Розвиток системного остеопорозу та функціональної недостатності суглобів у хворих на ранній ревматоїдний артрит

Вступ

Найважливішою характерною особливістю ревматоїдного артриту (РА) є системна дезорганізація сполучної тканини, в тому числі кісткової тканини (Ктк), з раннім порушенням метаболізму її матриксу, що маніфестує у вигляді хронічного прогресуючого ерозивно-деструктивного поліартриту (Коваленко В.Н. и соавт., 2001). РА — тяжка хвороба з високими рівнями первинної інвалідності (близько 50% пацієнтів протягом перших 5–7 років захворювання) та ризику розвитку супутніх захворювань (атеросклеротичного ураження судин, остеопоротичних переломів, уражень інших органів і систем тощо), що загрожують життю пацієнта (Головач І.Ю., 1998; Насонов Е.Л., 1998; Головач І.Ю. та співавт., 2000; Коваленко В.Н., Поворознюк В.В., 2010; Коваленко В.М., Корнацький В.М., 2011).

На сьогодні кінцевою метою патогенетичного і симптоматичного лікування РА є збереження якості життя, яка, перш за все, визначається задовільним функціональним станом хворих. Функціональна недостатність суглобів (ФНС) — визначальний фактор тимчасової непрацездатності й інвалідності хворих на РА (Коваленко В.М., Корнацький В.М., 2011). Недостатньо вивчені роль системних змін Ктк у зниженні функціонального статусу хворих на РА та співвідношення системних змін у Ктк і ФНС хворих на різних етапах розвитку раннього РА (рРА) залежно від тривалості клінічної маніфестації хвороби (Laan R.F. et al., 1993, Scott D. et al., 1995; 2000).

Відображенням структурних змін сполучної тканини при хворобах кістково-м’язової системи з аутоімунними та імунозапальними механізмами розвитку, в тому числі РА, є специфічні лабораторні маркери. Для РА характерне суттєве порушення обміну структурних протеогліканів, колагену, а також резорбтивні процеси у кістці, що виникають внаслідок дії різних ушкоджувальних механізмів запалення, у тому числі активацією прозапальних цитокінів (Garnero P. et al., 2002). Цей процес супроводжується втратою Ктк компонентів позаклітинного матриксу і вивільненням продуктів порушеного метаболізму сполучної тканини і компонентів деградації її нормальних структур, які володіють антигенними властивостями, і сприяє підтримці та подальшому прогресу імунного запалення при РА (Авдеева Ж.И. и соавт., 1980; Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981).

Визначення цих молекул екстрацелюлярного матриксу на ранніх стадіях захворювання може достатньою мірою охарактеризувати стан метаболізму сполучної тканини, ступінь її деструкції та давність патологічного процесу. У нечисленних роботах, присвячених цій проблемі, зазвичай оцінюється рівень продуктів деградації тканинних протеогліканів і дезінтеграція колагену в цілому при РА, незалежно від клінічних особливостей захворювання, або пов’язують з активністю запального процесу (Di Cesare P.E. et al., 1996; Marotte H. et al., 2009).

Оскільки питання розвитку системного остеопорозу при ранньому РА залишається відкритим, метою дослідження став пошук вірогідних інструментальних та лабораторних показників остеопорозу у цих хворих (Uhlig T. et al., 2000; Combe B. et al., 2001), а також зв’язку останніх зі ступенем ФНС у хворих на РА.

Об’єкт і методи дослідження

У складі основної групи (ОГ) обстежено 183 пацієнти з діагнозом РА (Arnett F.C. et al., 1988), тривалістю симптомів захворювання менше 1 року, які спостерігалися повторно через 12 міс. Вік пацієнтів в середньому становив 47,58 (39–63) року, 78,7% — жінки, середня тривалість захворювання на момент первинного дослідження становила 108 (77–188) днів. Клініко-демографічна характеристика пацієнтів, включених у дослідження, наведена в табл. 1.

Клінічне обстеження включало оцінку активності клінічного захворювання відповідно до опитувальника Disease Activity Score (DAS)-28, інструментальні й лабораторні дослідження, які проводилися на початку та наприкінці дослідження (через 12 міс).

Усім хворим на РА від початку встановлення діагнозу проводилося лікування згідно з протоколами, затвердженими Міністерством охорони здоров’я (МОЗ) України (Коваленко В.М., Шуба Н.М. (ред.), 2004; Наказ МОЗ України № 676 від12.10.2006 р. «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Ревматологія») (табл. 2).

