Актуальність проблеми
Рекурентні, або такі, що часто рецидивують, інфекції сечової системи (РІСШ) є поширеною хронічною патологією, властивою переважно жінкам репродуктивного та постменопаузального віку. Згідно з нозологічною характеристикою Європейської урологічної асоціації (European Association of Urology — EAU), РІСШ визначають як ≥3 епізодів загострень неускладнених інфекцій сечової системи за рік або ≥2 за пів року (Dason Sh. et al., 2011; Grimes C.L., Lukacz E.S., 2011; Ejrnæs K., 2011; Glover M. et al., 2014; Grabe M. et al., 2015). Згідно з сучасними даними, поширеність захворювання становить 11–14%, при цьому середня кількість рецидивів в європейській популяції жінок фертильного віку із РІСШ становить 5,6 на рік (Albert X. et al., 2004; Foxman B., 2014). РІСШ — фінансово затратна проблема зі значним впливом на спосіб життя і соціальну активність хворих, що визначається суттєвим зниженням якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, а також соціально-дезадаптивними змінами особистості (Dason Sh. et al., 2011; Glover M. et al., 2014; Foxman B., 2014). Численні рецидиви циститу і пієлонефриту визначають формування адаптивної копінг-поведінки, а також зниження самооцінки, дезадаптацію та соціальну ізоляцію.
Значна поширеність РІСШ, відсутність дієвих стратегій профілактики і метафілактики, значні економічні витрати і соціальні аспекти, пов’язані з цією патологією, визначають пріоритетність і високу актуальність проблеми (Albert X. et al., 2004; The Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products, 2018).
Феноменологічно РІСШ, на відміну від спорадичної інфекційно-запальної патології сечової системи, характеризується особливими проявами клініки і динаміки перебігу, а також унікальним патогенезом, який пов’язаний із бактеріальною колонізацією шарів уротелію і накопиченням внутрішньоклітинних спільнот уропатогенів у клітинах організму-господаря (Albert X. et al., 2004; Foxman B. et al., 2000). РІСШ характеризуються формуванням «тихих» мікробних резервуарів (quiescent intracellular reservoir — QIR) інвазивних штамів Escherichia coli (E. сoli) в субепітеліальному шарі стінки сечового міхура, обмеженням активності поліморфноядерних нейтрофілів і редукцією ланок гуморального і локального клітинного імунітету, формуванням біоплівок і клітин-персисторів, а також інтраепітеліальною кумуляцією латентних форм резистентних уропатогенів (Dwyer P.L., O’Reilly M., 2002; The Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products, 2018).
Існуюча парадигма актуальної стратегії лікування РІСШ — антибіотикотерапія і антибіотикопрофілактика. Ключові ланки її успішного проведення — вибір антимікробних засобів, показники їх доступності, переносимості та ефективності (Dwyer P.L., O’Reilly M., 2002; Albert X. et al., 2004; Dason Sh. et al., 2011; Ejrnæs K., 2011). Значна рекомендована тривалість пролонгованої антимікробної профілактики, що диктується клінічною формою досліджуваної патології, визначає арсенал застосовуваних медикаментозних засобів. До останнього часу для цього частіше застосовували нітрофурани, сульфаметоксазол/триметоприм і в окремих випадках — цефалоспорини та фторхінолони (Foxman B. et al., 2000; Foxman B., 2014). Негативними сторонами такої стратегії профілактики були загальна селекція полірезистентних штамів уропатогенів, локальна і системна імуносупресія, прояви грибкових ускладнень, інтестиційного і генітального дисбіозу і дисбактеріозу (Griebling T.L., 2005; Schappert S.M., Rechtsteiner E.A., 2011; van der Starre W.E. et al., 2011; Flores-Mireles A.L. et al., 2015). Сьогодні як основний засіб тривалої антибіотикопрофілактики в міжрецидивний період у хворих на РІСШ, на нашу думку, все більшого значення набуває антибіотик фосфоміцин, позбавлений вищезазначених небажаних властивостей. Застосування фосфоміцину при хронічних станах характеризується достовірною клінічною та лабораторною ефективністю. Відсутність взаємодії з іншими препаратами і практична відсутність резистентності збудників, що підтверджено результатами багатьох клінічних досліджень, дозволили включити фосфоміцин в діючі настанови з лікування РІСШ в США, Канаді та країнах Європи.
Водночас рекомендації урологічних асоціацій визначають доцільність неантибактеріальних підходів до лікування та профілактики РІСШ (Dason Sh. et al., 2011; Grabe M. et al., 2015). Акцент на неантибактеріальній профілактиці, що диктується сучасними настановами з ведення хворих на РІСШ, підкреслює пріоритетний вибір якісно інших терапевтичних ініціатив: рослинних препаратів, лізатів бактеріальних штамів уропатогенів родини Enterobacteriaceae, поведінкової терапії та посткоїтальної профілактики, використання бактеріо-
фагів. Донедавна такий підхід відрізняв, незважаючи на доказову базу безпеки прийому і хорошу переносимість у цілому, досить обмежену результативність порівняно з пролонгованою антибіотикопрофілактикою. Це обмежувало можливість його широкого клінічного застосування (Dwyer P.L., O’Reilly M., 2002; Griebling T.L., 2005; van der Starre W.E. et al., 2011).
