, гемартрозів на 61% та крововиливів у суглоби-мішені — на 72% (Leissinger C. et al., 2011). Результати іншого рандомізованого дослідження PROOF, в якому брали участь 17 медичних центрів із різних країн, продемонстрували, що терапія aPCC у дозі 85±15 МО була асоційована зі значно меншою кількістю кровотеч — як при профілактичному введенні препарату, так і при введенні препарату за вимогою (Antunes S.V. et al., 2013).

Крім того, деякі дослідження демонстрували ефективність aPCC в досягненні повної та остаточної елімінації інгібіторів до FVIII, що дозволило в подальшому проводити монотерапію концентратом FVIII як при гемофілії без наявності інгібіторів. Так, у дослідженні Н. Watanabe та співавторів (2006) продемонстрована ефективність застосування aPCC у хлопчика віком 11 років з ІФГ. Відповідно до результатів дослідження, терапія aPCC асоціювалася зі зниженням титру інгібітора до нормальних показників, з подальшим відновленням рівня FIX та значним зменшенням кількості кровотеч. Результати цього дослідження свідчать, що застосування aPCC ефективно елімінує титр інгібітора та частоту епізодів кровотеч у пацієнтів із ІФГ В. Подібні результати продемонстровані у проспективному мультицентровому дослідженні I.F. Bello та співавторів (2015), відповідно до якого терапія aPCC асоціювалася зі зниженням титру інгібітора та зменшенням кількості кровотеч у пацієнтів з ІФГ А, запобігаючи тим самим розвитку або прогресуванню гемофілічної артропатії та покращуючи якість життя пацієнтів.

Далі наведено власний досвід Центру патології гемостазу Національної дитячої спеціалізованої лікарні МОЗ України «Охматдит» стосовно застосування препарату Фейба серед педіатричних пацієнтів з ІФГ та низьким титром інгібітора, у яких на тлі тривалої терапії препаратом шунтуючої дії спостерігалося стійке зникнення інгібіторних антитіл, що дозволило повернутися до терапії плазмовим чи рекомбінантним препаратом FVIII.

Клінічний випадок № 1

Хлопчик віком 6 років. Діагноз: «Гемофілія А, тяжка форма (активність FVIII 1,2%)».

Випадків кровоточивості у родичів не відзначали.

У лютому 2016 р. пацієнту розпочато профілактичну замісну терапію рекомбінантним FVIII. Через 10 міс лікування інгібітор до FVIII на рівні 1,6 БО (табл. 2). Пацієнт переведений на препарат Фейба. Контроль інгібітора проводили кожні 3 міс. Через 1 міс мати помітила, що дитина стала поводити себе активніше. Продовжена терапія aPCC з контролем інгібітора 1 раз на місяць. Титр інгібітора зберігався ще протягом 8 міс.

Таблиця 2. Дані спостереження (клінічний випадок № 1)

Після отримання при щомісячному контролі чотирьох негативних результатів із жовтня 2018 р. пацієнт переведений на рекомбінантний FVIII 30 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень. Контроль після введення 10; 20 та 50 доз не виявив інгібітора до FVIII.

На сьогодні пацієнт продовжує терапію факторним препаратом.

Клінічний випадок № 2

Хлопчик віком 9 років. У віці 1 рік 8 міс встановлено діагноз «Гемофілія А, тяжка форма (активність FVIII 0,9%)».

У дідуся по материнській лінії — гемофілія А, у сина двоюрідної сестри матері — гемофілія А (діагноз встановлено у віці 3 міс при обстеженні за ініціативою матері).

Перші 6 років захворювання проводили терапію за потребою різними плазмовими препаратами FVIII. Ще через 1 рік призначене профілактичне лікування (плазмовий препарат FVIII 2 рази на тиждень). У березні 2017 р. проведене оперативне втручання з приводу заочеревинної гематоми (отримував плазмовий препарат протягом 10 днів 2 рази на добу). Мати звернула увагу на те, що застосовуваний у профілактичному режимі препарат не допомагає дитині (з’явилися гемартрози, які складно піддавалися терапії). Лікуючий лікар за місцем проживання направив пацієнта до Центру патології гемостазу Національної дитячої спеціалізованої лікарні МОЗ України «Охматдит». У ході обстеження титр інгібітора до FVIII становив 0,96–1,68–1,79 БО. З моменту виявлення інгібітора у липні 2017 р. пацієнт переведений на препарат Фейба за потребою, через 3 міс — у режимі профілактики 2 рази на тиждень. Титр інгібітора зберігався на рівні 2,35–2,15–1,18 БО. Через 12 міс при контрольному дослідженні не виявлено інгібітора, два наступних контрольних дослідження також негативні. Пацієнт переведений на плазмовий препарат FVIII: стан покращився, рівень інгібітора негативний (контроль кожні 3 міс) (табл. 3).