Для підвищення вірогідності отриманих результатів додатково обстежена група осіб без патології з боку опорно-рухового апарата (n=49, середній вік — 44,18±2,6 року, 22 чоловіки, 27 жінок), які сформували контрольну групу (КГ), що не відрізнялася за основними клініко-­демографічними характеристиками від осіб ОГ.

Діагностику РА здійснювали з урахуванням класифікаційних критеріїв РА American College of Rheumatology/ACR (Arnett F.C. et al., 1988). Рентгенологічну стадію РА визначали за O. Steinbrocker та співавторами (1949). Активність РА визначали за критеріями, затвердженими Асоціацією ревматологів України (Коваленко В.Н., Шуба Н.М. (ред.), 2004). Суглобовий протокол дослідження хворих включав визначення кількості болісних (КБС) і запалених (КЗС) суглобів (максимально — 28), 10-сантиметрову візуальну аналогову шкалу (ВАШ) болю (Huskisson E.C., 1982), DAS-28 (Scott D.L. et al., 1995), стандартні загально-клінічні аналізи крові та сечі й біохімічний аналіз крові.

Досліджували наявність АЦЦП методом імуноферментного аналізу (для підтвердження діагнозу), визначали кількісний вміст і якісний склад глікозаміногліканів (ГАГ) у сироватці крові, також вивчали екскрецію ГАГ з сечею, розраховуючи концентрацію на 1 г креатиніну. Визначали С-кінцеві телопептиди колагену ІІ типу сечі (СКТ-ІІ), оксипролін (ОП) і його фракції (вільний (Опв), протеїнзв’язаний (Опп) і білковозв’язаний (Опб) в сироватці крові і сечі, а також С-кінцеві телопептиди колагену I типу сироватки (СКТ-І, біохімічний маркер кісткової резорбції) (Marotte H. et al., 2009) згідно з інструкціями, що додаються до діагностичних наборів. Для визначення ступеня ФНС використовували анкету оцінки функціонального стану хворих на РА Health Assessment Questionnaire/HAQ (Fries J.F. et al., 1980).

Для оцінки системних змін Ктк усі хворі пройшли дослідження методом подвійної рентгенівської абсорбціометрії (DEXA, апарат GE Medical Systems Lunar, Prodigy Primo, США) скелета в цілому та окремих його ділянок (поперекові хребці, шийка стегнової кістки, кістки дистальної частини передпліччя) відповідно до зон найбільшої вірогідності спонтанних переломів. Мінеральна щільність Ктк (МЩКТ) визначалася відповідно до діючої класифікації остеопеній і остеопорозу (WHO Study Group, 1994). Для динамічного аналізу використовували Т-показник — стандартне відхилення показника МЩКТ від осіб з піком кісткової маси та Z-показник — стандартне відхилення МЩКТ від середньовікових норм (WHO Study Group, 1994).

Згідно з протоколом дослідження рутинні клініко-лабораторні обстеження хворих здійснювали кожні 6 міс; визначення лабораторних маркерів кістково-хрящової резорбції, рентгенологічне дослідження кистей і стоп у стандартній передньо-задній проекції, а також DEXA — на початку та наприкінці дослідження (0 та кінцева точки).

Статистичний аналіз отриманих результатів проводили за допомогою програми Excel. Для оцінки вірогідності різниці між середніми показниками використовували парний або непарний t-тест Стьюдента. Одно- або багатофакторний дисперсійний аналіз застосовували для визначення вірогідності впливу одних показників на інші.

Результати та їх обговорення

Стартове обстеження за допомогою DEXA виявило суттєві порушення в Ктк обстежених хворих на РА порівняно з КГ: серед хворих ознаки системних змін Ктк на рівні всього скелета виявлено у 85 (46,4%), на рівні поперекових хребців — у 62 (33,9%), на рівні шийки стегнової кістки — у 25 (13,7%), на рівні середньої третини передпліччя — у 45 (24,6%) (табл. 3).

Враховуючи суттєву різницю абсолютних показників МЩКТ у різних вікових групах, а також у чоловіків та жінок, показником для аналізу ми вибрали Т-показник як стандарт для встановлення діагнозу «остеопороз» або «остеопенія» згідно з сучасними критеріями (Коваленко В.М., Поворознюк В.В., 2010).