Пошук шляхів якісної оптимізації діючих підходів до ведення хворих цієї категорії, золотої середини, punctum aequilibrii збалансованої тактики лікування РІСШ — актуальна і до останнього часу не вирішена в повному обсязі проблема сучасної урології (Griebling T.L., 2005). Однак є багато ознак того, що ця ситуація може бути істотно поліпшена з появою нещодавніх численних досліджень препарату золотарника звичайного у високих дозах (не менше 300 мг). На сучасному етапі прикладом оптимального балансу ефективного і безпечного довгострокового ведення пацієнтів із часто рецидивуючим перебігом захворювання може послужити стратегія комбінованого пульсового прийому бактерицидного уроселективного антибіотика 1–2 рази на місяць в комбінації з препаратом рослинного походження з доведеною ефективністю. Такий режим має потенціал, як посилення ефективності та збільшення тривалості антибактеріальної активності за рахунок ампліфікації протимікробної активності режиму «бактерицид + бактеріостатик», так і потенціювання, мобілізації адаптогенних та імуномодулювальних властивостей організму, цитокіндетермінованої індукції медіаторів запалення, протинабрякового і акваретичного ефекту і в результаті — зниження курсової дози антибіотика і збільшення безпеки прийому пролонгованої антибіотикопрофілактики.
Мета дослідження — поліпшення результатів лікування, підвищення його безпеки, а також поліпшення якості життя хворих із часто рецидивуючими інфекціями сечової системи за допомогою порівняльного дослідження пролонгованого інтермітуючого прийому комбінації препаратів фосфоміцину трометамолу — Еспа-фоцин® і стандартизованого препарату екстракту золотарника звичайного (Solidago virgaurea) Цисто-аурин®.
Об’єкт і методи дослідження
На базі Урологічної клініки Одеського національного медичного університету, Міської клінічної лікарні № 10 міста Одеса, Медичного центру «Нові медичні технології» та «Сіместа» проведено порівняльне відкрите проспективне контрольоване дослідження ефективності та переносимості комбінованого застосування оригінального препарату золотарника звичайного Цисто-аурин® і препарату фосфоміцину трометамолу Еспа-фоцин® виробництва фармацевтичної компанії «esparma» (Німеччина). Цисто-аурин® — це сухий екстракт трави золотарника звичайного (European Medicines Agency, 2008; Kołodziej B., Kowalski K., 2011), 1 таблетка якого містить 300 мг цього екстракту. Еспа-фоцин® — це порошок для орального розчину, 1 пакет якого містить 3 г фосфоміцину трометамолу.
У дослідження включено 110 пацієнток із хронічним рекурентним циститом (середній вік — 43,3±4,84 року).
Критерії включення у дослідження: характерні клінічні прояви патології, наявність ≥3 епізодів загострення циститу протягом року (Bonkat G. et al., 2019), відсутність тяжкої супутньої патології, показник за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1.
У дослідження не включали хворих із вираженою серцево-судинною і нирковою недостатністю, цукровим діабетом та будь-якою іншою тяжкою супутньою патологією, а також пацієнток у період вагітності й годування грудьми, з вираженим генітальним пролапсом і обсягом залишкової сечі >100 мл.
Після отримання інформованої згоди хворих рандомізували на три статистично однорідні за віком і спектром основних клінічних проявів групи: дві основні клінічні групи — А (n=40) та В (n=40) — та групу порівняння — С (n=30) (табл. 1). Обстеження та лікування проводили в амбулаторних умовах.
Таблиця 1. Характеристика досліджуваних груп до початку лікування
| Показник | Група | |||
|---|---|---|---|---|
| A (n=40) | В (n=40) | C (n=30) | ||
| Вік, років | 42,0±4,74 | 44,42±4,72 | 42,84±5,53 | |
| Кількість рецидивів циститу протягом останніх 12 міс, n | 6,0±1,0 | 6,2±0,8 | 5,83±0,76 | |
| Дані культурального дослідження сечі, % | E. сoli | 43,3 | 42,5 | 36,7 |
| Proteus spp. | 10,0 | 12,5 | 13,8 | |
| Klebsiella spp. | 23,3 | 20,0 | 20,0 | |
| Candida spp. | 23,3 | 27,5 | 26,7 | |
| Pseudomonas aeruginosa | 13,3 | 12,5 | 10,0 | |
| Staphylococcus epidermidis | 16,7 | 20,0 | 16,7 | |
| Наявність моноінфекції у бактеріальному посіві | 26,7 | 22,5 | 33,3 | |
При включенні у дослідження пацієнткам проводили збір анамнезу та оцінку симптомів, заповнення 3-добового щоденника сечовипускань, фізикальне дослідження з оглядом зовнішніх статевих органів, загальні аналізи крові та сечі, біохімічне дослідження крові (глюкоза, сечовина, креатинін, функціональні проби печінки), ультразвукове дослідження органів сечостатевої системи, а також заповнення стандартизованих шкал оцінки якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, — опитувальника якості життя SF-36 і Шкали оцінки симптомів гострого циститу (Urinary Tract Infection Symptom Assessment — UTISA) (Clayson D. et al., 2005). Бактеріологічне дослідження чистої середньої порції сечоміхурової сечі з посівом на штучні поживні середовища, виділенням чистої культури збудника, її кількісною оцінкою в КУО/мл і вивченням чутливості уропатогенів до антибактеріальних засобів проводили кожні 3 міс.
У період клінічного рецидиву РІСШ пацієнтки відзначали типові скарги на прискорені, хворобливі мікції малими порціями, ургентні позиви на сечовипускання, тупий надлобковий біль поза актом сечовипускання, помутніння сечі. На етапі включення у дослідження за даними культурального аналізу у хворих визначено лабораторні прояви бактеріурії різного ступеня.
У ході лікування пацієнткам усіх груп застосовували стандартну стратегію поведінкової терапії та посткоїтальної профілактики. Пацієнтки групи А додатково отримували препарат фосфоміцину трометамолу Еспа-фоцин® в дозі 3 г на ½ склянки холодної води в 1-й та 15-й день місяця одноразово натще та Цисто-аурин® —по 1 таблетці 4 рази на добу з 1-го по 15-те число щомісяця. Пацієнтки групи В застосовували препарат Еспа-фоцин® в дозі 3 г на ½ склянки холодної води в 1-й день місяця одноразово натще і препарат Цисто-аурин® — по 1 таблетці 4 рази на добу з 1-го по 15-те число щомісяця. Пацієнтки групи порівняння спеціальної терапії не отримували. У разі клінічного рецидиву захворювання хворі застосовували Еспа-фоцин® у дозі 3 г на ½ склянки холодної води одноразово. Тривалість лікування пацієнток клінічних груп становила 6 міс, проспективний період спостереження — 6 міс після закінчення прийому досліджуваних препаратів.