Таблиця 3. Дані спостереження (клінічний випадок № 2)

Таким чином, інгібітор може з’являтися після хірургічного втручання при застосуванні в цей період FVIII у високих дозах. Своєчасна відмова від застосування плазмового препарату FVIII та перехід на терапію препаратом шунтуючої дії дозволили позбутися інгібітора та перейти на терапію препаратом FVIII.

Клінічний випадок № 3

Хлопчик віком 3 роки 6 міс. Діагноз: «Гемофілія А, тяжка форма (активність FVIII 0,91%)».

Призначена терапія плазмовим препаратом FVIII. Після застосування 20 доз препарату проведено контрольне дослідження на вміст FVIII та інгібітора (табл. 4). Виявлено інгібітор у титрі 3,09 БО та активність FVIII на рівні 0,81%. Пацієнт переведений на препарат Фейба на вимогу, але інгібітор зберігався в титрі 4,56–2,88–1,88 БО, активність FVIII — 0,75%. Фізична активність дитини зросла. Пацієнт переведений на профілактичне введення препарату Фейба. Через 3 міс тест на інгібітор негативний, активність FVIII — 1,19%. Проведено ще два контрольні дослідження щодо наявності інгібітора з проміжком 1,5 міс: обидва тести негативні. Пацієнт знову переведений на плазмовий препарат FVIII із профілактичною метою в дозі 30 МО/кг 3 рази на тиждень із врахуванням активного способу життя. Кожні 3 міс досліджували кров на наявність інгібітора: тест негативний. Дитина активна, плаває, займається спортом (батько — спортивний тренер).

Таблиця 4. Дані спостереження (клінічний випадок № 3)

З метою виявлення ранньої артропатії методом ультразвукової діагностики досліджено ліктьові, колінні, гомілковостопні суглоби: змін не виявлено.

Клінічний випадок № 4

Хлопчик віком 1 рік 11 міс. Діагноз: «Гемофілія А, тяжка форма (активність FVIII 1,025%). Компенсована гідроцефалія».

Народився з кефалогематомою та крововиливом у речовину та правий шлуночок мозку. Родичів, хворих на гемофілію, немає.

Доставлений у відділення патології новонароджених Національної дитячої спеціалізованої лікарні МОЗ України «Охматдит», де обстежений за підозрою на коагулопатію.

Одразу після встановлення діагнозу розпочата терапія плазмовим препаратом FVIII. Добова доза становила спочатку 100; потім 80; пізніше — 50 МО/кг. Але у дитини розвинулася гідроцефалія, для переводу якої в компенсовану форму проведене оперативне втручання (встановлення внутрішньошлуночкового шунта). Пацієнт отримував плазмовий препарат FVIII у високій дозі протягом короткого періоду (21 день). Неодноразово проводили дослідження крові. Після застосування 50 доз препарату виявлено інгібітор у титрі 3,36 БО, активність FVIII — 0,86%. Пацієнт переведений на препарат Фейба. Рівень інгібітора змінювався в межах 3,88–2,24–1,12 БО. Через 5 міс лікування інгібітор вперше не зареєстрований. Наступні три контрольні дослідження щодо наявності інгібітора були негативні. Пацієнт переведений на терапію рекомбінантним препаратом FVIII. Після застосування 20 доз інгібітор не виявлений. Загалом пацієнт спостерігається протягом 1 року 4 міс з дослідженням інгібітора 1 раз на 3 міс: результати негативні (табл. 5).

Таблиця 5. Дані спостереження (клінічний випадок № 4)

Протягом 6 міс дитина перебувала на підтримувальній терапії препаратом Фейба. За цей період двічі були епізоди внутрішньо­м’язевих кровотеч, дозу протягом 3–4 днів підвищували до 100 Од./кг. Через 6 міс інгібітор не виявлений. Хворий продовжував отримувати препарат Фейба в дозі 50 Од./кг 2 рази на тиждень. Протягом 2 міс (при щомісячному контролі) рівень інгібітора залишався негативним. Пацієнт переведений на рекомбінантний препарат FVIII. Повторні дослідження титру інгібітора проводили щомісячно протягом 3 міс, потім — 1 раз на 3 міс: результати негативні.