Найбільшу втрату мінерального компонента Ктк у хворих на рРА при первинному денситометричному дослідженні реєстрували у поперековому відділі хребта (Т-показник в ОГ та КГ становив –1,8 та –0,40 SD відповідно). Також відзначали підвищену втрату кісткової маси у дистальному відділі кісток передпліччя (–2,1 SD в ОГ та –0,14 SD у КГ), що може відображати переважно втрату мінерального компонента Ктк у жінок, для яких характерний при розвитку ОП перелом дистальної ділянки кісток передпліччя.

Щодо оцінених лабораторних показників кістково-хрящової резорбції визначено значне їх підвищення у групі хворих на РА в цілому, причому для більшості з них був характерний зв’язок з активністю системного запалення та гіршими Т-показниками за DEXA. У хворих із мінімальною активністю запального процесу вміст ГАГ у сироватці крові був статистично достовірно вищим на 43,1% порівняно з КГ (0,74±0,021 г/л). Зі зростанням інтенсивності системного запалення спостерігалося підвищення вмісту ГАГ у сироватці крові (1,08±0,02·10^–2 та 1,26±0,03·10^–2 г/л) у осіб із помірним і максимальним ступенем активності відповідно. Цей показник в осіб КГ був достовірно нижчим (на 24,15%). Вміст ГАГ у сечі хворих на рРА становив при мінімальному (І) ступені активності РА 6,17±1,07 мг/г креатиніну; помірному (ІІ) — 5,21±1,20 мг/г креатиніну; максимальному (ІІІ) — 6,53±0,96 мг/г креатиніну, що було достовірно вище порівняно з КГ на 55,1; 29,4 і 67,38% відповідно. Таким чином, рівень екскреції ГАГ з сечею не залежав від ступеня активності системного запалення при рРА, хоча навіть при мінімальному ступені активності був достовірно вищим за норму. Водночас у хворих на рРА змінювався фракційний склад ГАГ, що екскретували з сечею, про що свідчить достовірне зниження вмісту ГАГ, що сульфатуються, на 35% порівнянні з КГ, хоча відмінності між групами були статистично недостовірними (p>0,5). Водночас показник СКТ-ІІ у хворих на рРА становив 267,9±3,41 нг/ммоль, що майже у 3 рази перевищувало дані в КГ і свідчило про значну резорбцію хрящової тканини. СКТ-I у хворих на РА були також значно вищим порівняно зі здоровими особами (відповідно 0,57±0,01 та 0,15±0,01 нг/мл), що свідчило про суттєву активацію кісткової резорбції, тобто розвиток системного остеопорозу.

У обстежених хворих на РА виявлено статистично достовірне підвищення рівня ОП на фоні підвищення концентрації ГАГ. При підрахунку коефіцієнта кореляції між вмістом ОП і ГАГ у сироватці крові виявлено, що сумарний вміст ОП пов’язаний із сумарним вмістом ГАГ прямим достовірним сильним зв’язком (r=0,79; p<0,05), що свідчить про те, що при рРА відзначається паралельна зміна метаболізму як основної речовини, так і волокнистих структур матриксу сполучної тканини (Poole A.R. et al., 1990; 1994; Qvist P. et al., 2002).

Крім статистично достовірного підвищення вмісту ОП в сироватці крові порівняно з практично здоровими особами, змінюється і якісний склад його фракцій, про що свідчить достовірне підвищення рівня Опб на 163,15%. При оцінці показників Опв і Опп достовірних відмінностей не виявлено, хоча наголошувалася тенденція до зниження вмісту Опс і підвищення Опп при зіставленні з аналогічними показниками КГ. При порівнянні показників, що характеризують загальну кількість і фракції колагену в сечі, у хворих на рРА відзначено достовірне підвищення екскреції сумарного ОП з сечею порівняно з КГ на 24,23%. Зниження вмісту зв’язаного ОП у хворих на РА було статистично недостовірним. Коефіцієнт ОП/ГАГ у сечі у пацієнтів із рРА становив 9,92, що значно (більше ніж у 2 рази) нижче порівняно із КГ.

На початку дослідження відповідно до ступеня ФНС за HAQ окремо для кожної групи визначено основні показники, що відображають активність хвороби, ступінь ФНС, та інтегральні показники кісткової денситометрії (табл. 4).