Контроль ефективності лікування здійснювали протягом 12 міс від дати рандомізації з контрольними візитами через 15 днів та 3; 6; 9 і 12 міс. Оцінку ефективності лікування проводили на підставі аналізу частоти і вираженості клінічних проявів дизуричних розладів, динаміки показників якості життя згідно з опитувальником SF-36, оцінки симптомів за шкалою UTISA з деталізацією частоти, характеру та ефективності сечовипускань, а також аналізу динаміки лабораторних показників піурії та бактеріурії.
Статистичну обробку результатів проводили програмним забезпеченням «SAS 9.4» з використанням параметричних тестів оцінки відмінностей у середніх величинах на основі t-критерію Стьюдента, а також статистичної кореляції з розрахунком коваріації та коефіцієнта Пірсона.
Результати та їх обговорення
У ході дослідження отримано пул даних про результати лікування і проспективного спостереження пацієнток клінічних груп і групи порівняння. Хворі, які застосовували досліджувані препарати, в основному задовільно переносили призначену терапію. Серед негативних проявів лікування найчастішими були діарея (10,0 та 6,7% у групі А та В відповідно) та головний біль (3,3% у групі А), частота і вираженість яких не вимагали скасування або корекції прийому досліджуваних препаратів. Загалом позитивний клінічний ефект призначеної терапії протягом 6-місячного застосування відзначений у 95,0 і 90,0% хворих групи А та В відповідно і лише у 20% — групи порівняння.
Безумовно, враховуючи рекурентний характер захворювання, найбільш об’єктивною характеристикою результатів протирецидивного лікування РІСШ є саме динаміка повторних епізодів захворювання. Цей показник оцінювали кожні 3 міс при повторному візиті у клініку, як клініко-лабораторний рецидив РІСШ із відповідними симптомами. При статистичній оцінці динаміки рецидивних проявів захворювання, що визначали повізитно за попередні 3 міс, виявлені закономірності, пов’язані з прийомом досліджуваних препаратів. Загалом протирецидивна ефективність була достовірно (p<0,05) вищою серед хворих групи A, де зменшення кількості рецидивів циститу протягом перших 6 міс лікування становило 88,9% (до 0,05±0,07 рецидиву за 3 міс), а також групи В — 58,3% (до 0,2±0,12 рецидиву за 3 міс) (рис. 1). У проспективний 6-місячний період спостереження закономірно виявлено певну регресію досягнутих показників, при цьому відмінності щодо вихідних показників зберігалися достовірними в обох клінічних групах: сумарна амплітуда частоти рецидивів через 1 рік після початку курсового медикаментозного лікування становила 55,6 і 52,1% відповідно. Відповідна динаміка у хворих групи порівняння була недостовірною.
Для деталізації характеру застосовуваного комплексного лікування у метафілактиці рекурентної інфекції отримані статистичні дані динаміки лабораторних показників у хворих клінічних груп. Окремо враховували лейкоцитурію, кількісні та якісні характеристики бактеріурії у хворих. На момент початку лікування у більшості пацієнток із РІСШ не було клінічно значущої піурії. З огляду на широку волатильність лабораторних даних, у загальному аналізі сечі показники лейкоцитурії досліджень середньої порції сечі категоризовані у когорти умовної норми (0–5 нейтрофілів у полі зору у разі ×1000), низької та високої піурії (6–10 і >11 нейтрофілів відповідно). У більшості пацієнток обох клінічних груп у ході лікування досягнуте достовірне зниження лейкоцитурії вже через 14 днів, досягаючи мінімуму через 3 міс лікування і залишаючись стабільно низьким до його закінчення (на 68,1 та 43,2% щодо вихідних даних у групі А та В відповідно; р<0,01). Однією зі знахідок дослідження стало те, що при відміні лікування у проспективний період спостереження протягом наступних 6 міс серед хворих клінічних груп лейкоцитурія зберігалася достовірно нижче базових показників — на 46,8 і 28,1% відповідно (р<0,01) (рис. 2). Зазначимо, що у проведеному нами попередньому дослідженні з подібним дизайном, де застосовували монотерапію фосфоміцином у пролонгованій антибіотикопрофілактиці РІСШ, регресія лейкоцитурії до базових величин відзначена вже через 3 міс після закінчення прийому препарату (Шостак М.В. и соавт., 2018). Це підтверджує нашу гіпотезу щодо вираженого синергічного впливу застосування фосфоміцину разом з екстрактом золотарника (Цисто-аурин®) у профілактиці РІСШ.
Серед хворих групи порівняння статистично значущої динаміки як під час лікування, так і після нього, не виявлено.
Здійснено аналіз і категоризацію кількісних і структурних характеристик бактеріурії у хворих клінічних груп. Будучи ключовою ознакою статичного профілю цієї категорії хворих, бактеріурія — також найбільш об’єктивна характеристика, що відображає ефективність лікувальних ініціатив щодо РІСШ у динаміці.
Достовірне зниження показника бактеріурії протягом лікування виявлено у хворих обох основних груп (ΔM=65,2 і 30,6% у групі А та В відповідно; р<0,01) і досягло піку ерадикації уропатогенів до 3 міс лікування, при цьому більшість пацієнток на тлі лікування не мала значущої бактеріурії (≥104) вже при 1-му контрольному візиті через 2 тиж від початку лікування. Статистично значуща динаміка зниження бактеріурії зберігалася аж до закінчення періоду спостереження (ΔM=27,2 і 23,5% відповідно; р<0,05) з порівняно повільним регресом змін щодо базових показників в обох групах (рис. 3). При зіставній швидкості наростання ефекту протимікробної активності амплітуда відповідних показників на тлі лікування була істотно вищою у групі А, втім амплітуда регресу бактеріурії в період спостереження в цій групі мала такі самі особливості. Динаміка бактеріурії в групі порівняння клінічно значущих відхилень не мала.