Таким чином, своєчасний перехід на препарат шунтуючої дії Фейба дозволив позбавитися від інгібітора та повернутися до терапії концентратом FVIII.

Висновки

Наш досвід ведення пацієнтів з ІФГ свідчить про важливість своєчасного дослідження крові на наявність інгібітора для раннього виявлення позитивного результату і переходу на альтернативну терапію препаратом шунтуючої дії Фейба. Це важливо з самого початку терапії у пацієнтів молодшого віку, які ще не отримували лікування (previously untreated patients — PUPs), та у хворих, які отримали масивну терапію в період проведення оперативних втручань. Застосування такого підходу в пацієнтів з низьким титром інгібітора у разі обмеженого ресурсу щодо забезпечення введення фактору в значно більшій дозі, дозволило стабілізувати гемостаз та повернутися до терапії плазмовим чи рекомбінантним препаратом FVIII у дітей із тяжкою формою гемофілії А після стійкого зникнення інгібіторних антитіл в крові пацієнта.

Список використаної літератури

• Аверьянов Е.В., Семеняка В.И., Рыбаков А.Р. (2015) Исследование эффективности препарата БиоКлот А у пациентов с гемофилией А с гемартрозами крупных суставов. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа, 3: 105–111.
• Вильчевская Е. (2018) Гемофилия в Украине. Ситуационный анализ, исходя из неудовлетворенных потребностей пациентов. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа, 4(4): 456–465.
• Antunes S.V., Tangada S., Stasyshyn O. et al. (2013) Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia, 20(1): 1–8.
• Baudo F., Collins P., Huth-Kühne A. et al. (2012) Management of bleeding in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry. Blood, 120(1): 39–46. doi: 10.1182/blood-2012-02-408930.
• Bello I.F., Román M.T.А., Yuste V.Y. et al. (2015) Case-Control Pilot Study of the Immune Modulating Effect of FEIBA^® on Patients with Haemophilia a and Inhibitors. Blood, 126(23): 4688.
• Collins P., Baudo F., Huth-Kühne A. et al. (2010) Consensus recommendations for the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. BMC Res. Notes.
• Dimichele D., Négrier C. (2006) A retrospective postlicensure survey of FEIBA efficacy and safety. Haemophilia, 12(4): 352–362.
• Hay C., BrownS., Collins P.W. et al. (2006) The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br. J. Haematol., 133: 591–605.
• IFAK (2018) Hemophilia. Situational analysis of problems in Ukraine.
• Leissinger C., Gringeri A., Antmen B. et al. (2011) Anti-inhibitor coagulant complex prophylaxis in hemophilia with inhibitors. N. Engl. J. Med., 365(18): 1684–1692.
• Nakar C., Manco-Johnson M.J., Lail A. et al. (2015) Prompt immune tolerance induction at inhibitor diagnosis regardless of titre may increase overall success in haemophilia A complicated by inhibitors: experience of two U.S. centres. Haemophilia, 21(3): 365–373.
• Scalone L., Mantovani L.G., Mannucci P.M. et al. (2006) Quality of life is associated to the orthopaedic status in haemophilic patients with inhibitors. Haemophilia, 12(2): 154–162. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01204.x.
• Srivastava A., Santagostino E., Dougall A. et al. (2020) WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd ed. Haemophilia.
• Teitel J., Berntorp E., Collins P. et al. (2007) A systematic approach to controlling problem bleeds in patients with severe congenital haemophilia A and high-titre inhibitors. Haemophilia, 13(3): 256–263.
• Watanabe Н., Watanabe Т., Onishi Т. et al. (2006) Reduction of Anti-FIX Inhibitor Titers in a Hemophilia B Patient with Continuous Use of FEIBA. Blood, 108(11): 4051.
• Wight J., Paisley S. (2003) The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia, 9: 418–435.
• World Federation of Hemophilia (2017) Report on the Annual Global Survey 2016.
• World Federation of Hemophilia (2019) Report on the Annual Global Survey 2018.