Виявлено суттєве погіршення показників DEXA залежно від ступеня ФНС за HAQ у поперековому відділі хребта та проксимальному відділі стегнової кістки.

Протягом 1-річного дослідження у більшості хворих під впливом проведеного лікування спостерігалося покращання клініко-­лабораторних показників, що свідчить про адекватне лікування РА щодо впливу на аутоімунний компонент системного запального процесу. Показовим, на наш погляд, було зниження показників кістково-хрящової резорбції (СКТ-І та СКТ-ІІ), які наприкінці дослідження становили 0,35±0,01 та 163,9±2,79 відповідно.

РФ — визнаний маркер тяжкості перебігу РА і, як демонструють численні дослідження, важливий прогностичний фактор локальних змін Ктк (Bukhari M. et al., 2002). Розподіл хворих на рРА за наявністю чи відсутністю РФ на початку дослідження продемонстрував розбіжності втрати МЩКТ — при серопозитивному дебюті хвороби (СПРА) вихідний Т-показник був нижчим і його зниження було більш вираженим, ніж при серонегативному (СНРА). Те ж саме стосується показника АЦЦП, але, на відміну від інших лабораторних та інструментальних показників, що вивчалися, він показав свою значимість у формуванні тяжкості ФНС за HAQ: зміни цього показника достовірно відрізнялися між групами з HAQ <1, HAQ 1–2 та HAQ ≥2 (див. табл. 4). Крім того, вихідний рівень АЦЦП вірогідно впливав на втрату кісткової маси у хворих на рРА (рисунок).

Рисунок

Динаміка МЩКТ (Т-показник, SD) у хворих на рРА залежно від наявності РФ та АЦЦП на початку дослідження

Таким чином, серед лабораторних параметрів РА АЦЦП займає особливе місце у зв’язку з можливістю на основі цього маркера прогнозувати ФНС у пацієнтів із дебютом хвороби.

Висновки

1. У хворих на РА із тривалістю клінічної маніфестації менше 12 міс характерні системні остеопенія та остеопороз.

2. АЦЦП займає особливе місце серед інших маркерів РА (в тому числі лабораторних та інструментальних) у зв’язку з можливістю на його основі прогнозувати ФНС у пацієнтів із дебютом хвороби.

3. Найгірші показники кісткової денситометрії (DEXA) залежно від ступеня ФНС за HAQ спостерігаються у хворих із дебютом РА в поперековому відділі хребта та проксимального відділу стегнової кістки, що підвищує ризик патологічних переломів у цих ділянках.

4. При ранньому РА суттєво порушений метаболізм основної речовини та волокнистих структур матрикса сполучної тканини, що супроводжується прогресуючою втратою основних компонентів екстрацелюлярного матриксу і може бути діагностований при достовірному підвищенні вмісту протеогліканів та оксипроліну.

5. Вміст і якісний склад ГАГ сироватки крові адекватно відображають клінічні особ­ливості захворювання, будучи чутливим інтегральним тестом, що достовірно свідчить про ступінь вираженості запально-деструктивних змін у тканинах уражених суглобів і підвищується залежно від ступеня активності й термінів дебюту захворювання.

6. У хворих із дебютом РА зниження МЩКТ всього скелета, а також переважних ділянок ураження (тіла хребців, проксимальна ділянка стегнової кістки, дистальний відділ кісток передпліччя) за перший рік спостереження відбувається на фоні суттєвого покращання функціонального стану після застосування симптоматичної та патогенетичної терапії, що може свідчити про різну спрямованість подібних змін.

7. Значно підвищена кісткова резорбція за аналізом СКТ-I сироватки у осіб з раннім РА свідчить про активацію кісткового метаболізму в напрямку кісткової резорбції та ранній розвиток системного остеопорозу.