Зазначимо, що при інтерполяції отриманої ефективності комплексного лікування на дані нашого попереднього дослідження аналогічного дизайну монотерапії РІСШ фосфоміцину трометамолом (Шостак М.В. и соавт., 2018), комбінація останнього з препаратом золотарника Цисто-аурин® є достовірно ефективнішою як за амплітудою ключових лабораторних показників, так і за їх стійкістю.
Показовим став структурний аналіз бактеріурії серед хворих на РІСШ. Оскільки, на відміну від хворих з неускладненими спорадичними інфекціями сечової системи, яким значною мірою властива схильність до моноінфекції та наявність грамнегативних уропатогенів родини Enterobacteriaceae, пацієнтки мали в цілому істотно більші варіабельність і поліморфізм виявлених уропатогенів з частим поєднанням ≥2 у культуральних дослідженнях. Відзначена значуще менша частка ізолятів E. сoli в сечі, пропорційний приріст штамів Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., а також Candida spp. (див. табл. 1). Наявність різних патернів мікробно-мікробних і мікробно-фунгінальних асоціацій у сечі, що впливають на патогенез РІСШ, на етапі включення у дослідження визначено у 75,4% пацієнток, тоді як моноінфекцію сечової системи з одним уропатогеном (переважно E. сoli) мали 24,6%, середня кількість уропатогенів у сечі пацієнток становила 2,13.
Показник поліморфізму уропатогенів на тлі лікування характеризувався достовірним, клінічно значущим і стійким зниженням щодо базових показників серед хворих групи А на 58,6% (до 0,87±0,24 патогену), групи В — на 24,9% (до 1,6±0,27 патогену) через 6 міс після початку терапії з регресією при відміні препарату до 1,33±0,3 і 1,43±0,17 патогену відповідно (рис. 4). Динаміка показників у групі порівняння водночас статистично достовірних змін не мала. Зауважимо, що, незважаючи на регрес поліморфізму уропатогенів при відміні лікування, підсумкова ефективність у клінічних групах була статистично достовірною (р<0,01 в обох випадках) щодо базових даних, що дозволяє характеризувати досліджуваний комплексний лікувальний підхід як такий, що ефективно впливає на стійкість міжвидових асоціацій та поліморфізм уропатогенів хворих на РІСШ.
Проведений на момент включення у дослідження статистичний кореляційний аналіз симптомів і виявленої мікрофлори свідчив про достовірно більш виражені клінічні прояви рецидивів РІСШ (показники вираженості симптомів за шкалою UTISA) у тому разі, якщо при культуральному дослідженні визначали Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis і Corynebacterium urealyticum. Для деталізації ефекту комплексного лікування щодо окремих уропатогенів за принципом «ерадикація або титр ≤103» окремо оцінювали динаміку бактеріурії клінічно значущих мікроорганізмів серед хворих клінічних груп: редукція бактеріурії E. сoli протягом 6 міс лікування у групі А сталася на 69,8% (р<0,01), у групі В — на 41,9% (р<0,05) з подальшим регресом бактеріурії у групі А — до клінічно-значущих показників (ΔM=37,2%; р=0,02), у групі В — до базових значень (р=0,08). Зниження титру Klebsiella pneumoniae відзначено на 69,6 і 50,0%, Proteus mirabilis — на 61,5 і 30,0%, Candida spp. — на 43,5 і 0% відповідно. В усіх випадках відміна препарату в проспективний період характеризувалася прогресивним наростанням титрів Enterobacteriaceae, і цей ефект був більш виражений у групі А. Цікавим спостереженням якісної характеристики структури бактеріурії в обох основних групах стало деяке пропорційне збільшення грампозитивної флори, зокрема Staphylococcus epidermidis і Streptococcus agalactiae в культуральних дослідженнях протягом усього періоду спостереження, що водночас не впливало на динаміку сумарного бактеріального титру сечі.
Клінічну результативність лікування оцінювали валідизованим засобом об’єктивізації клінічних симптомів інфекцій сечової системи — за шкалою UTISA, за допомогою якої проводили детальний облік динаміки частоти і характеру мікцій, дизурії, урогенітального болю і дискомфорту (табл. 2). Аналіз динаміки частоти сечовипускань (UTISA frequency) в результаті лікування продемонстрував статистично достовірне зниження проявів полакіурії в основних групах (ΔM=55,2 і 46,5% відповідно) на тлі протирецидивного лікування (р<0,01). Досягнуті позитивні зміни залишалися достовірно високими щодо базових величин до закінчення спостереження (41,4 і 32,3% відповідно; р<0,01). Закономірно амплітуда змін була трохи вищою при підвищенні кратності прийому препарату Еспа-фоцин®, водночас міжгрупові відмінності за цим показником малодостовірні (р=0,07).
