Цукровий діабет і ожиріння — скуті одним ланцюгом?

Цукровий діабет і ожиріння

Третього вересня 2020 р. відбувся онлайн майстер-клас на тему «Цукровий діабет і ожиріння — скуті одним ланцюгом?». Привітавши присутніх, кандидат медичних наук Юлія Сахарова приступила до доповіді на тему «Багатофакторна дія агоністів рецепторів GLP1». Як відомо, цукровий діабет (ЦД) та ожиріння — дві найпоширеніші терапевтичні патології у світі, що супроводжують більшість серцево-судинних захворювань, в тому числі артеріальну гіпертензію та ішемічну хворобу серця. В останні роки у світі збільшується кількість людей із надмірною масою тіла та ожирінням, і до 2025 р. очікується, що цей показник становитиме 1 млрд осіб. В Україні на ожиріння страждає понад 20% населення, до того ж наявні дані свідчать, що 58,4% дорослих та 21% дітей мають надмірну масу тіла. Подібна ситуація і щодо поширеності ЦД. Так, за оцінками експертів, до 2040 р. кількість хворих на ЦД становитиме понад 642 млн осіб у всьому світі. Нещодавно Всесвітня організація охорони здоров’я оголосила список найпоширеніших причин смерті в усьому світі за 2000–2016 рр. (WHO, 2016). Відповідно до цього списку, ЦД, який раніше знаходився на 12-му місці, перемістився на 8-ме місце за кількістю випадків смерті у всьому світі, що свідчить про те, що проблема ЦД набуває пандемічного масштабу. Таким чином, з урахуванням зростання захворюваності на ЦД та ожиріння значний інтерес фахівців викликає вивчення та аналіз фізіології жирової тканини.

Жирова тканина як ендокринний орган

Якщо згадати еволюцію знань про жирову тканину, то у 1980-х роках її сприймали як депо енергії з функцією органопротекції та захисту тіла. У 1994 р., коли було відкрито лептин, визначено, що жирова тканина є активним метаболічним та ендокринним органом. Після цього були відкриті інші гормоноподібні речовини, які продукуються адипоцитами (адипокіни, адипсин). У 2015 р. на 51-му Щорічному конгресі Європейської асоціації з вивчення діабету (European Association for the Study of Diabetes — EASD) (Стокгольм, 2015) Маттіас Блюхер (Matthias Blüher), професор молекулярної ендокринології, у своїй доповіді зазначив, що жирова клітина за своєю будовою та розміщенням має ряд особливостей, про які вчені раніше не здогадувалися (рис. 1). На сьогодні відомо, що, крім депонування енергії, жирова тканина через адипокіни має здатність взаємодіяти з різними органами і системами, включаючи центральну нервову систему, тим самим регулюючи функції організму, а шляхом взаємодії з нейроендокринною системою — брати участь в адаптації організму до різних зовнішніх впливів.

Зміна уявлень про жирову тканину за останні 20 років
До 1980-х років	1994 р.	2015 р.
Депо енергії Органопротекція Захист тіла	Лептин Адипонектин Адипсин	>600 адипокінів, метаболітів, сфінголіпідів Бура жирова тканина

Рис. 1. Зміна уявлень про жирову тканину

Рис. 2. Адипогенез

Адипогенез бере початок з мезенхімальної стовбурової клітини, з якої шляхом ділення утворюються два пули молекул: Myf5-позитивні і Myf5-негативні, які шляхом подальшого диференціювання переходять у білий, бежевий та бурий адипоцити (рис. 2, 3) (Dempersmier J., Sul H.S., 2015). Зазначимо, що адипоцити мають здатність переходити один в одного під дією холоду або тепла, змінюючи свою функцію, залежно від потреби організму в енергетичних ресурсах. До інших можливостей адипоцитів належить здатність залишатися незмінними, збільшуватися/зменшуватися в розмірах, піддаватися апоптозу або некрозу. Також адипоцити мають здатність повертатися до стану преадипоцитів, або стати фібробластами, або високофіброзуючими міо­фібробластами.