Література

• Авдеева Ж.И., Захарова М.М., Рассохина П.П. и др. (1980) Иммунологические реакции к антигенам соединительной ткани у больных ревматоидным артритом, системной склеродермией и системной красной волчанкой. Тер. архив, 52(11): 122–126.
• Головач І.Ю. (1998) Вивчення чинників ризику розвитку остеопорозу при ревматоїдному артриті. Галиц. лік. вісн., 5(3): 25–27.
• Головач І.Ю., Нейко Є.М., Поворознюк В.В. (2000) Структурно-функціональна характеристика кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит. Укр. мед. часопис, 2(16): 151–154 (http://www.umj.com.ua/article/2173; http://www.umj.com.ua/uploads/archive/16/pdf/1094_ukr.pdf).
• Коваленко В.М., Корнацький В.М. (2011) Регіональні особливості рівня здоров’я народу України. Аналітично-статистичний посібник. Київ, 165 с.
• Коваленко В.Н., Поворознюк В.В. (2010) Рекомендації з діагностики, профілактики та лікування системного остеопорозу у жінок в постменопаузальному періоді. Метод. рекомендації, Київ, 50 с.
• Коваленко В.Н., Шуба Н.М. (ред.) (2004) Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб. Київ, 156 с.
• Коваленко В.Н., Шуба Н.М., Шолохова Л.Б., Борткевич О.П. (2001) Ревматоидный артрит. Диагностика, лечение. МОРИОН, Киев, 272 с.
• Насонов Е.Л. (1998) Вторичный остеопороз: патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов. Остеопороз и остеопатии, 1: 18–20.
• Серов В.В., Шехтер А.Б. (1981) Соединительная ткань. Медицина, Москва, 312 с.
• Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. (1988). The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 31(3): 315–324.
• Bukhari M., Lunt M., Harrison B.J. et al. (2002) Rheumatoid factor is the major predictor of increasing severity of radiographic erosions in rheumatoid arthritis: results from the Norfolk Arthritis Register Study, a large inception cohort. Arthritis Rheum., 46(4): 906–912.
• Combe B., Dougados M., Goupille P. et al. (2001) Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum., 44(8): 1736–1743.
• Di Cesare P.E., Carlson C.S., Stolerman E.S. et al. (1996) Increased degradation and altered tissue distribution of cartilage oligomeric matrix protein in human rheumatoid and osteoarthritic cartilage. J. Orthop. Res., 14(6): 946–955.
• Fries J.F., Spitz P., Kraines R.G., Holman H.R. (1980) Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum., 23(2): 137–145.
• Garnero P., Gineyts E., Christgau S. et al. (2002) Association of baseline levels of urinary glucosyl-galactosyl-pyridinoline and type II collagen C-telopeptide with progression of joint destruction in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 46(1): 21–30.
• Huskisson E.C. (1982) Measurement of pain. J. Rheumatol., 9(5): 768–769.
• Laan R.F., Buijs W.C., Verbeek A.L. et al. (1993) Bone mineral density in patients with recent onset rheumatoid arthritis: influence of disease activity and functional capacity. Ann. Rheum. Dis., 52(1): 21–26.
• Marotte H., Gineyts E., Miossec P. et al. (2009) Effects of infliximab therapy on biological markers of synovium activity and cartilage breakdown in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 68(7): 1197–1200.
• Poole A.R., Lonescu M., Swan A. et al. (1994) Changes in cartilage metabolism in arthritis are reflected by altered serum and synovial fluid levels of the cartilage proteoglycan aggrecan. Implications for pathogenesis. J. C1in. Invest., 94(1): 25–33.
• Poole A.R., Witter J., Roberts N. (1990) Inflammation and cartilage metabolism in rheumatoid arthritis. Studies of blood markers hyaluronic acid, orosomucoid, and keratan sulfate. Arthr. Rheum., 33(6): 790–799.
• Qvist P., Christgau S., Pedersen B.J. (2002) Circadian variation in the serum concentration of C-terminal telopeptide of type I collagen (serum CTx): effects of gender, age, menopausal status, posture, daylight, serum cortisol, and fasting. Bone, 31(2): 57–61.
• Scott D.L., Pugner K., Kaarela K. et al. (2000) The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 39(2): 122–132.
• Scott D.L., van Riel P.L., van der Heijde D., Benke A.S. (1995) Assessing disease activity in rheumatoid arthritis. The EULAR handbook of standard methods. Upsaala: Graphic communications, 30 p.
• Steinbrocker O., Traeger C.H., Batterman R.C. (1949) Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. J. Am. Med. Assoc., 140(8): 659–662.
• Uhlig T., Smedstad L.M., Vaglum P. et al. (2000) The course of rheumatoid arthritis and predictors of psychological, physical and radiographic outcome after 5 years of follow-up. Rheumatology, 39(7): 732–741.
• WHO Study Group (1994) Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ. Tech. Rep. Ser., 843: 1–129.

Адреса для листування:
Рекалов Дмитро Геннадійович
03151, Київ, вул. Народного ополчення, 5
Національний науковий центр
«Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України