Таблиця 2. Оцінка динаміки вираженості полакіурії за шкалою UTISA протягом дослідження
| Візит | Група | ||
|---|---|---|---|
| A (n=40) | В (n=40) | C (n=30) | |
| 1-й (початок дослідження) | 1,45±0,31 | 1,55±0,3 | 1,73±0,26 |
| 2-й (14-й день) | 1,1±0,28 | 1,2±0,28 | 1,5±0,31 |
| 3-й (3-й місяць) | 0,7±0,27 | 0,95±0,32 | 1,5±0,34 |
| 4-й (6-й місяць) | 0,65±0,28 | 0,83±0,33 | 1,47±0,31 |
| p (В1–В4) | <0,01 | <0,01 | 0,16 |
| ΔМ% (В1–В4) | 55,2% | 46,5% | 15,0% |
| 5-й (9-й місяць) | 0,68±0,24 | 1,03±0,33 | 1,37±0,27 |
| 6-й (12-й місяць) | 0,85±0,24 | 1,05±0,29 | 1,4±0,33 |
| p (В1–В6) | <0,01 | <0,01 | 0,143 |
| ΔМ% (В1–В6) | 41,4% | 32,3% | 19,1% |
Іншим важливим клінічним показником послужила динаміка ургентності у хворих на РІСШ. Ургентні (імперативні) позиви до сечовипускання визначають істотно гіршу якість життя хворого, ніж дизурія і полакіурія. Динаміка імперативних позивів протягом періоду лікування в обох групах характеризувалася статистично достовірними змінами і була істотно вищою серед пацієнток групи А, ніж групи В (ΔM=63,4 і 30,8% відповідно; р<0,01), показник залишався достовірним також через 6 міс після відміни досліджуваного препарату (ΔM=37,9%; р<0,01 та 25,0%; р=0,02 відповідно) (табл. 3).
Таблиця 3. Динаміка вираженості ургентності за шкалою UTISA протягом дослідження
| Візит | Група | ||
|---|---|---|---|
| A (n=40) | В (n=40) | C (n=30) | |
| 1-й (початок дослідження) | 1,18±0,17 | 1,2±0,16 | 1,27±0,23 |
| 2-й (14-й день) | 1,03±0,2 | 1,1±0,12 | 1,2±0,27 |
| 3-й (3-й місяць) | 0,65±0,23 | 0,9±0,18 | 1,17±0,33 |
| 4-й (6-й місяць) | 0,53±0,19 | 0,83±0,2 | 1,17±0,28 |
| p (В1–В4) | <0,01 | <0,01 | 0,54 |
| ΔМ% (В1–В4) | 63,4% | 30,8% | 7,9% |
| 5-й (9-й місяць) | 0,73±0,24 | 0,83±0,2 | 1,2±0,22 |
| 6-й (12-й місяць) | 0,85±0,24 | 0,9±0,18 | 1,17±0,3 |
| p (В1–В6) | 0,01 | 0,02 | 0,61 |
| ΔМ% (В1–В6) | 37,9% | 25,0% | 7,9% |
Показник неповного спорожнення сечового міхура — клінічний симптом, що у хворих із необструктивним сечовипусканням часто характеризує залучення у патологічний процес глибших шарів уротелію і рефлексогенного апарату трикутника Льєто, характеризувався клінічно значущим і статистично достовірним ефектом серед хворих обох клінічних груп. При цьому достовірна ефективність усунення симптому відзначена в обох групах через 3 міс лікування, тоді як в період проспективного спостереження його показники зберігалися достовірно вищими щодо базових тільки серед хворих групи А, а в групі В достовірно не відрізнялися від вихідного рівня і даних групи порівняння (табл. 4).
Таблиця 4. Динаміка показника неповного випорожнення сечового міхура за шкалою UTISA протягом дослідження
| Візит | Група | ||
|---|---|---|---|
| A (n=40) | В (n=40) | C (n=30) | |
| 1-й (початок дослідження) | 0,95±0,12 | 0,95±0,12 | 1,0±0,09 |
| 2-й (14-й день) | 0,88±0,14 | 0,9±0,14 | 0,93±0,13 |
| 3-й (3-й місяць) | 0,5±0,16 | 0,75±0,17 | 0,9±0,11 |
| 4-й (6-й місяць) | 0,45±0,16 | 0,68±0,18 | 0,87±0,2 |
| p (В1–В4) | <0,01 | <0,01 | 0,293 |
| ΔМ% (В1–В4) | 52,6% | 28,4% | 13,0% |
| 5-й (9-й місяць) | 0,55±0,16 | 0,75±0,17 | 0,9±0,22 |
| 6-й (12-й місяць) | 0,75±0,17 | 0,8±0,17 | 0,93±0,23 |
| p (В1–В6) | 0,003 | 0,056 | 0,573 |
| ΔМ% (В1–В6) | 21,1% | 15,7% | 7,0% |
У характеристиці болю і печіння за шкалою UTISA, що властиві досліджуваним хворим, відзначено високу ефективність комбінованої пролонгованої протирецидивної терапії: застосування досліджуваних препаратів у хворих обох клінічних груп схарактеризувалося клінічно значущим і статистично достовірним результатом у процесі лікування. Характерно, що ефект прийому вже через 3 міс після закінчення лікування був достовірно відсутній, так само як і в групі порівняння (табл. 5).
Таблиця 5. Динаміка вираженості болю/печіння за шкалою UTISA протягом дослідження
| Візит | Група | ||
|---|---|---|---|
| A (n=40) | В (n=40) | C (n=30) | |
| 1-й (початок дослідження) | 0,45±0,19 | 0,55±0,2 | 0,5±0,2 |
| 2-й (14-й день) | 0,45±0,19 | 0,5±0,17 | 0,53±0,2 |
| 3-й (3-й місяць) | 0,28±0,17 | 0,38±0,17 | 0,47±0,23 |
| 4-й (6-й місяць) | 0,3±0,17 | 0,35±0,17 | 0,5±0,26 |
| p (В1–В4) | 0,109 | 0,019 | 1,0 |
| ΔМ% (В1–В4) | 33,3% | 36,3% | – |
| 5-й (9-й місяць) | 0,3±0,17 | 0,45±0,17 | 0,5±0,26 |
| 6-й (12-й місяць) | 0,33±0,18 | 0,4±0,17 | 0,47±0,31 |
| p (В1–В6) | 0,168 | 0,0831 | 0,839 |
| ΔМ% (В1–В6) | 26,6% | 27,2% | 6,0% |
Загальна вираженість симптомів за шкалою UTISA — показник, що є суб’єктивною оцінкою ступеня проявів патології на момент опитування. При повізитному аналізі даних він характеризував основні тенденції щодо усунення клінічних проявів патології на тлі застосування досліджуваних засобів з позиції оцінки цих симптомів пацієнтом. Інтермітуючий прийом комплексного лікування препаратів Цисто-аурин® + Еспа-фоцин® дав виражений і стійкий клінічний результат з максимальною ефективністю через 3–6 міс від початку лікування і досить пологою реверсією симптомів при закінченні комбінованого лікування, але так і не досягаючи вихідних значень. Динаміка цього показника між основними групами не мала суттєвих відмінностей відносно амплітуди, швидкості наростання клінічного ефекту і тривалості клінічного результату після скасування прийому препаратів (рис. 5).