Рис. 3. Цитологічна будова різних типів адипоцитів

Залежно від типу (білий, бежевий або бурий) адипоцити мають різну будову. Так, білий адипоцит має ліпідні краплі, оточені невеликою кількістю цитоплазми зі зміщеним до периферії ядром. Бурі адипоцити мають полігональну форму з декількома маленькими ліпідними крапельками і розміщеним у центрі ядром, оточеним прозорою цитоплазмою. Бежеві адипоцити містяться в білій жировій тканині й нагадують білі адипоцити, які під впливом певних подразників здатні набувати властивостей буроподібного фенотипу (табл. 1). Особ­ливості цитологічної будови адипоцитів визначають їх функціональні відмінності. Основною характеристикою бурих і бежевих адипоцитів (в період активації) є здатність до термогенезу.

Таблиця 1. Цитологічна будова білих та бурих адипоцитів

Таблиця 2. Функції адипонектину

Відомо, що біла жирова тканина здебільшого представлена вісцеральною жировою тканиною, окремі її включення також знаходяться у печінці, епікардіальній ділянці, біфуркації сонних артерій та пахвовій ямці. Що стосується розміщення бурої жирової тканини, то Паул Лі (Paul Lee) у своїй статті «Бура жирова тканина у дорослих осіб: метаболічний ренесанс» («Brown adipose tissue in adult humans: a metabolic renaissance»), 2013 р., зазначив, що депо жирової тканини у дорослих осіб знаходиться у 10 зонах, продемонстрованих на рис. 4 (Lee P. et al., 2013).

Рис. 4. Розміщення бурої жирової тканини у дорослих осіб

Дані літератури свідчать, що зазвичай адипоцити функціонують як біла жирова тканина, але при дії подразника (холод або тепло) вони мають здатність переходити в адипоцити бурої жирової тканини, що, у свою чергу, призводить до посилення процесів термогенезу. Цей процес має назву браунінг. Бежеві адипоцити мають буроподібний фенотип, тобто вони мають ряд спільних рис з адипоцитами бурої жирової тканини, такі як високий вміст мітохондрій та експресія термогеніну. До процесу браунінга частіше залучаються адипоцити підшкірної жирової тканини, ніж вісцеральні адипоцити, адже перші здебільшого мають менший розмір і більший потенціал диференціації.

Фармакологічна індукція перетворення білої жирової тканини в буру:

• адренергічна стимуляція;
• 5-АМФ-активована протеїнказа-АМФК;
• фактор росту фібробластів 21 (FGF21);
• нікотин;
• кісткові морфогенетичні білки (BMPs): BMP-7, BMP-8;
• адипоінсулярна вісь;
• трийодтиронін, тироксин.

Жирова тканина та інсулінорезистентність

Лептин — гормон, який синтезується лише клітинами білої жирової тканини. У нормі він підвищує чутливість тканин до інсуліну, блокує його синтез і секрецію β‑клітинами підшлункової залози. Інсулін, у свою чергу, стимулює синтез лептину в адипоцитах, тому кількість лептину позитивно корелює з рівнем інсуліну у плазмі крові. Таким чином, формується гормональний зворотний зв’язок, так звана адипоінсулярна вісь. Адипоінсулярна вісь зумовлює взаємодію між інсуліном і лептином для контролю апетиту і вироблення глюкози. Відомо, що інсулін та лептин функціонують у нейронах гіпоталамуса, що сприяє браунінгу. У деяких патологічних станах, включно з ожирінням, лептин починає чинити негативний вплив на регуляцію інсуліну та засвоєння глюкози тканинами. У 2015 р. на Конгресі EASD Рональд Кан (Ronald Kahn) заявив про існування так званого FIRKO-рецептора (Fat-specific Insulin Receptor Knock Out (FIRKO) Mouse) — жир-специфічного рецептора інсуліну. Так, у дослідженні на мишах Р. Кан продемонстрував, що коли миша починає збільшуватися у розмірах, кількість жиру збільшується, що призводить до «включення» FIRKO-рецептора, який блокує сприйняття інсуліну. На сьогодні налічується ще два білка, які блокують дію інсуліну.