Інтегральний показник сукупної сили симптомів, який визначається як сума оцінок окремих клінічних показників за шкалою UTISA (рис. 6) — полакіурії, ургентності, дизурії, відчуття неповного випорожнення, а також проявів урогенітального болю і гематурії, найбільш об’єктивно відображає сукупну динаміку клінічних проявів і характеризує внесок кожного із симптомів у поточний клінічний портрет пацієнтки. Аналіз динаміки цього показника демонструє зіставну клінічну ефективність, амплітуду і швидкість наростання змін симптомів в обох клінічних групах протягом лікування і проспективного періоду спостереження (ΔM=49,5 і 33,0% в групі А та 41,8 і 30,0% — у групі В). Зауважимо, що патерн лабораторної динаміки в основних групах, що істотно відрізняється, переважно з акцентом на більшу амплітуду і швидкість наростання змін піурії та бактеріурії в результаті лікування пацієнток групи А, не виявив настільки ж вираженої кореляції з боку клінічних проявів, очевидно, в силу ентропії та певної інертності переходу накопичення кількісних лабораторних показників в інший якісний рівень клінічних даних. Динаміка результатів групи порівняння протягом усього періоду дослідження не була статистично значущою.
Подібні результати отримані при оцінці динаміки впливу клінічних симптомів на якість життя хворих за шкалою UTISA протягом дослідження: обидві клінічні групи хворих продемонстрували позитивний ефект застосування досліджуваних препаратів на якість життя, пов’язане зі здоров’ям, з дещо вищими результатами — серед хворих групи А: динаміка показника протягом періоду лікування становила 56,2 і 39,9%, а в період спостереження — 41,5 і 28,3% вихідних даних відповідно (рис. 7). В обох групах найнижчі показники впливу симптомів на якість життя відзначені через 6 міс від початку лікування.
Проте, крім оцінки та інтерпретації динаміки клінічних та лабораторних патернів патології, немало важливим є аналіз змін якості життя хворих на РІСШ на тлі протирецидивного лікування та у проспективний період, так само як і якість життя при рекурентній хронічній патології, є кінцевою метою будь-яких терапевтичних векторів і лікувальних ініціатив.
Дослідження впливу інтермітуючого застосування досліджуваних препаратів на окремі аспекти якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, здійснено на підставі статистичної оцінки динаміки доменів стандартизованого опитувальника SF-36 у клінічних групах у процесі лікування і проспективного періоду спостереження. Деталізацію аспектів окремих характеристик опитувальника SF-36 здійснювали, проводячи аналіз впливу захворювання на різні сфери здоров’я хворих кожної когорти, ступінь адаптації, обмежень самооцінки, лімітування взаємин з близькими, соціальних контактів тощо.
Отриманий градієнт статистичних даних окремих доменів опитувальника SF-36 серед досліджуваних пацієнток із РІСШ продемонстрував переважний вплив патології на домени психічного здоров’я — біль, енергійність, життєву силу, загальне здоров’я, соціальне функціонування, ментальне здоров’я. Показники фізичного здоров’я були задіяні порівняно мало.
Зазначимо, що динаміка показника болю за опитувальником SF-36 на тлі лікування була достовірною лише серед пацієнток групи В протягом періоду лікування (6,7% через 3 і 6 міс; р<0,01), тоді як у групі А, незважаючи на велику кратність прийому антибіотика, статистично достовірних змін за всі візити не відзначено (табл. 6). Подібну тенденцію мали показники групи порівняння.
Таблиця 6. Динаміка домену болю за опитувальником SF-36 у хворих на РІСШ у процесі лікування
| Візит | Група | ||
|---|---|---|---|
| A (n=40) | В (n=40) | C (n=30) | |
| 1-й (початок дослідження) | 84,43±4,88 | 80,88±4,63 | 84,57±5,75 |
| 2-й (14-й день) | 85,33±4,57 | 83,68±4,97 | 84,57±5,75 |
| 3-й (3-й місяць) | 85,48±4,96 | 86,28±5,06 | 83,04±6,05 |
| 4-й (6-й місяць) | 86,5±4,2 | 86,28±5,06 | 84,57±5,75 |
| p (В1–В4) | 0,292 | 0,01 | 1,0 |
| ΔМ% (В1–В4) | 2,4% | 6,7% | – |
| 5-й (9-й місяць) | 85,48±4,96 | 83,75±5,91 | 84,57±5,75 |
| 6-й (12-й місяць) | 84,83±4,94 | 81,13±6,35 | 84,57±5,75 |
| p (В1–В6) | 0,323 | 0,931 | 1,0 |
| ΔМ% (В1–В6) | 0,4% | 0,3% | – |
При оцінці динаміки домену загального здоров’я за опитувальником SF-36 відзначений достовірний і стійкий позитивний ефект інтермітуючого лікування у хворих обох клінічних груп. Цей показник, що характеризує самооцінку проблем зі здоров’ям загалом, серед усіх доменів опитувальника SF-36 був найбільшою мірою схильний до змін у процесі застосування досліджуваних препаратів. Динамічний аналіз демонструє зіставну ефективність усунення ключових порушень загального стану здоров’я у процесі лікування при використанні кожної з досліджуваних методик метафілактики РІСШ — як протягом 6 міс прийому, так і після закінчення періоду спостереження (табл. 7). Відповідні зміни групи порівняння не були статистично достовірними.
Таблиця 7. Домен загального здоров’я за опитувальником SF-36 у хворих на РІСШ у процесі лікування
| Візит | Група | ||
|---|---|---|---|
| A (n=40) | В (n=40) | C (n=30) | |
| 1-й (початок дослідження) | 25,28±3,7 | 24,15±3,6 | 27,0±4,11 |
| 2-й (14-й день) | 31,58±3,95 | 37,63±6,06 | 26,7±3,99 |
| 3-й (3-й місяць) | 43,8±4,81 | 50,9±9,09 | 27,17±3,9 |
| 4-й (6-й місяць) | 54,58±3,86 | 52,03±9,48 | 28,17±4,25 |
| p (В1–В4) | <0,01 | <0,01 | 0,1 |
| ΔМ% (В1–В4) | 115,9% | 115,4% | 4,3% |
| 5-й (9-й місяць) | 37,43±3,28 | 51,08±9,41 | 27,93±4,17 |
| 6-й (12-й місяць) | 31,13±4,05 | 45,75±9,23 | 27,7±4,24 |
| p (В1–В6) | <0,01 | <0,01 | 0,27 |
| ΔМ% (В1–В6) | 23,1% | 89,4% | 2,6% |
Показник соціальної активності за опитувальником SF-36, що характеризує ступінь адаптації та соціальних контактів хворих із досліджуваною патологією, на етапах ініціальної оцінки при включенні у дослідження характеризувався істотним зниженням від умовної норми. Це властиво пацієнтам із драматичним зниженням соціальної активності, зниженням соціальних функцій та дезадаптацією внаслідок тривалого рецидивуючого перебігу цієї патології. Дані домену соціальної активності протягом дослідження характеризувалися значними позитивними змінами із вираженим і стійким клінічним ефектом в обох основних групах: оптимізація соціальних функцій і підвищення активності протягом 6 і 12 міс становили 36,0 і 8,8% у групі А та 34,0 і 16,0% — у групі В (табл. 8).
Таблиця 8. Динаміка домену соціальної активності за опитувальником SF-36 у хворих на РІСШ у процесі лікування
| Візит | Група | ||
|---|---|---|---|
| A (n=40) | В (n=40) | C (n=30) | |
| 1-й (початок дослідження) | 45,94±5,07 | 45,00±4,95 | 40,00±5,04 |
| 2-й (14-й день) | 48,44±3,94 | 52,81±6,29 | 40,42±5,21 |
| 3-й (3-й місяць) | 57,19±4,55 | 59,38±8,03 | 39,17±4,81 |
| 4-й (6-й місяць) | 62,5±4,72 | 60,31±7,99 | 41,25±5,00 |
| p (В1–В4) | <0,01 | <0,01 | 0,184 |
| ΔМ% (В1–В4) | 36,0% | 34,0% | 3,1% |
| 5-й (9-й місяць) | 53,44±3,82 | 59,6±8,23 | 42,08±4,77 |
| 6-й (12-й місяць) | 50±4,02 | 52,19±8,36 | 40±4,90 |
| p (В1–В6) | <0,01 | 0,12 | 1,0 |
| ΔМ% (В1–В6) | 8,8% | 16,0% | – |
Психічний статус за опитувальником SF-36 — кумулятивний показник, що відображає сукупність порушень ментальних і емоційних функцій, адаптивної копінг-поведінки, соціальної адаптації, життєвих сил і компенсаторних можливостей пацієнток — у ході дослідження характеризував обидві принципові лікувальні стратегії як достовірно ефективні (рис. 8). Амплітуда, швидкість середніх показників і сумарний клінічний ефект, який визначається як площа під кривою, були зіставні в обох групах, в той час, як достовірність ефекту після відміни лікування аж до закінчення проспективного спостереження зберігалася лише у групі А. Зміни у групі порівняння не були достовірними.
Динаміка сумарного бала за опитувальником SF-36 — інтегрального показника оцінки якості життя, пов’язаного зі здоров’ям — показала ефективне усунення основних порушень фізичного та ментального здоров’я, пов’язаних із РІСШ, у пацієнток клінічних груп (рис. 9). Сумарний бал, що є валідним, високочутливим інструментом динаміки лікувальних ініціатив, продемонстрував достовірно більшу амплітуду ефективності лікування у групі А, досягнуту до закінчення лікування, в той час як у групі В «плато» ефективності відзначено на 3-му місяці протирецидивної терапії. По завершенні лікування, незважаючи на значне зниження вираженості, в обох групах терапевтичний ефект зберігався статистично достовірним протягом всього 6-місячного періоду спостереження щодо вихідних даних.
Висновки
1. РІСШ — причина глибоких порушень ключових сфер життя жінок переважно репродуктивного віку — соціальної, трудової, сімейної та сексуальної. Перебіг захворювання та адаптивна поведінка при РІСШ призводять до істотного обмеження повсякденної активності, соціальних і особистих контактів, дезадаптації та соціальної ізоляції хворих.
2. Тривала протирецидивна профілактика РІСШ із застосуванням комбінації бактерицидного антибіотика фосфоміцину трометамолу Еспа-фоцин® і стандартизованого препарату золотарника звичайного Цисто-аурин® при інтермітуючому прийомі — ефективна і безпечна схема запобігання рецидивам захворювання, що дозволяє достовірно знизити їх частоту, а також вираженість полакіурії та ургентності, зменшити прояви урогенітального болю та дискомфорту, а також поліпшити показники якості життя.