Відомо, що основною функцією лептину є забезпечення балансу між жировими запасами і витрачанням/споживанням їжі. Лептин, зв’язуючись зі своїми рецепторами в гіпоталамусі, стимулює анорексигенний і зменшує орексигенний пептидний синтез, тобто зумовлює два ряди ефектів: гальмує харчову поведінку і стимулює спалювання жирів при енергообміні. Анорексигенний ефект лептину характеризується тим, що він стимулює центр насичення, пригнічуючи секрецію центру апетиту і орексигенного нейропептиду Y. У рамках цілого організму це призводить до гальмування харчової поведінки і активації центру теплопродукції. Узагальнюючи функції лептину, можна зазначити такі:

• Інгібує синтез нейропептиду Y.
• Підвищує продукцію глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1).
• Є антистеатогенним гормоном, тобто запобігає розвитку глюкотоксичності, регулює внутрішньоклітинний гомеостаз жирних кислот, запобігаючи розвитку ліпотоксикозу.
• Індукує статеве дозрівання, розвиток гонад, нормалізацію секреції гонадотропінів та відновлення фертильності.
• Діуретичний фактор, сприяє виведенню Na та затримці К.
• Впливає на Т-клітинний імунітет.

Іншим важливим протеїном, який продукується білою жировою тканиною, є адипонектин, який підвищує чутливість тканин до інсуліну, а зниження його концентрації спостерігається у пацієнтів з ожирінням і ЦД 2-го типу (табл. 2).

Відомо, що в патогенезі інсулінорезистентності при ЦД 2-го типу важливе значення, крім інсуліну та адипокінів, мають гормони гастродуоденальної ділянки, які синтезуються в різних відділах кишечнику, з яких ключова роль належить інкретиновим гормонам — ГПП-1 і глюкозозалежному інсулінотропному поліпептиду (ГІП), які виробляються у відповідь на прийом їжі з метою регулювання рівня глюкози у крові. Це отримало назву інкретинового ефекту. Як відомо, рецептори до ГПП-1 широко представлені в різних органах, включно з α- і β-клітинами підшлункової залози, різних відділах шлунково-кишкового тракту, нирках, мозку, серцевому м’язі та легенях.

Дані літератури свідчать, що у хворих на ЦД 2-го типу інкретиновий ефект значно знижений, це пов’язано як зі зниженням секреції ГПП-1, так і з дефектом відповіді на ГІП і ГПП-1 (рис. 5). Проте екзогенне введення супрафізіологічних концентрацій ГПП-1 може відновити інкретиновий ефект у пацієнтів із ЦД 2-го типу та сприяти нормалізації вуглеводного обміну і зниження індексу маси тіла. Тому препарати ГПП-1 мають великий терапевтичний потенціал, який включає: зниження секреції глюкагону, уповільнення випорожнення шлунка, зниження апетиту/підвищення почуття ситості, а також ГПП-1 мають позитивний вплив на серцево-судинну та центральну нервову систему (табл. 3). У 2020 р. Американська діабетична асоціація (American Diabetes Association — ADA) у своїх рекомендаціях зазначила, що ГПП-1 має мультифакторний вплив на організм людини (рис. 6) (American Diabetes Association, 2020).

Рис. 5. Інкретиновий дефект

Таблиця 3. «Вигорання» β-клітин і терапевтичні стратегії, які впливають на збереження їх функції

Рис. 6. Мультифакторний вплив ГПП-1 (ADA, 2020)

Таким чином, поширеність ЦД та ожиріння сприяють створенню нових фармакологічних підходів лікування, що поліпшують якість і тривалість життя пацієнтів. А терапія, заснована на ГПП-1, представляє ефективний підхід до лікування пацієнтів із ЦД.

Список використаної літератури

• Dempersmier J., Sul H.S. (2015) Shades of Brown: A Model for Thermogenic Fat. Front Endocrinol (Lausanne); 6: 71. doi: 10.3389/fendo.2015.00071.
• Lee P., Swarbrick M.M., Ho K.K. (2013) Brown adipose tissue in adult humans: a metabolic renaissance. Endocr. Rev., 34(3): 413–438. Doi: 10.1210/er.2012-1081.
• American Diabetes Association (2020) Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diab. Care, 43(Suppl. 1) (https://doi.org/10.2337/dc20-Sint).
• WHO (2016) Global report on diabetes. World Health Organization.

Анна Хиць