3. Пролонгована інтермітуюча терапія комбінацією препаратів Цисто-аурин® і Еспа-фоцин® достовірно зменшує лабораторні прояви бактеріурії та піурії, об’єктивно зменшує мікробну кількість і поліморфізм уропатогенів. Статистично значуща динаміка зниження бактеріурії зберігалася аж до закінчення періоду спостереження.
4. При тривалій метафілактиці РІСШ порівняльна ефективність прийому препарату Еспа-фоцин® 1 раз на 15 днів у комбінації з інтермітуючим прийомом препарату Цисто-аурин® характеризується трохи більшою амплітудою і швидкістю наростання лабораторної динаміки антибактеріальної та протизапальної активності порівняно із аналогічною схемою лікування, але прийомом препарату Еспа-фоцин® 1 раз на місяць. Водночас тривалість і стійкість ефективного усунення показників піурії та бактеріурії достовірно не залежить від кратності прийому фосфоміцину.
5. Інтерпретація отриманих даних дозволяє зробити висновок, що в комбінованій інтермітуючій терапії підвищення частоти прийому препарату Еспа-фоцин® >1 раз на місяць у більшості (82,5%) пацієнтів забезпечує зіставний з одноразовим прийомом за амплітудою і тривалістю клінічний результат як щодо симптомокомплексу порушень сечовипускання, так і по відношенню до больового синдрому та якості життя.
6. Порівняльна ефективність режимів інтермітуючої терапії РІСШ за ключовими показниками динаміки клінічних, лабораторних даних і впливу на якість життя хворих дозволяє рекомендувати прийом комбінації препаратів золотарника звичайного (Цисто-аурин®) по 1 таблетці 4 рази на добу кожні 15 днів місяця і фосфоміцину (Еспа-фоцин®) 1–2 рази на місяць при РІСШ, що супроводжуються агресивним перебігом, високою бактеріурією та піурією, а також поєднанням різних уропатогенів у культуральному дослідженні.
7. Раціональне, пульсове застосування антибіотика фосфоміцину при поєднанні з інтермітуючою терапією натуральним препаратом золотарника, завдяки різним патогенетичним ефектам та механізмам дії цих двох засобів і взаємному їх потенціюванню, дає можливість підвищення ефективності терапії, а також якісного зменшення вираженості побічних реакцій і негативних ефектів антибактеріальної терапії, проявів місцевого та системного дисбіозу і фунгінальної активності. Низька кратність прийому антибіотика фосфоміцину значно підвищує толерантність до лікування і його безпеку, з’являється можливість значного збільшення тривалості протирецидивного прийому у пацієнтів, які потребують пролонгованої терапії.
Список використаної літератури
- Шостак М.В., Костев Ф.И., Лукинюк Е.И. (2018) Сравнительная эффективность различных подходов к метафилактике часто рецидивирующих инфекций мочевой системы. Почки, 7(4): 19–34.
- Albert X., Huertas I., Pereiro I. et al. (2004) Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database of Syst. Rev., 3: CD001209.
- Bonkat G., Bartoletti R., Bruyère F. et al. (2019) Urological Infections (https://uroweb.org/guideline/urological-infections/).
- Clayson D., Wild D., Doll H. et al. (2005) Validation of a patient-administered questionnaire to measure the severity and bothersomeness of lower urinary tract symptoms in uncomplicated urinary tract infection (UTI): the UTI Symptom Assessment questionnaire. BJU Int., 96(3): 350–359.
- Dason Sh., Dason J.T., Kapoor A. (2011) Guidelines for the diagnosis and management of recurrent urinary tract infection in women. Can. Urol. Assoc. J., 5(5): 316–322.
- Dwyer P.L., O’Reilly M. (2002) Recurrent urinary tract infection in the female. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 14: 537–543.
- European Medicines Agency (2008) Assessment report on Soidago virgaurea L. herba (https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/assessment-report-solidago-virgaurea-l-herba_en.pdf).
- Ejrnæs K. (2011) Bacterial characteristics of importance for recurrent urinary tract infections caused by Escherichia coli. Dan. Med. Bull., 58: B4187.
- Flores-Mireles A.L., Walker J.N., Caparon M., Hultgren S.J. (2015) Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nat. Rev. Microbiol., 13(5): 269–284.
- Foxman B. (2014) Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect. Dis. Clin. North Am., 28: 1–13.
- Foxman B., Barlow R., D’Arcy H. et al. (2000) Urinary tract infection: self-reported incidence and associated costs. Ann. Epidemiol., 10: 509–515.
- Glover M., Moreira C.G., Sperandio V., Zimmern Ph. (2014) Recurrent urinary tract infections in healthy and nonpregnant women. Urol. Sci., 25(1): 1–8.
- Grabe M., Bartoletti R., Bjerklund-Johansen T.E. et al. (2015) Guidelines on Urological Infections (https://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf).
- Griebling T.L. (2005) Urologic diseases in America project: trends in resource use for urinary tract infections in women. J. Urol., 173: 1281–1287.
- Grimes C.L., Lukacz E.S. (2011) Urinary tract infections. Female Pelvic Med. Reconstr. Surg., 17: 272–278.
- Kołodziej B., Kowalski K. (2011) Antibacterial and antimutagenic activity of extracts aboveground parts of three Solidago species: Solidago virgaurea L., Solidago canadensis L. and Solidago gigantea Ait. J. Med. Plants Res., 5(31): 6770–6779.
- Schappert S.M., Rechtsteiner E.A. (2011) Ambulatory medical care utilization estimates for 2007. Vital. Health Stat., 13: 1–38.
- The Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products (2018) Solidaginis virgaureae herba. European Goldenrod (https://escop.com/wp-content/uploads/edd/2018/11/solidago-virgaurea-herba-2018.pdf).
- van der Starre W.E., van Nieuwkoop C., Paltansing S. et al. (2011) Risk factors for fluoroquinolone-resistant Escherichia coli in adults with community-onset febrile urinary tract infection. J. Antimicrob. Chemother., 66: 650–656.
